_蒎烯类手性硼作用下的不对称硼氢化反应在有机合成中的应用
[收稿日期]2001-08-26
[作者简介]周峰岩(1968-),女,山东德州人,山东枣庄师范专科学校副教授、硕士,主要从事有机合成研
究。
Α
-蒎烯类手性硼作用下的不对称硼氢化反应在有机合成中的应用
周峰岩
(枣庄师范专科学校化学系,山东枣庄 277160)
[摘 要]本文对近年来Α-蒎烯类手性硼作用下的不对称硼氢化反应作一综述,介绍了包括手性醇、手性硼酯
和手性烃基硼酯、Α-手性烯、Α-手性炔、Α
-手性醛酮及手性胺在内的六类化合物的合成新进展。[关键词]Α-蒎烯;手性硼;不对称硼氢化反应
[中图分类号]O 621.25 [文献标识码]A [文章编号]1004-7077(2002)05-0035-05
1961年,二蒎烯基硼(I pc 2BH )被首次用于不对称硼氢化反应。此后,Α-蒎烯及其衍生物的硼
试剂不断被证明是利用有机硼进行不对称合成的有效试剂。本文对近年来利用Α-蒎烯类手性硼进行的不对称硼氢化反应在有机合成中的应用作一综述,包括手性醇、手性硼酯和手性烃基硼酯、Α-手性烯、Α-手性炔、Α
-手性醛酮及手性胺的合成。1 手性醇的合成
1.1 利用I p c 2BH 的合成
1961年,B row n 等以92%ee 的Α-蒎烯为原料首次合成了I pc 2BH ,但利用该试剂对(z )-2-丁烯反应时,只得到87%ee 的2-丁醇。[1]后来,他们经实验改进制得99%ee 的I pc 2BH ,并对(z )-2-丁烯进行不对称硼氢化反应,制得98%ee 的2-丁醇,产物的光学纯度大大提高。
[2
]除(z )-2-丁烯外,利用此反应还可对包括环烯烃在内的多数烯烃进行有效的不对称硼氢化反应[3]。其中,顺式烯烃反应时产物的光学纯度多较高,空间位阻较大的烯烃反应时却只能得混合物。
1.2 利用I p c BH 2等的合成
为对高位阻的烯烃进行有效的不对称硼氢化反应,B row n 等合成了I p c BH 2,并利用它对1-杂
芳环基环己烯进行不对称硼氢化反应,高光学纯度地合成了相应的手性醇。
[4
]
2002年10月第19卷 第5期 枣庄师范专科学校学报
JOU RNAL O F Z AO ZHUAN G T EA CH ER S ′COLL EGE O ct .2002
V o l 119NO 15
该试剂对反式烯烃及三取代脂肪族烯烃也可进行有效的硼氢化反应,得到相应的手性醇[5],但部分产物的光学纯度不够理想。
后来,人们将Α-蒎烯2-位上的取代基改为乙基、苯基和异丙基,制得EapBH 2、PapBH 2和
P raBH 2。[6]
P raBH 2与二取代、
三取代烯烃进行不对称硼氢化反应时,所得产物的光学纯度要高于I p c BH 2和PapBH 2(见表1)。
表1 烯烃与I p c BH 2、EapBH 2、PapBH 2及i -P raBH 2的手性诱导作用比较
烯烃I pc BH 2EapBH 2
PapBH 2
i -P raBH 2
2-甲基-1-丁烯
1.5218(Z )-2-丁烯24301238(E )-2-丁烯737637762-甲基-2-丁烯536831801-甲基环戊烯666820821-甲基环己烯
72
78
51
88
1.3 利用I p c 2BR 3的合成
1986年,B
row n 等利用光学活性的I p c 2BR 3经多步反应制得近100%ee 的手性醇[7],产物的光
学纯度大大提高。
1.4 利用I p c BHC l 的合成
D hok te 等[8]
利用99%ee 的I pc BH 2高产率地制得I pc BHC l ,并对(z )-2-丁烯及(E )-2-丁烯进行硼氢化反应,分别制得44%ee 和67%ee 的(+)-2-丁醇。比采用I pc 2BH 反应时所得产物
的光学纯度略有下降。但当采用I p c BHC l 对2-甲基-2-丁烯及1-甲基环己烯反应时,则分别得到67%ee 和79%ee 的手性醇,该反应的光学纯度高于采用I pc 2BH 时的产物纯度。
实验同时表明,适度过量的I p c BC l 2(≥99%ee )存在时,对反应的产率没有影响。
2 手性硼酯和手性烃基硼酯的合成
不对称硼氢化反应还可用于合成三烃基硼(I p c 2BR 3、I pc BR 3
R ′
