含绿原酸中药注射剂的安全性问题研究总结报告

发布日期20061024

栏目共性问题>>全部

标题含绿原酸中药注射剂的安全性问题研究总结报告

作者administrator

部门

正文内容

编者按：

为进一步促进药品技术审评工作的开放性，进一步有效整合社会资源，搭建与业内同道交流、讨论问题的互动平台，我中心于2006年4月在网站

上公布了第一批与申办人共同研究的“共性问题”。第一批发布的“共性问题”

有：1、输液品种和水针品种的灭菌工艺的问题；2、含绿原酸中药注射剂的

安全性问题；3、透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的问题。这些问题分别来

自于中药、化药审评中在某一领域具有一定普遍性或某一专业现阶段较为突

出存在的问题。

第一批共性问题发布后，陆续收到了来自研发一线的研究者、生产者提出的诸多回馈意见和建议。我中心有关部门认真研究了大家的回馈意见，并

再次进行了文献调研，在此基础上结合审评实际，形成第一批“共性问题”阶段

性研究总结。有些阶段总结是基于问题中的重点关注环节进行总结的，有些

是基于现阶段对此问题的认识进行总结的，无论何种总结方式其目的旨在与

广大业内同道进行更加深入的讨论交流，分享我们对此问题的认识。

需要说明是，日前所形成的阶段性研究结果，仅代表中心现阶段对该问题的认识，并非定论性研究成果，亦非技术要求。

以网站这一平台同步公布与申办人共同研究的“共性问题”是一种新探索。第二批共性问题现已在中心网站发布。今后中心还将就审评工作中发现的一些普遍性问题与申办人以多种有效的形式加以研究，竭诚希望广大从事药品研发和注册的业内同道，积极参与上述讨论，提出您对这些问题的意见和建议。

让我们大家共同努力，为推动我国药品研究与评价，为保证公众用药安全有效，促进医药事业健康协调发展，做出我们应有的贡献！

近些年来，中药注射剂的安全性问题引起广泛的关注，不良反应中变态反应占了很大的一部分比重，寻找引起不良反应的原因是亟待解决的问题。绿原酸在众多的中药注射剂均中均存在，有着广泛的药理作用，但是它又是一种可疑的致敏物质，因此如何考虑绿原酸的利和弊、关注绿原酸的安全性问题，是研发者、生产者和审评人员均应关注的问题。在这种情况下，我们将含绿原酸中药注射剂的安全性问题研究其作为共性问题于2006年4月在网上发布，引起了研发者的关注。现根据我们对文献的总结、网上的反馈意见，对该课题研究进行阶段性总结。

（一）绿原酸概况

1、绿原酸的结构

绿原酸（Chlorogenic acid，以下简称CA），分子式：C16H18O9，分子量：

354.30，是由咖啡酸（Caffeic acid）与奎尼酸（Quinic acid，1-羟基六氢没食子酸）生成的缩酚酸，异名咖啡鞣酸，系统名1，3，4，5-四羟基环己烷羧酸-（3，4-二羟基肉桂酸酯），化学名3-O-咖啡酰奎尼酸（3-O-caffeoylquinic acid），是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物。

绿原酸结构式：

绿原酸由奎尼酸和咖啡酸缩合而成，根据咖啡酰在奎尼酸上的结合部位和数目不同，从理论上讲，单咖啡酰奎尼酸和二咖啡酰奎尼酸所组成的绿原酸异构体共有10种，分别为：1-咖啡酰奎尼酸、3-咖啡酰奎尼酸、4-咖啡酰奎尼酸、5-咖啡酰奎尼酸、1，3-二咖啡酰奎尼酸、1，5-二咖啡酰奎尼酸、1，6-二咖啡酰奎尼酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸、4，5-二咖啡酰奎尼酸。但到目前为止，从植物中发现的绿原酸异构体有如下：绿原酸（3-咖啡酰奎尼酸）、隐绿原酸（Band510）（4-咖啡酰奎尼酸）、新绿原酸（5-咖啡酰奎尼酸）、异绿原酸A（4，5-二咖啡酰奎尼酸）、异绿原酸B （3，4-二咖啡酰奎尼酸）、异绿原酸C（3，5-二咖啡酰奎尼酸）、莱蓟素（1，3-二咖啡酰奎尼酸）。[1]

2、绿原酸的理化性质

绿原酸半水合物为白色或微黄色针状结晶，在110℃时变为无水物，与稀盐酸共热产生咖啡酸，熔点208℃，比旋光度[α]D=35 2°(C=28)。绿原酸在25℃时水中溶解度约为4%，易溶于乙醇、丙酮、甲醇等极性溶剂，微溶于乙酸乙酯，难溶于三氯甲烷、乙醚、苯等亲脂性有机溶剂。绿原酸是由咖啡酸与奎

尼酸形成的酯，其分子结构中有酯键、不饱和双键及多元酚三个不稳定部分。在从植物提取过程中，往往通过水解和分子内酯基迁移而发生异构化。由于绿原酸的特殊结构，决定了其可以利用乙醇、丙酮、甲醇等极性溶剂从植物中提取出来，但是由于绿原酸本身的不稳定性，提取时不能高温、强光及长时间加热。绿原酸的供试液放置于棕色瓶、冰箱（2℃）保存时最为稳定。[2] 3、绿原酸的分布

绿原酸在植物中广泛分布，从高等双子叶植物到蕨类植物均有报道,但含量较高的植物不多，主要存在于杜仲科、忍冬科忍冬属Lonicera L.、菊科蒿属Artemisia L.植物中，包括杜仲、金银花、向日葵、继花、咖啡和可可树等。

4、绿原酸的药理作用

绿原酸被认为是众多药材和中成药抗菌解毒、消炎利胆的主要有效成分，通常被作为定性甚至定量的指标。

据报道，绿原酸的主要生物活性有（1）对透明质酸酶及葡萄糖-6-磷酸酶的抑制作用；（2）对自由基的清除及抗脂质过氧化作用；（3）抗诱变作用；（4）保肝利胆作用；（5）抗菌、抗病毒及解痉等作用。

（二）含绿原酸的中药注射剂概况

在清热解毒类的中药注射剂处方中，以下的药材均含绿原酸：金银花、忍冬藤、鱼腥草、茵陈、栀子等。

我们曾对目前已上市的呼吸系统中药注射剂进行分析，统计了20个复方制剂，药味出现频率以金银花（或其提取物）最高，共有12个，占60%，鱼腥草、栀子等也有较高频率，说明含有绿原酸类成分的药味出现频次较高。

近些年来中药注射剂的不良反应报道较多，对已上市的17个呼吸系统中药注射剂进行文献分析，不良反应最多者为过敏反应，占报道文献的约90%。而且过敏反应也表现多样，程度不一，如皮肤瘙痒、皮疹、药热、心慌、胸闷、过敏性哮喘、急性肺水肿，严重者过敏性休克，直至死亡。

（三）绿原酸致敏性研究概况

2006-4-11在CHKD期刊全文库以“绿原酸”为关键词进行检索，时间范围为1994-2006，共检出583篇，其中药效5篇，药代相关3篇（含一篇与氨苄青霉素作用的药代相互影响）、综述3篇（2篇非针对绿原酸而针对中药注射剂的不良反应），无一篇真正毒理研究文献。

检索国外文献，目前多为药效研究报道，如对免疫功能的影响、抗炎作用、抗诱变、心血管、保肝利胆、抗菌、抗病毒等方面。

关于绿原酸致敏性的研究，国外研究集中在20世纪60年代，此后基本无报道。国内则无相关报道。

研究绿原酸致敏性的起因在于暴露于咖啡豆粉尘中的咖啡厂工人经常发生呼吸道哮喘、鼻炎或皮炎，进而引起大家兴趣，对引起过敏反应的原因进行了一系列的研究。分析文献，主要为两个研究小组——加拿大的Freedman研究小组和美国的Layton研究小组对绿原酸的致敏性进行了研究，并在1961-1968年期间发表了一系列文献。以后对此问题基本无报道。该两小组对于绿原酸是否为变应原呈相反的两方面意见，前者认为是变应原，而后者认为不是变应原。

Freedman等人通过研究认为：绿咖啡豆的水提取液高度致敏，皮肤直接接

触0.02-5ml的水溶液（含5mgm/ml）中产生明显的阳性水疱和红斑反应，水提取液通过Sephedex G-25柱进行分离，发现中间部分可产生强烈的被动转移阳性反应，通过三氯化铁反应认为，致敏性活性物质中存在高浓度酚类化合物。对已知的咖啡中的酚类化合物进行了系统的评价，将可疑化合物注入已知对绿咖啡过敏的10个工人的皮肤中，只有绿原酸产生了阳性反应，在试验者中1μmg的CA足以引起水疱和吞噬细胞突起的红肿反应。交叉中和试验则表明，绿咖啡的抗体可被CA中和，试验者认为该结果提示CA可能是绿咖啡中的主要过敏原[3]。因CA广泛存在于多种植物中，Freedman等人对其他含CA的植物蓖麻子和橙子进行了研究，蓖麻子有致敏性，如呼吸道症状、荨麻疹等，有报道称对于咖啡粉尘过敏的病人对蓖麻油也产生皮内阳性反应，对蓖麻油和绿咖啡过敏的大部分病人，对橙子也产生阳性的皮内反应。通过纸层析和红外色谱分析方法进行研究，认为CA也是蓖麻油和橙子中的组分，CA可与蓖麻油和橙子水提取得到完全的交叉中和反应[4]。对于口服CA常不引起过敏而静注或吸入引起过敏的现象，经过研究表明志愿者或家兔口服给予含绿原酸的浓黑咖啡，血中未检出CA，但家兔静注给药血中则可检出CA，因此推测CA进入哺乳动物组织通过胃肠道不能直接到达循环血，可能在肠中破坏或转化[5]。对CA的过敏性进一步研究，家兔以CA-弗氏佐剂联合物致敏表现出明显的抗体形成，而仅以CA（不与弗氏佐剂结合）不产生抗体形成，对致敏的家兔进行皮内试验，可见Arthus型反应，ASA试验则表明致敏家兔心内注射CA攻击产生不平静、极度呼吸困难直到死亡，PCA试验（心内注射药物进行攻击）则表明当抗血清稀释度为1：10、1：100、1：