),进一步与醛反应生成光学活性的硼酯R 3B (OR )2和烃基硼酯R 3R ′B (OR )。[9]
在反应中,
枣庄师范专科学校学报2002年第5期
手性助剂被释放出来,可以重新使用。但该反应不能制备光学纯净的有机硼酯。
后来,B row n 等[10]用两种类似的烯烃与I p c 2BH 进行不对称硼氢化反应,制得99%ee 的I p c BR 3
H ,进一步与乙醛反应,消除Α
-蒎烯后得到单一对映体的产物—光学纯净的烃基硼酯
。两年后,他们又利用不对称硼氢化反应的中间产物有机硼与螯合试剂作用,制备出结晶化合
物,再经重结晶得到光学纯净的硼酯衍生物。[11]
此法也可用于制备光学纯净的烃基硼酯。
1992年,Jo sh i 等[12]由类似的烯烃经不对称硼氢化反应制得81～96%ee 的I p c BR 3,进一步与醛反应得到手性硼酯。当采用0.9克当量的苯甲醛进行动态溶解时,可将初产物的光学纯度提高,从而制得近100%
ee 的硼酯。
3 手性烯的合成
1988年,B row n 等利用R 3B (T hx )H 作为不对称硼氢化试剂,首次制备了Α-手性的(E )-链
烯,[13]但产物的光学纯度较低。
1991年,他们将制得的手性烃基硼酯在甲醇钠中与I 2反应,制得99%ee 的Α-手性(z )-
链烯。
[14]后来,他们又利用I p c BR 3H 与1-溴代炔作用,再经三步反应制得≥99%ee 的Α-手性(E )-链烯,[15]其合成结果优于利用R 3B (T hx )H 的合成。
1995年,Cha 等[16]选用I pc BHX ?S M e 2作硼氢化试剂,在25℃与炔烃进行不对称硼氢化反应,硼原子选择性地进攻空间位阻较小的碳原子,制得100%ee 的手性烯。
4 手性炔的合成
1988年,B row n 等[17]利用R 3BH 2与2,3-二甲基-2-丁烯进行不对称硼氢化反应,制备出
高光学纯度的Α-手性链中炔。
1991年,又利用I pc 2BOM e 与L i C ≡CSi M e 3反应,制得Α
-手性三甲基硅基炔,该产物极易脱硅基,得到相应的≥99%ee 的手性端炔。
[18]周峰岩:Α-蒎烯类手性硼作用下的不对称硼氢化反应在有机合成中的应用
利用此法可合成一系列的Α-手性端炔及Α-手性三甲基硅炔。并且利用所制得的中间产物Α-手性三甲基硅炔及Α-手性端炔经不同反应可较方便地制备一系列纯净对映体,如Α-手性烯、Α-手性羧酸、Α-手性醛、Α
-手性酮等。5 手性醛(酮)的合成
1992年,B row n 等用I pc BHR 3制备出Α-手性-Α′-反式链烯基酮。
[14
]后来,Cha 等[19]用I pc BHX S M e 2(X =C l ,B r ,I )对链中炔和链端炔分别进行了高选择性的单硼氢化反应,在室温下制得高对映纯度的Α′-手性醛和Α′-手性酮。
6 手性胺的制备
1986年,B row n 等[20]选用100%ee 的I p c BH 2作硼氢化试剂,高光学纯度地合成了Α-手性的
伯胺
。
1991年,他们[21]利用光学纯净的Α-手性硼酯制得Α-手性的二氯硼,然后与叠氮化合物反
应,合成了一系列≥99%ee 的手性仲胺
。
作为不对称硼氢化反应的重要试剂,Α-蒎烯类手性硼具有制备方便、反应条件温和、反应过程中手性助剂的光学活性易保持、产物的光学纯度高等特点,是一种优秀的手性助剂,必将在有机不对称合成中发挥越来越重要的作用。[参考文献]
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枣庄师范专科学校学报2002年第5期
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The Appl ica tion of A sy mm etr ic Hydobora tion
Ba sed on Α-P i nene
ZHOU Feng-yan
(Chem istry D epartm en t,Zaozhuang T erchers′Co llege,Zaozhuang277160,Ch ina)
Abstact:T he asymm etric hydrobo rati on reacti on s based on Α-P inene in recen t years w ere re2 view ed.