1000时产生反应，稀释度为1：5000、1：10000不产生反应。因CA为小分子物质，对于其致敏机理认为与磺胺嘧啶、氯胺-T等类似，即是半抗原物质，进入体内与蛋白结合，而产生致敏活性。[6]

对CA是否有致敏性持反方观点的主要为Layton研究小组。他们在猴身上进行试验，2只猴子在蓖麻子过敏病人血清被动致敏部位以1%浓度CA进行攻击或以5%绿咖啡提取固形物溶液进行攻击，未产生反应，随后注入蓖麻子蛋白则产生明显反应；豚鼠身上进行的PCA反应试验也表明对CA、绿咖啡或脱敏的蓖麻油饮食未产生反应，而以蓖麻油子蛋白和大荨麻蛋白攻击可在豚鼠身上立即引起阳性反应，通过这些试验，Layton等人认为被动转移蓖麻子抗体血清的部位缺乏对CA和绿咖啡的反应，提示CA不是蓖麻子过敏的重要因素[7]。他们对绿咖啡的过敏性进行了研究，认为对蓖麻子蛋白在1：100000稀释度下临床皮肤划痕试验阳性结果病人身上，只在2/9对1：100稀释度的绿咖啡提取物表现出强的阳性反应，而对1：100的重结晶的绿原酸均未产生明显的皮肤反应；将敏感病人血清被动转移至猴，对于CCDCA （通过200管反向逆流制备而来）或MSCA（通过绿原酸的无水甲醇可溶部分制备而来）无反应，而对粗绿原酸样品有反应，5mg的绿咖啡的不扩散性的渗出物在所有对留存的绿咖啡过敏的病人的血清均产生强烈的反应[8]。进一步研究表明，采用化学分析方法如NMR等分析成分，认为CCDCA为CA，因此认为CA不是过敏原，采用法国和加拿大病人抗血清被动转移的P-K试验，对任何CA样品的可扩散者不产生反应，但是从绿原酸中分离而来的不扩散性的污染物（contaminant）对绿咖啡过敏者的P-K试验可产生过敏，因

此认为纯CA和绿咖啡中的扩散性物质不是过敏原，导致过敏者是绿原酸中分离而来的不扩散性的污染物（contaminant）[9]。另外，在志愿者和猴身上进行试验，志愿者（12个加拿大和4个法国人）进行PK试验，皮肤致敏血清以1%的CCD-纯化的CA攻击，未产生反应；4个加拿大的血清致敏部位以1%商购的CA则产生明显反应；7个以加拿大人血清被动致敏者，当1%绿咖啡残留物进行皮试时出现明显的水疱和发红。在猴身上以加或法人咖啡过敏者的血清被动致敏部位对CCD-纯化的CA或18小时绿咖啡渗出液不产生反应，通过以上试验Lyaton等认为真正致敏原是高分子物质。[10]

对以上二者的分歧所带来的矛盾[11]，Layton L.L.认为在其研究中没有证据表明CA以半抗原形式存在，与人血清蛋白或牛血清蛋白甚至绿咖啡蛋白结合形成复合物而致敏[12]。但Freedman,S. O.推测为：两者试验样品不一致是导致结果不一致的重要原因，并再次确定在他们所进行的试验中得到阳性结果，采用Layton L.L.的样品（CCD柱制备）重复其试验也得到与之相同的结果，认为CA常来源于咖啡和其他植物来源，在常温下暴露于空气中易氧化，而且指出他们的试验中只是说明CA是变应原，但是没有称CA是唯一的变应原[13]。

网上的讨论意见中有进行了绿原酸的过敏试验研究，认为豚鼠主动过敏试验和大鼠被动过敏试验结果均为阴性。

（四）对绿原酸的致敏性分析

通过以上文献综合分析，对于绿原酸是否为变应原尚无确切定论。首先，缺乏系统的试验，从上世纪60年代进行的有争议的两方面试验的争论焦点，可

看出其中存在很多问题，如受试物的纯度问题、是否为其他成分的影响，试验方法有所不同等，可能是导致双方结果不一致的原因。另一方面，这些试验进行时间均较早，随在研究手段、试验方法、仪器设备均有较大的进步，却对绿原酸的致敏性无相应系统、深入的研究。在这种情况下，根据一方面的观点，简单认为绿原酸有或无过敏性均是不慎重的。

其次，变态反应是一种复杂的反应，涉及多种因素，影响多个系统。现有的过敏试验有其局限性，如目前考察过敏性多采用全身主动过敏试验（ASA）和被动皮肤过敏试验（PCA），根据目前的研究状况，这些试验方法本身有一定局限性，不能做到完全预测致敏性，比如说有些在临床发现明确有致敏性的样品进行该试验结果却为阴性，或是在一些情况下需刺激强度较高时才能得出阳性反应。另一方面，根据目前不良反应情况分析，变态反应的发生与多种因素有关，如机体状态、过敏体质等因素有关，对于某一个药，不是所有的人都会发生过敏反应，发生的严重程度也不一致。而目前仍缺乏有效地预测过敏性的试验方法、缺乏反映过敏相关的各种免疫环节的试验。

再次，从绿原酸的结构、存在形式、理化性质分析，存在致敏的可能。绿原酸为次生代谢产物，有众多异构体存在，绿原酸多从植物中提取而来，在提取过程中可能有一些同类物质或其他杂质，绿原酸本身又不稳定，在提取、纯化、贮存过程中可能会发生变化，因此对含绿原酸的中药注射剂而言，难以肯定其无致敏性。

而且，从目前中药注射剂不良反应发生的现状分析，无法排除绿原酸无致敏性。因为在清热解毒类药物中变态反应发生率较高，这其中有很多含有绿原

酸。在目前中药注射剂的安全性受到关注的情况下，在缺乏研究的情况下应慎重对待。

综上分析，目前没有确切的证据说明或排除绿原酸是变应原，即具有致敏性。（五）需进一步明确的问题及建议

如前所述，目前无法排除绿原酸不是变应原，而中药注射剂成分复杂，绿原酸本身稳定性又较差，因此应用时可能带来安全性担忧。在这种情况下，我们建议加强绿原酸及相关中药注射剂的研究，研究开发时应慎重考虑，对已上市的中药注射剂也应继续进行深入研究。

1、进一步加强对绿原酸的基础研究。加强成分研究，如含量、异构体、同系物/同类型物质的研究，进行系统、深入的毒理学研究。

2、密切关注中药注射剂尤其是含有绿原酸的中药注射剂的安全性问题，加强研究。

需加强立题时的考虑。中药注射剂安全性问题是中药注射剂开发时需首要关注的问题。此种剂型与传统中药的用药方法有极大差异，已不再等同于传统中药，根据目前应用状况分析注射剂的不良反应比口服制剂明显增加，因此，中药注射剂的立题应考虑全面，需定位于急重症，根据研究结果，对风险/获益进行充分权衡，考虑获益是否能超过风险。

中药注射剂应加强成分研究，在含绿原酸成分的情况下，因绿原酸本身的结构、形成特点和理化性质，应对绿原酸的含量、其他的成分尤其是同类物质进行研究，充分考虑可能带来不良反应的因素。

加强毒理研究，进行毒理研究时应考虑全面，如急毒、长毒等常规毒理学研

究应注意观察仔细和全面，要加强与过敏反应相关的毒理学研究，尤其是对有可疑致敏者，应加强过敏反应试验研究。由于常规的全身主动过敏试验（ASA）和被动皮肤过敏试验（PCA）有其局限性，因此除常规的过敏试验外，建议进行与过敏反应相关的免疫因子、免疫过程等影响的研究。

3、加强对变态反应的研究，尤其是中药注射剂，寻找合适、敏感的方法来研究致敏性及其发生机理，为注射剂的开发和临床应用提供充分的信息。

参考文献

1、尉芹，马希汉. 绿原酸及其提取分离方法评述.中成药. 2001，23（2）：135-138

2、邓良，袁华，喻宗沅. 绿原酸的研究进展. 化学与生物工程. 2005，7：4-6

3、Freedman, S.O.，etc. Chlorogenic acid：an allergen in green coffen bean. Nature. 1961,192: 241-243

4、Freedman, S.O., etc..Identification of a simple chemical compound (Chlorogenic acid) as an allergen in plant materials causing human atopic disease. Amer. J. med. Sci . 1962，244:548-555

5、Freedman, S.O., etc.: Loss of allergenicity of chlorogenic acid in the gastrointestinal tract. J Allergy Clin Immunol. 1964 ,35: 108-116

6、Freedman, S.O., etc. Antigenic properties of chlorogenic acid. J Allergy Clin Immunol. 1964 ,35: 97-107.

7、Layton,L.L.,eta..Castor bean allergy as hypersensitivity to the spurges (Euphorbiaceae):absence of reaction to chlorogenic acid in primary allergy

to Castor bean. Int.Arch.Allergy,1963,23:225-238

8、Layton, L. L.; etc.: Allergy to green coffee: failure of patients allergic to green coffee bean to react to Chlorogenic acid, roast coffee,or orange . J Allergy Clin Immunol. 1965，36:84-91.。

9、https://www.wendangku.net/doc/011738112.html,yton,eta. Nondiffusible allergenic contaminant isolated from samples of chlorogenic acid causing allergic reaction:Pure chlorogenic acid not an allergen. J allergy,1966,35(5):268-275.

10、Layton, L. L.; etc.:Coffee-reaginic Human Sera Tested in Human Volunterer and Macaque Monkeys: Absence of reactions to Chlorogenic acid. Int Arch. Allergy 1968,33:417-427.