Key words:Α-P inene;ch iral-bo rane;asymm etric hydrobo rati on
不对称催化氢化反应中配体研究进展
不对称催化氢化反应中配体研究进展Ξ 乔 振,王 敏 (中国农业大学应用化学系,北京 100094) 摘要:较系统地总结了用于不对称催化氢化反应的各类配体的特点及性能,对于每类配体的最新研究成果进行了较详细的评述。参考文献81篇。 关 键 词:不对称;催化氢化;配体;综述 中图分类号:O463.38,O621.3文献标识码:A文章编号:100521511(2002)012008209 Progress of L igands i n A sy mm etr ic Catalytic Hydrogenation Q I AO Zhen, W AN G M in (D epartm en t of A pp lied Chem istry,Ch ina A gricu ltu ral U n iversity,Beijing100094,Ch ina) Abstract:T he featu res and developm en t of every k ind of ligands in asymm etric catalytic hy2 drogenati on are syo tem atically discu ssed w ith81references. Keywords:asymm etric;catalytic hydrogenati on;ligand;developm en t;review 对潜手性不饱和底物(烯、酮、亚胺等)的不对称催化氢化是合成各种手性物质的重要途径。在过渡金属催化的不对称氢化反应中,手性配体作为手性诱导试剂对产物的光学纯度起着关键性的作用。在过去的30多年中,人们对不对称催化反应的研究取得了巨大的成就(如产物的对映体过量可达100%e.e.),并应用于许多重要药物(如左旋多巴、萘普生、布洛芬)及天然产物(如橙花醇等)的工业合成。但仍有不少具体反应的反应活性及对应选择性不太理想。因此设计及开发新的手性配体一直是不对称合成研究的一个重要和活跃的领域[1]。本文就近几年来出现的用于不对称催化氢化反应的新配体及其相关应用作一概述。 1 阻转异构体配体(A trop is m er ic L igands) 1.1 联萘系列配体 阻转异构体配体的手性由于其分子上基团的位阻作用使分子旋转受阻而产生(ax ial ch irality)。早在1977年,T am ao等[2]利用联萘酚 (1,1′2b is222nap h tho l)合成了第一个用于不对称催化氢化的阻转异构体配体N ap ho s(1),与R h ( )形成的络合物催化氢化乙酰肉桂酸得到54%e.e.的氢化产物,随后Grubb s[3]又合成了(-)21,1′2联萘22,2′2双二苯基膦酸酯(2),在R h ( )催化的脱氢氨基酸的不对称氢化反应中得到76%e.e.的产物;1980年,M iyano[4]合成了1,1′2联萘22,2′2双二苯基膦酰胺(3);接着N oyo ri[5]合成了1,1′2联萘22,2′2双二苯基膦(B I NA P,4) (Chart1),R h-B I NA P在催化氢化苯甲酰基肉桂酸时得到了100%e.e.的产物(Schem e1)。随后人们[6]对B I NA P的应用展开了广泛而深入的研究,证明B I NA P与R h( ),R u( )等过渡金属的络合物对不饱和键(C=C,C=O)的催化氢化具有高度的反应活性及对映选择性,并应用于其它催化领域(如氢硅烷化、烯胺异构化等)。B I2 NA P还成功地用于医药(如萘普生、布洛芬等)及天然产物(如香叶醇)的工业合成,大大降低了工业成本。B I NA P的开发成功并广泛应用,使人们对阻转异构体的的研究异常活跃起来。 — 8 — 合成化学 Ch inese Jou rnal of Syn thetic Chem istry Ξ收稿日期:2000212224 作者简介:乔振,男,汉族,山东省农药研究所高级工程师,现为中国农业大学农药学专业博士。 通讯联系人:王敏,男,回族,教授,博士生导师,主要从事不对称合成研究。E2m ail:w angm in@m https://www.wendangku.net/doc/0017073462.html,
精细有机合成期末考试题