11、Francis C. Lowell.; etc.: Chlorogenic acid again. J. Allergy 1966,38: 276

12、Layton, L. L.: Reply. J. Allergy ,1966,38: 279

13、Freedman S. O.: Further comments on the allergenicity of Chlorogenic acid. J. Allergy 1966,38: 277.

2006、8、8

中药注射剂安全性问题的探讨答案

中药注射剂安全性问题的探讨答案 单选题（共10题，每题10分） 1 . 不属于中药注射剂的【用法用量】项目内容的是（） A.静脉滴注 B.用250ml~500ml 5%葡萄糖注射液或生理盐水稀释 C.配制后请在4小时内使用 D.每分钟约40滴 我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 2 . 中药注射剂应加强用药监护，密切观察用药反应，特别是在（） A.用药开始5分钟内 B.用药开始10分钟内 C.用药开始30分钟内 D.用药结束30分钟内 我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 3 . 不属于中药注射剂不良反应预防措施的是（） A.合理选择给药途径 B.用药前应仔细询问患者过敏史 C.使用中药注射液时宜从小剂量、低浓度、慢滴速开始 D.出现不良反应马上停药，并积极进行抢救 我的答案： D

答案解析：暂无 4 . 不属于中药注射剂合理使用原则的是（） A.辨证施药，严格掌握功能主治 B.严格掌握用法用量及疗程 C.出现不良反应，及时救治 D.严禁混合配伍，谨慎联合用药 我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 5 . “单独使用中药注射剂”完整的含义是（） A.禁止与其他药品混合配伍使用 B.谨慎联合用药 C.确需要联合使用应考虑间隔时间、输液容器的清洗等问题 D.以上都包括 我的答案： D 参考答案：D 答案解析：暂无 6 . 中药注射剂不良反应的特点不包括（） A.不良反应的多发性和普遍性 B.不良反应的不可预知性和不确定性 C.不良反应发生时间的差异性以及批与批之间不良反应的差异性 D.不良反应临床表现的专一性 我的答案： D

答案解析：暂无 7 . 不属于临床使用不当导致中药注射剂不良反应的是（） A.选用产品质量不合格 B.用法不当（滴速过快、选用溶媒不当、改变给药途径） C.用量不当（超剂量使用） D.用药与辨证不符 我的答案： A 参考答案：A 答案解析：暂无 8 . 既可选用5%～10%GS作为溶媒,又可选用0.9%NS做溶媒的中药注射剂是（） ? A.复方丹参注射液 B.血栓通注射液 C.参麦注射液 D.灯盏细辛注射液 我的答案： B 参考答案：B 答案解析：暂无 9 . 不属于慎重使用而需要加强监测的人群是（） A.老年、儿童患者 B.再次使用中药注射剂的患者 C.初次使用中药注射剂的患者 D.肝肾功能异常患者 我的答案： B

中药注射剂安全性再评价质量控制要点

附件1： 中药注射剂安全性再评价质量控制要点 (征求意见稿) 按照《中药注射剂安全性再评价工作方案》及《中药注射剂安全性再评价工作实施方案》的有关要求，为控制已上市中药注射剂的安全风险，确保公众用药安全有效，制订本要点。 中药注射剂的生产应符合药品GMP关于无菌制剂的有关规定，应具备相应的人员、厂房、设备、设施及各项管理制度并严格实施，应加强原料、辅料及包装材料、生产工艺等各环节的质量管理，进行有效的全过程质量控制和检测，保证中药注射剂质量的稳定均一。 一、原料 1．中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。 2．应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地

的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。 处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。处方中含有批准文号管理原料的，应固定合法来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求。 3．应根据质量控制的需要，建立可控性强的注射剂用原料质量标准，完善质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量稳定。 二、辅料及包装材料 1．中药注射剂所用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。 2．注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业，严格进行供应商审计。 3．注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准（注射用）或注射用要求。应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制，并制订相应的质量标准。 4．注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求，必要时应进行相容性研究。 三、生产工艺 1．中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】

中药注射剂基本知识

中药注射剂基本知识 一、概述 (一)概念 注射剂（Injectiones）俗称针剂。指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的灭菌粉末或浓缩液。 (二)类型 1、无菌溶液(如参麦、生脉等)； 2、无菌乳浊液(如莪术油注射液、鸦胆子油静脉乳)； 3、无菌混悬液； 4、无菌粉末（如穿琥宁）。 (三)组成 药物+附加剂+溶媒+特制容器 (四)给药途径 1、皮内； 2、皮下； 3、肌肉； 4、穴位； 5、静脉； 6、脊椎腔等。 (五)优点 1、药效迅速，作用可靠，药物立即进入组织、血管或器官，不受消化系统及食物的影响。 2、适于不宜口服给药的患者，如神昏、抽搐、痉厥、消化功能障碍等。 3、适于不宜口服的药物，如不易被胃肠道吸收的药物；具刺激性的药物；易被消化道破坏的药物，如天花粉结晶蛋白粉针等。 4、定位发挥药效，如消痔灵注射液用于痔核注射。 5、穴位注射发挥特有疗效，如鱼腥草注射液，利水消肿，抗菌消炎，用于鼻炎的治疗。 6、较其它液体制剂容易贮存（因无菌、隔离空气）。 (六)缺点

1、部分药物注射时疼痛； 2、给药不方便； 3、由于不经过机体的消化吸收而直接进入静脉，使用不当易发生危险，故对质量要求高； 4、制造工艺复杂，造价高。 (七)中药注射剂的发展概况 中药注射液已有60多年历史，最早为30年代的柴胡注射液，用于感冒、发烧的治疗。60年代研制出抗601注射液，茵桅黄注射液，201-2（板兰根）注射液等20多个品种。70年代进入大发展时期，有关资料报道总数达700多种，由于多数质量不过关，副作用大，文革后渐受冷落，给医生留下了不好印象。1977年版《中国药典》共收载了疗效确切的中药注射液23种，也有一些被纳入省市药品标准中，例如单方制剂莪术油、穿心莲、人参、丹参、山豆根总碱、丁公藤注射液。复方制剂用于静脉给药的，据不完全统计约有30余种。 中药注射剂具有高效、安全、低毒的特点，是发展中医药，解决中医急症用药的方向，已愈来愈受到人们的重视。由于中药注射剂的根本问题是质量问题，因此，1993年卫生部出台了《中药注射剂研究指导原则》，说明国家也越来越重视、规范中药注射液的研究、生产。95版《中国药典》及《卫生部药品标准》中收载了多种中药注射剂，且许多中药注射剂被列为《全国中医医院急诊科室必备中成药》，如鱼腥草、生脉、参麦、清开灵、参附、灯盏花、血塞通注射液等。 二、中药注射剂的基本知识 (一)分类 1、按物态分： (1)液体注射液（包括水针和油溶液） (2)注射用粉针（灭菌粉末) 2、按给药部位分：

2017年执业药师继续教育 中药注射剂安全性问题的探讨答案

20XX年执业药师继续教育 中药注射剂安全性问题的探讨答案返回上一级 单选题（共10题，每题10分） 1 . 不属于中药注射剂的【用法用量】项目内容的是（） ? A.静脉滴注 ? B.用250ml~500ml 5%葡萄糖注射液或生理盐水稀释 ? C.配制后请在4小时内使用 ? D.每分钟约40滴 我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 2 . 中药注射剂应加强用药监护，密切观察用药反应，特别是在（） ? A.用药开始5分钟内 ? B.用药开始10分钟内 ? C.用药开始30分钟内 ? D.用药结束30分钟内 我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 3 . 不属于中药注射剂不良反应预防措施的是（） ? A.合理选择给药途径 ? B.用药前应仔细询问患者过敏史 ? C.使用中药注射液时宜从小剂量、低浓度、慢滴速开始 ? D.出现不良反应马上停药，并积极进行抢救 我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 4 . 不属于中药注射剂合理使用原则的是（） ? A.辨证施药，严格掌握功能主治 ? B.严格掌握用法用量及疗程 ? C.出现不良反应，及时救治 ? D.严禁混合配伍，谨慎联合用药 我的答案：C

参考答案：C 答案解析：暂无 5 . “单独使用中药注射剂”完整的含义是（） ? A.禁止与其他药品混合配伍使用 ? B.谨慎联合用药 ? C.确需要联合使用应考虑间隔时间、输液容器的清洗等问题 ? D.以上都包括 我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 6 . 中药注射剂不良反应的特点不包括（） ? A.不良反应的多发性和普遍性 ? B.不良反应的不可预知性和不确定性 ? C.不良反应发生时间的差异性以及批与批之间不良反应的差异性 ? D.不良反应临床表现的专一性 我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 7 . 不属于临床使用不当导致中药注射剂不良反应的是（） ? A.选用产品质量不合格 ? B.用法不当（滴速过快、选用溶媒不当、改变给药途径） ? C.用量不当（超剂量使用） ? D.用药与辨证不符 我的答案：A 参考答案：A 答案解析：暂无 8 . 既可选用5%～10%GS作为溶媒,又可选用0.9%NS做溶媒的中药注射剂是（）? A.复方丹参注射液 ? B.血栓通注射液 ? C.参麦注射液 ? D.灯盏细辛注射液 我的答案：B 参考答案：B 答案解析：暂无 9 . 不属于慎重使用而需要加强监测的人群是（） ? A.老年、儿童患者