一、名词解释 1．卤化: 在有机化合物分子中引入卤原子，形成碳—卤键，得到含卤化合物的反应被称为卤化反应。根据引入卤原子的不同，卤化反应可分为氯化、溴化、碘化和氟化. 2．磺化 :向有机分子中引入磺酸基团（－SO3H）的反应称磺化或者硫酸盐化反应。. 3. 硝化：在硝酸等硝化剂的作用下，有机物分子中的氢原子被硝基（—NO2）取代的反应叫硝化反应。 4.烷基化: 烷基化反应指的是在有机化合物分子中的碳、硅、氮、磷、氧或硫原子上引入烃基的反应的总 称。引入的烃基可以是烷基、烯基、炔基和芳基，也可以是有取代基的烃基，其中以在有机物分子中引入烷基最为重要 5.酰化：在有机化合物分子中的碳、氮、氧、硫等原子上引入脂肪族或芳香族酰基的反应称为酰化反应。 6.氧化：广义地说，凡是失电子的反应皆属于氧化反应。 狭义地说，凡能使有机物中氧原子增加或氢原子减少的反应称为氧化反应。 7.磺化的π值:当硫酸的浓度降至一定程度时，反应几乎停止，此时的剩余硫酸称为“废酸”；废酸浓度用 含SO3的质量分数表示，称为磺化的“π值”。磺化易，π值小；磺化难，π值大。 8.硫酸的D.V.S: :硫酸的脱水值是指硝化结束时，废酸中硫酸和水的计算质量之比。 9.还原：广义：在还原剂作用下，能使某原子得到电子或电子云密度增加的反应称为还原反应。 狭义：能使有机物分子中增加氢原子或减少氧原子，或两者兼尔有之的反应称为还原反应。 10．氯化深度: 氯与甲苯的物质的量比. 11．废酸的F.N.A：废酸计算浓度(F.N.V)是指混酸硝化结束时，废酸中硫酸的计算浓度（也称硝化活性因素）。 12.相比：指硝酸与被硝化物的量比。 13.硝酸比：指硝酸与被硝化物的量比。 14.氨解:氨解反应是指含有各种不同官能团的有机化合物在胺化剂的作用下生成胺类化合物的过程。氨解 有时也叫做“胺化”或“氨基化”，但是氨与双键加成生成胺的反应则只能叫做胺化不能叫做氨解 （1）Claisen-Schmidt反应； 芳香醛或脂肪酮混合交叉缩合。反应是在氢氧化钠溶液或乙醇溶液中进行，得到很高产率的α、β-不饱和醛或酮。这一反应叫Claisen-Schmidt反应。 （2）Darzen反应； 醛酮（主要是芳醛)与α-卤代酸酯在强碱存在下反应，生α、β-环氧酸酯的反应叫达尔森反应，也称为缩水甘油酯的反应。 （3）Mannich反应； 含活泼H原子的化合物和甲醛及胺(伯胺或仲胺，氨)进行缩合反应，结果活泼氢原子被
反应条件在有机合成中的应用
反应条件在有机合成中的应用 一、有机反应条件小结（学生分组完成，并互相补充完整） 1、与X 2（卤素单质）的反应 2、稀硫酸 3、浓硫酸 4、氢氧化钠 5、水浴加热 6、特殊的催化剂 二、应用： 例1：请观察下列化合物A ～H 的转换反应的关系图（图中副产物均未写出），并填写空白： A NaOH C Br CCl E NaOH G H C H ②浓醇溶液⑤⑦浓醇溶液⑨足量催化剂 ?→?????→?? ??→??????→?????? ? 2 4 8102 ①稀NaOH 溶液△ B D F H ③乙酸乙酸酐 ⑧乙酸乙酸酐 ?→ ????→????→ ???④ 400℃⑥稀NaOH 溶液 （1）写出图中化合物C 、G 、H 的结构简式：C________、G________、H_______。 （2）属于取代反应的有（填数字代号，错答要倒扣分）________。 例2、已知： α－溴代肉桂醛是一种抗菌、抗病毒的高效防霉、除臭剂，合成它的路线如下： α－溴代肉桂醛
请回答： （1）写出反应类型：② ，⑦ 。 （2）C 的结构简式为 。 （3）反应③的化学方程式为 。 （4）经反应⑦得到的有机产物除α－溴代肉桂醛外，还有可能得到的有机物的结构简 式为（写出一种即可） 。 （5）C 的同分异构体中，苯环上只有一个取代基，且属于酯类的有 练习： 1、已知溴乙烷跟氰化钠反应再水解可以得到丙酸 CH 3CH 2Br ??→?NaCN CH 3CH 2CN ??→?O H 2 CH 3CH 2COOH,产物分子比原化合物分子多了一 个碳原子，增长了碳链。请根据以下框图回答问题 F 分子中含有8个原子 组成的环状结构。 （1）反应①②③中属于取代反应的是__________（填反应代号）。 （2）写出结构简式：E_____________，F__________。 2、乙酸苯甲酯对花香和果香的香韵具有提升作用，故常用于化妆品工业和食品工业。乙酸苯甲酯可以用下面的设计方案合成。 （1）写出A 人的结构简式： A ，C ： （2）D 有很多同分异构体，含有酯基和～取代苯结构的同分异构体有五个，其中三个的结构简式是 请写出另外两个同分异构体的结构简式：
芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展
2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005第6期, 634～640 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 6, 634～640 ygzhou@https://www.wendangku.net/doc/0017073462.html, * E-mail: Received August 2, 2004; revised October 25, 2004; accepted November 23, 2004.
No. 6 卢胜梅等：芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展 635 坏稠环的芳香性比完全破坏单环的芳香性所需能量低. 另外, 芳香杂环化合物的氢化比非芳香杂环化合物容易, 这一方面因为杂原子对所在的环有活化作用; 另一方面, 杂原子上的孤对电子可参与和催化剂的金属原子配位, 使催化活性中心靠近底物从而发生氢化反应. 所以在芳香稠杂环化合物氢化时, 一般都是含杂原子的环被氢化[5]. 在均相催化体系中, 第一例报道的芳香杂环化合物的氢化是在1987年, Murata 等[8]使用原位产生的(＋)-(DIOP)RhH 作催化剂, 乙醇作溶剂, 室温下对2-位取代的喹喔啉1进行不对称氢化(Eq. 1), 反应需36～72 h, 产物2-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉只有3%的对映选择性(Table 1, Entry 1). 虽然ee 值很低, 但毕竟实现了对芳香杂环化合物均相不对称氢化, 为后来致力于研究芳香杂环化合物不对称氢化的工作者开辟了道路 . 1998年, Bianchini 研究小组[9]利用邻位金属化铱的二氢复合物fac -exo -(R )-[IrH 2{C 6H 4C*H(Me)N(CH 2CH 2- PPh 2)2}] (L1) 作催化剂, 实现了对2-甲基喹喔啉(1)的高对映选择性氢化, 取得了高达90%的ee 值(Table 1, Entry 2), 但转化率只有54%, 当转化率为97%时, ee 值为73% (Table 1, Entry 3), 反应要在100 ℃进行, 甲醇和异丙醇是最好的溶剂选择. 这是目前对2-甲基喹喔啉氢化取得的最好结果. 同一研究组在2001年又报道了用[(R ,R )-BDPBzPIr(COD)]OTf 和[(R ,R )-BDPBzPRh(NBD)]- OTf 作催化剂, 对2-甲基喹喔啉(1)进行氢化[10], 但ee 值不理想, 分别为23%和11% (Table 1, Entries 4 and 5). 在反应中, 他们发现铑的活性比铱的高, 但对映选择性低. 2003年, Henschke 和Casy 等使用Noyori 的RuCl 2- 氢化为模型反应, 50 ℃, 3.0 MPa 的氢气压力下, 对一系列的手性双磷配体和手性二氨的组合进行了筛选,结果发现(S )-xyl-hexaPHEMP (L3)和(S ,S )-DACH 的组合取得了较好的结果(73% ee ) (Table 1, Entry 6), 所有反应20 h 内转化率都在94%以上, 且S /C 为1000/1[11]. 该催化体系的活性很好, 但对映选择性只是中等. 表1 2-甲基喹喔啉的不对称氢化 Table 1 Asymmetric hydrogenation of 2-methylquinoxaline Entry Catalyst Yield/% ee /% 1 (＋)-(DIOP)RhH 72.0 3 2 L1 53.7 90a 3 L1 96.5 73b 4 [L2Ir(COD)]OTf 40.7 23a 5 [L2Rh(NBD)]OTf 93.2 11a 6 RuCl 2/L3/(S ,S )-DACH 99.0 73c a CH 3OH 作溶剂; b i -PrOH 作溶剂; c t -BuOH 作溶剂. 2000年, Ito 等[12]首次报道了对N -Ac 和Boc 保护的2-位取代吲哚进行不对称催化氢化(Eq. 2), 反应在60 ℃下完成, 取得了最高为95%的ee 值. 他们使用的是一个反式鳌合配位的二茂铁双磷配体L4, 金属前体是[Rh(NBD)2]SbF 6. 这一催化体系对2-位取代的N -Ac 保护的吲哚, 无论是收率或对映选择性都取得了令人满意的结果, 碱碳酸铯的加入是取得高对映选择性所必须的. 对N -Boc 保护的吲哚氢化对映选择性不如N -Ac. 但对于3-位取代的N -Ac 保护的吲哚2在上面标准条件下, 反应不能转化完全, 除了所要的氢化产物3外, 还得到 了N 上Ac 被脱除的产物4 (Eq. 3).
有机合成中展开剂的选择
（一）有机合成中展开剂的选择 做有机合成时走板子是常有的事，展开剂的选择就至关重要了。 选择适当的展开剂是首要任务?一般常用溶剂按照极性从小到大的顺序排列大概为：石油迷<己烷<苯< 乙醚 手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法 酶在有机合成中的应用进展 许广帅 （化工学院化工一班） 摘要：由于有机溶剂易使酶蛋白变性、失活或抑制其反应，因此，长期以来，形成了一个概念：酶反应需在水溶液中进行。尽量避免使用有机溶剂。随着酶学研究的进展。经过近十年的大量研究，人们发现。只要条件合适，酶在有机溶剂中是完全能够起催化反应的。1985年欧洲生物技术联合会召开了“生物催化剂在有机合成中的应用，随后又组织了“有机相中的酶催化讨论会，引起了与会科学工作者扳太的兴趣。近年来。有机合成化学领域的一个重大进展就是应用微生物或酶进行催化反应。由于酶催化反应具有高度的专一性，使得这种合成与转化在合成化学领域中具有很大的理论价值和应用潜力。 