《中药注射剂专项点评明细介绍》

中药注射剂专项点评细则 一、概述 中药注射剂是指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。其药效迅速，便于昏迷、急症、重症、不能吞咽或消化系统障碍患者使用，在心脑血管疾病、呼吸系统疾病和肿瘤等疾病的治疗方面有着独特的治疗优势。 自抗战时期第一种中药注射剂（柴胡注射液）问世以来，已有多种中药注射剂被开发应用于临床，为国家多个药品目录所收载（见附件）。然而，在中药注射剂的开发和临床应用范围不断扩增的同时，“葛根素注射液”、“鱼腥草注射液”、“刺五加注射液”、“茵栀黄注射液”、“双黄连注射液”等中药注射剂所引起的严重不良反应/事件，使得中药注射剂的安全性问题逐渐成为社会广泛关注的话题。 2011年4月25日，国家食品药品监督管理局发布的《2010年国家药品不良反应监测年度报告》指出，2010年全年，中药注射剂引起的不良反应/事件、严重不良反应/事件在中成药中的占比分别为50.9%、87.2%，在引起不良反应/事件、严重不良反应/事件排名前20位的中成药中，中药注射剂分别占据17位、20位。由此可见，中药注射剂的安全性问题已不能忽视。 为警示社会关注中药注射剂的使用，自2001年11月起，国家药品不良反应监测中心不断以发布《药品不良反应信息通报》的形式，将中药注射剂的不良反应情况告知社会，以促进中药注射剂的合理使用（《药品不良反应信息通报》相关中药注射剂信息见附件）。 纵观中药注射剂生产、流通、使用过程，导致不良反应/事件产生的原因，可归纳为：1. 药物自身问题，如：原料药材、制备工艺、组成成分、质量控制标准、运输和存储等不符合相关要求，未能保证药品质量；2. 安全性研究与风险管理缺乏，如临床前动物试验、临床试验、上市后临床研究等不足或不完整，未能充分证实药品的安全；3. 个体差异，如患者年龄、性别、生理状态、伴随治疗、合并用药、中医证候或体质等的不同，导致机体对药品的反应不同；4. 临床不合理使用。

中药注射剂的临床合理应用

中药注射剂的临床合理应用当前，社会上普遍认为中药注射剂安全问题主要是由于注射剂本身的质量原因引起的，因而有不少医疗单位拒绝使用中药注射剂，甚至有些人全盘否定中药注射剂。其实影响中药注射剂安全性的因素是多方面的，不仅与人们对中药安全性的认知度以及中药注射剂研发、生产等环节有关，更多的还与其在临床是否合理使用有关。有数据统计显示，中药注射剂不良反应70%是临床不合理使用造成的。为了探讨中药注射剂的临床合理应用，笔者对我院2015年使用中药注射剂的150份出院病历进行处方点评。现将点评结果报告如下： 一、资料与方法 （一）资料 本次处方点评的病历为2015年1月~2015年12月期间我院各科使用中药注射剂的150份出院病历。 点评品种：注射用血栓通（冻干）、舒血宁注射液、参附注射液、注射用红花黄色素、肾康注射液、复方苦参注射液。 （二）方法 对150份出院病历中使用中药注射剂的医嘱进行点评。 1.点评要点 1.1 适应证不适宜； 1.2 遴选的药品不适宜；

1.3 药品剂型或给药途径不适宜； 1.4 用法、用量不适宜； 1.5 联合用药不适宜或有不良相互作用； 1.6 重复给药； 1.7 其它用药不适宜情况。 2.点评依据 《中成药临床应用指导原则》、《中药注射剂临床使用基本原则》、《国家基本药物临床应用指南（中成药）2012年版》、《北京市医疗机构处方专项点评指南》及药品说明书。 二、结果 三、分析 （一）适应症不适宜

根据《中成药临床应用指导原则》的要求，应严格按照药品说明书规定的功能主治使用，辨证施药，禁止超功能主治用药。如患者**临床诊断为脑动脉供血不足，医生给患者使用注射用红花黄色素，而红花黄色素说明书规定的适应症为心血瘀阻引起的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级的稳定型劳累性心绞痛。 （二）用法、用量不适宜 1.选择溶媒不适宜 按照《北京市医疗机构处方专项点评指南》及药品说明书的规定，舒血宁注射液的溶媒宜选用5%葡萄糖注射液，因用0.9%氯化钠注射液作溶媒，可使舒血宁注射液中的银杏内酯开环，药物稳定性降低，效价降低，不良反应发生几率增加。如糖尿病患者确需用此药，在用5%葡萄糖注射液作溶媒的同时皮下注射胰岛素，可防止因溶媒造成的血糖升高。如患者***静脉滴注舒血宁注射液用的溶媒为0.9%氯化钠注射液，且患者无糖尿病，应选用5%葡萄糖注射液。 2.单次剂量过大 按照《中成药临床应用指导原则》的要求，中药注射剂应按照药品说明书推荐的剂量、调配要求、给药速度和疗程使用药品，不超剂量、过快滴注和长期连续用药。如患者**使用参附注射液单次剂量为200ml,而说明书规定的剂量范围为20～100ml,剂量过大容易产生毒副作用。

浅谈中药注射剂

NANCHANG UNIVERSITY 论文 THESIS OF BACHELOR （20 13 —20 14 年） 题目浅谈中药注射剂 学院：环境与化学工程学院 专业：制药工程 班级： 学号： 学生姓名：张慧芳 指导教师： 起讫日期：2014-04-26——2014-05-05