关键词：酶、有机溶剂、生物催化剂、催化反应 Abstract: Because the organic solvent is easy to make enzyme protein denaturation and inactivation or inhibit the reaction, therefore, for a long time, form a concept: enzyme reaction should be carried out in aqueous solution. Try to avoid using organic solvent. With the progress of the enzymology. After nearly 10 years of research, people found. As long as conditions are right, enzymes in organic solvents is fully capable of catalytic reaction. In 1985 European biotechnology federation held a \"the application of biological catalyst in organic synthesis, and then organized\" seminar on enzyme catalysis in the organic phase, aroused the interest of the scientific workers pull too. In recent years. A significant progress in the field of organic synthesis chemistry is the application of microorganism or enzyme catalytic reaction. Because the enzyme catalytic reaction are highly specific, makes the synthesis and transformation in the field of synthetic chemistry has great theory value and application potential. Key words:Enzyme, organic solvents, catalysts, catalytic reaction 1 前言 酶除作用于天然底物外，还可作用于与其底物结构相似的物质发生非自然催化，从而构戚了一个特殊的化学合成新锈域。通过酶催化可以完成各种各样的化学反应，如：氧化、脱氢、还原、脱氨、羟基化、甲基化、环氧化、脂化、酰胺化、磷酸化、开环反应、异构化、侧链切除、缩合以及卤代等反应。由于酶催化较化学法催化具有区域选择性、立体选择性、条件温和、反应速度快等优点， 手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 :2手性药物 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的 格氏试剂在有机合成中的应用及限制条件 1.格氏试剂在有机合成中的应用 1.合成烃类 与活泼氢（HOH、HX、醇、酚、硫醇等）反应： 与卤代烃反应偶联： 可以用来制备烃类，但用饱和卤代烃进行反应, 往往产率不高, 若用活泼的卤代烃, 如烯丙型、苯甲型卤代烃（ -卤代烃）与格氏试剂反应则产率较高, 是合成末端烯烃的一个方法：也可以与硫酸酯、磺酸酯等发生偶联： 格氏试剂还可在亚铜盐或银盐等的催化下自行偶联，制取对称烃，产物保持原有构型: 2.合成醇类 格氏试剂与拨基化合物可进行加成反应，经水解后生成醇类化合物。一般由甲醛和格氏试剂反应可制得伯醇;与其他醛类的反应产物则为仲醇;与酮和醋等进行的格氏反应可制得叔醇。 与环氧化物反应，合成比原格氏试剂增加两个碳原子的伯醇： 酰卤与格氏试剂反应, 首先生成酮, 在RM gX 过量的情况下, 进一步反应生成叔醇:如果控制RMgX 的用量, 在低温下反应, 且增加酰卤或格氏试剂的空间位阻, 则可避免反应继续进行, 从而得到酮. 酯与格氏试剂反应, 先得酮, 因为酮与RM gX 的反应活性大于酯, 因此酮与RM gX 继续反应, 得叔醇。这种叔醇的特点是有两个相同的烃基： 3．合成酸类 与二氧化碳反应： 与酸酐反应： 4.合成醛类、酮类 与氰或氢氰酸反应，腈可与格氏试剂反应. 其加成产物亚胺盐不再进一步反应, 经水解得到酮或醛： 2. 格氏试剂制备、使用时的注意事项 1. 所用的卤化物中不能同时存在含活泼氢的官能团，如羧基、羟基、氨基等，因为格氏试剂可以被活性氢分解。 2. 制备格氏试剂的反应物不能是邻二卤代烷，否则将发生脱卤反应, 如： 不 对 称 合 成 的 发 展 与 应 用 专业:化学 姓名:史茹月 学号:2013296043 不对称合成的发展与应用 摘要:本文介绍了手性药物的重要性与类型;结合实例对不对称催化法合成手性药物作简要概述,尤其就是化学不对称催化技术,包括不对称催化氢化、羰基的不对称催化还原、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基化及不对称催化加成反应等;展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。 1、概述 手性就是自然界与生命休戚相关的基本属性之一。近年来,人们对单一手性化合物及手性功能材料的需求推动了手性科学的蓬勃发展,手性物质的合成与医药、农药、精细化工与材料科学的密切关系也显示出重要的应用前景。 近年来,研究者设计合成了一系列高选择性的手性配体与催化剂,其中螺环型手性配体已成为优势手性配体之一;她们发展了多个高选择性的不对称催化反应,并发展了手性催化剂负载化、分离回收新方法。 生命体系的大部分基本单元都就是手性分子,其所涉及的生命过程及相互作用也大多以手性方式进行。因此,具有生物活性的物质,如手性药物的对映体都以不同方式参与生命过程并对生物体产生不同的作用效果。 2、“完美合成化学”的重要途径 低成本、高药效的手性药物开发为不对称催化合成的发展提供了 巨大的吸引力,其广阔的市场需求更就是不对称催化发展的强劲动力。 人工合成就是获得手性物质的主要途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成与手性催化合成就是获得手性物质的三种方法,其中,手性催化合成方法被公认为学术与经济上最为可取的手性技术,因而得到广泛的关注与深入的研究。因为一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子,达到甚至超过了酶催化的水平。 因此,如何设计合成高效、新型的手性催化剂,探讨配体与催化剂设计的规律,解决手性催化剂的选择性与稳定性,以及研究手性催化剂的设计、筛选、负载与回收的新方法,发展一系列重要的不对称反应就是该研究领域面临的新挑战。 3、科学基金布局手性合成研究 手性催化剂的研究目前还缺少系统的理性指导以及规律性可循,手性催化剂及高效催化反应的开发大都凭借经验、运气与坚持不懈的努力。因此,要实现手性催化反应的高选择性、高效率,需要从基础研究入手,通过理论、概念与方法的创新,解决这一挑战性问题。 上世纪80年代,我国科学家就开始注意到手性合成这一重要研究方向,并陆续有出色的成果出现。国家自然科学基金委员会适时组织了我国化学与生物学两个学科的研究人员,集中力量在手性药物的化学与生物学领域开展基础研究。 国家自然科学基金“九五”计划期间,由中国医学科学院药物研 光催化在有机合成中的应用 沈晓峰150110113 化学师范10 摘要21世纪, 化学研究的一个主要目标是发展一种高效能技术, 用于取代那些对环境 有害的耗能过程。在光催化的有机合成中，通过优化反应环境可以实现对某种目标产物的高选择性, 从而为有机合成提供了一种绿色、节能的途径, 成为21世纪最具潜力的绿色有机化学技术。 1.引言1972 年, Fujishima和Honda[1]发现TiO2单晶电极能够在光照条件下将水分解为 氢气和氧气, 光催化技术的序幕由此揭开. 光催化领域的开拓瞬时点燃了科研工作者们对这一崭新领域的研究热情. 随着研究工作的深入开展, 人们的目光不再局限于光解水制氢这一体系, 而是投向了更广阔的天地. 在过去的近四十年里, 有关光催化的研究报道如雨后春笋般涌现出来。目前, 大多数的研究工作主要集中于降解水和空气中污染物等环境治理和改善方面, 太阳能的转化以及界面电子转移等电化学过程上。尽管如此, 将光催化用于特定的有机化合物的合成等方面已经得到了越来越多的关注。众所周知, 传统的有机合成不仅步骤繁琐, 而且所使用的氧化剂通常是一些具有毒性或者腐蚀性的强氧化剂。光催化反应将太阳光引入有机合成体系,无论从节能的角度还是环保的角度, 都无疑是一个重大的突破, 主要原因有以下三点: (1)太阳能是一种完全可再生的资源; (2)光化学激发所需要的条件比热催化所要求的条件要温和得多; (3)光化学激发为人们设计出更短的反应历程提供条件, 从而将副反应的发生减小到最小程度。 2.光催化原理光催化是光化学和催化科学的交叉点，一般是指在催化剂参与下的光化学反应。半导体材料之所以具有光催化特性，是由它的能带结构所决定。半导体的晶粒内含有能带结构，其能带结构通常由一个充满电子的低能价带（HD<8351KD3=，RS）和一个空的高能导带（E93=7E5693KD3=，>S）构成，价带和导带之间由禁带分开，该区域的大小称为禁带宽度，其能差为带隙能，半导体的带隙能一般为"+!!(+"8R。当用能量等于或大于带隙能的光照射催化剂时，价带上的电子被激发，越过禁带进入导带，同时在价带上产生相应的空穴，即生成电子／空穴对。由于半导体能带的不连续性，电子和空穴的寿命较长，在电场作用下或通过扩散的方式运动，与吸附在催化剂粒子表面上的物质发生氧化还原反应，或者被表面晶格缺陷俘获。空穴和电子在催化剂内部或表面也可能直接复合［0］。因此半导体光催化关键步骤是：催化剂的光激发，光生电子和空穴的迁移和俘获，光生电子和空穴与吸附之间表面电荷迁移以及电子和空穴的体内或表面复合［%］。光催化反应的量子效率低是其难以实用化最为关键的因素。光催化反应的量子效率取决于电子和空穴的复合几率，而电子和空穴的复合过程则主要取决于两个因素：电子和空穴在催化剂表面的俘获过程；表面电荷的迁移过程。 非半导体光催化的过程更为复杂，以金属有机物催化剂为例，主要包括激发活化、配位络合、能量传递和电子传递。激发活化是指吸收光子能量后克服催化剂和反应物形成的活化能垒的过程，根据激发状态可将光催化分成多种类型，如反应物被光激发后在催化剂作用下引起的催化反应、由激发的催化剂所引起的催化反应等。配位络合对光催化是极有利的，反应底物络合于催化剂分子的空配位上形成络合物，能量传递与电子传递从分子间方式变为 分子内传递，减少了激发能的损失，提高了传递效率。光催化反应中，由于分子间的碰撞而 手性合成的综述 姓名： 学号： 专业： 院系： 目录 手性合成的概念与简介 (2) 手性药物的合成的发展历程 (3) 手性合成的方法 (5) 几种手性药物合成方法的比较 (7) 化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7) 手性药物的研究现状和展望 (10) 参考资料 (13) 手性药物的概念与简介 手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。 化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体 的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。 由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（图2中a），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性，如盖替沙星（图2中b），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（又名反应停，图2中c），(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用， (S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。因此，1992年3月FDA发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。 手性药物的合成的发展历程 卤代烃在有机合成中的应用总结 1．连接烃和烃的衍生物的桥梁 烃通过与卤素发生取代反应或加成反应转化为卤代烃，卤代烃在碱性条件下可水解转化为醇或酚，进一步可转化为醛、酮、羧酸和酯等；醇在加热条件下与氢卤酸反应转化为卤代烃，卤代烃通过消去反应可转化为烯烃或炔烃。 如： ―→醛或羧酸。 2．改变官能团的个数 如：CH 3CH 2Br ――→NaOH 醇，△CH 2==CH 2――→Br 2 CH 2BrCH 2Br 。 3．改变官能团的位置 如：CH 2BrCH 2CH 2CH 3――→NaOH 醇，△CH 2==CHCH 2CH 3――→HBr 。 4．对官能团进行保护 如在氧化CH 2==CHCH 2OH 的羟基时，碳碳双键易被氧化，常采用下列方法保护： CH 2==CHCH 2OH ――→ HBr ――→ 氧化 ――――――→①NaOH/醇，△ ②H ＋ CH 2==CH —COOH 。 典例分析 1．聚氯乙烯是生活中常用的塑料。工业生产聚氯乙烯的一种工艺路线如下： 乙烯――→Cl 2 ①1，2-二氯乙烷――――→480～530 ℃ ② 氯乙烯――→聚合 聚氯乙烯 反应①的化学方程式为 ，反应类型为 ；反应②的反应类型为 。 答案 H 2C==CH 2＋Cl 2―→CH 2ClCH 2Cl 加成反应 消去反应 解析 由1,2-二氯乙烷与氯乙烯的组成差异可推知，1,2-二氯乙烷通过消去反应转化为氯乙烯。 2．根据下面的反应路线及所给信息填空。 A ――――→Cl 2，光照 ① ―――――――→NaOH ，乙醇，△ ② ――――――→Br 2的CCl 4溶液③B ――→ ④ (1)A 的结构简式是________，名称是________。 (2)①的反应类型是________；③的反应类型是_______________________________________。 (3)反应④的化学方程式是_____________________________________________________ ______________________________________________________________________。 答案 (1) 环己烷 (2)取代反应 加成反应 (3) ＋2NaOH ――→乙醇 △ ＋2NaBr ＋2H 2O 解析 由反应①可知：A 和Cl 2在光照的条件下发生取代反应得 ，可推知A 为 。 在NaOH 的乙醇溶液、加热的条件下发生消去反应得 。 在Br 2 的CCl 4溶液中发生加成反应得B ：。的转化应是在NaOH 的 乙醇溶液、加热的条件下发生消去反应。 3．立方烷( )具有高度对称性、高致密性、高张力能及高稳定性等特点，因此合成立方烷 及其衍生物成为化学界关注的热点。下面是立方烷衍生物I 的一种合成路线： 回答下列问题： (1)C 的结构简式为________________，E 的结构简式为________________。 (2)③的反应类型为________________，⑤的反应类型为________________。 (3)化合物A 可由环戊烷经三步反应合成： 反应1的试剂与条件为________________；反应2的化学方程式为___________________ _____________________________________________________； 反应3可用的试剂为________。 课程名称:不对称催化合成 姓名：文霞 学号： 201337120040 专业：化学工程 不对称催化合成试题 1．什么是不对称合成反应？什么是不对称催化合成反应？ 答: 不对称合成（Asymmetric synthesis），也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。按照Morrison和Mosher的定义，不对称合成是“一个有机反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。这里，反应剂可以是化学试剂、催化剂、溶剂或物理因素。不对称催化合成反应是通过使用手性催化剂来实现不对称合成反应。 2．命名手性化合物的方法有哪几种？主要用什么来表示手性化合物的光学纯度？测量对映体组成的方法主要有哪几种？ 答：手性化合物命名的方法有R/S标记法，D/L标记法，赤式苏式标记法。主要用ee值表示光学纯度，测量对映体组成的方法有测定比旋度、核磁共振法、层析法（气相色谱和液相色谱）、毛细管电泳法、X射线衍射法等。 3．除了不对称碳中心的手性化合物外，还有哪些结构具有手性？ 答：轴手性、平面手性、螺手性、八面体结构及其他手性结构体。 4．不对称催化剂的设计主要要考虑哪些因素？为什么说它是一个结构工程，同时又是一个功能工程？ 答：手性分子催化剂由活性的金属中心和手性配体构成，金属中心决定催化剂的活性，手性配体则控制立体化学，即对映选择性。不对称催化是一种四维的化学，只有当理想的三维结构（x,y,z）和适当的动力（t）结合在一起时才能达到高效率，此时的催化剂设计不叫考虑其结构，还要使其达到催化的功能。5．不对称氢化反应研究发展过程中具有较大影响的研究有哪些？做出突出贡献的有哪几个研究者？不对称氢化反应的的底物主要哪些，其结构特点是什么，为什么？ 答:用过渡金属进行对映性催化氢化的新方法 William S. Knowles 和 Ryoji Noyori 不对称氢化反应的的底物主要：烯烃的不对称氢化，包括N-acyl dehydroaminoacids，特别是Rh的双膦配体催化L-DOPA的商业化生产；Enamides 的不对称氢化反应，烯丙基型的化合物的不对称氢化，高烯丙醇型化合物以及α,手性药物的合成与拆分的研究进展
酶在有机合成中的应用进展
手性药物的不对称合成90 (3)
格氏试剂在有机合成中的应用及限制条件
不对称合成的发展与应用
光催化在有机合成中的应用 文献综述
手性药物的合成综述
卤代烃在有机合成中的应用总结
不对称催化