浅谈中药注射剂 摘要：中药注射剂被看作是中药现代化的延伸，它改变了传统中药口服的给药方式，弥补 了传统中药口服或其他给药方式见效慢的缺点。它有中药急救的作用，可以和西药优势互补，结合中医理论辨证施治。中药注射剂在某些治疗领域具有不可替代性。不过同时也带来了诸多不良反应，甚至危及生命安全。本文主要就中药注射剂的现状，所面临的问题，解决途径，以及其重要性和未来发展前景等方面浅谈了一下自己浅薄的看法。 关键词：中药注射剂；不良反应；质量控制；重要性；未来发展 1 中药注射剂简介 1.1中药注射剂定义 中药注射剂在《中国药典》和《中药药剂学》里的定义不同，但内容大致相同： 《中华人民共和国药典》：将中药材进行提取、纯化后制成的可以注入人体内的溶液、乳状液，或是溶液粉末等。[1] 《中药药剂学》：中药注射剂系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或溶液的无菌制剂。[2] 中药注射剂是传统医药理论与现代生产工艺相结合的产物，突破了中药传统的给药方式，是中药现代化的重要产物。与其他中药剂型相比，注射剂具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速的特点。中药注射剂在抢救神志昏迷、不能口服的重症病人和急救等方面，一直发挥着独特作用。 1.2中药注射剂特点 1.2.1优点 （1）药效迅速、作用可靠； （2）适用于不宜口服的药物； （3）适用于不能口服给药的病人，如不能吞咽或昏迷的患者； （4）可以产生局部定位或延长药效的作用；有些注射液可以用于疾病诊断。 1.2.2缺点 （1）使用不便且注射时疼痛，使用不当有一定危险性； （2）制备过程比较复杂，制剂技术和设备要求较高。 1.3中药注射剂分类 （1）按分散系统分，注射剂可分为溶液型注射剂、注射用无菌粉末、混悬型注射剂和乳浊型注射剂等。 （2）根据临床用药需要，注射剂的给药途径主要有静脉注射、脊椎腔注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射等。 1.4中药注射剂原料 中药注射剂的处方组成除植物药材以外，还包括珍珠母（珍珠粉）、水牛角、山羊角、麝香、鹿茸、水蛭、没药（一种树脂）、地龙、明矾、斑蝥（一种昆虫）等动物及矿物材料。 2 中药注射剂的发展现状 中药注射剂已成为我国民族制药支柱产业，也是制药产业开拓未来国际市场独具优势的项目之一，并且一直广泛应用于心脑血管、恶性肿瘤、呼吸系统等临床领域。但是，由于药

中药注射剂安全性问题的探讨及防范.doc

中药注射剂安全性问题的探讨及防范 中药注射剂的安全性问题，是个复杂的系统工程，也是当前广泛关注的热点和亟待解决的难题，解决的途径需要种植、生产企业、使用单位、药品监督管理部门的共同努力与合作。 中药注射剂；安全现状；风险防范 中医药是我国几千年传统文化的结晶，在我国医药产业所占比重很大。中药制剂品种不断增多，在抗病毒、心血管、跌打损伤等领域应用广泛，疗效也得到充分肯定和广泛赞誉。但随着应用范围的不断扩大，有关中药及其制剂不良反应的报道越来越多，其安全性已引起国内医药界的广泛关注。“鱼腥草注射液事件”、“刺五加注射液事件”、“双黄连注射液事件”等给中药注射剂带来极大的挑战，加上一些媒体的误导，使得人们认为原本“安全性”较高的中成药变得“不安全”了。为使人们能正确认识和对待中药注射剂安全性问题，笔者从人们对中药注射液安全性认知度及中药注射剂研发过程、生产过程到临床应用等方面存在的问题作一探讨与分析，试图找出影响中药注射剂安全性的因素。 第一章中药注射剂安全性现状 从2001年11月以来，国家药品不良反应监测中心为保证临床用药安全，在《药品不良反应信息通报》中就通报了清开灵注射液、鱼腥草注射液、莲必治注射液等8个中药注射剂存在严重不良反应，应注意使用方法。葛根素注射液因发生急性血管内溶血等严重不良反应，国家药品监督管理局也要求对其药品说明书进行修订，增加“偶见急性血管内溶血”，同时暂停对其注册报批。同时，有人对有关中药引起的392例不良反应病例报告分析，注射剂就有302例，占77.04％；内服中成药有81例，占20.66％；

内服草药7例，占1.79％；外用2例，占0.51％。另有学者对我国1990年～1999年间发生的1291例次中药不良反应的文献分析发现注射剂有718例次，占55.62％[1]。 第二章产生中药注射剂安全性问题的因素 2.1药材因素:药材的分布和生产受产地、采收季节、土质等生态条件的影响，不同来源的同一药材质量差别比较大，有效成分及杂质的含量也不同，不但影响中药注射剂的质量控制，同时可能产生不可预知的不良反应。 2.2质量因素:目前中药注射剂基本上采用指标成分或认为的个别有效成分作为质量控制标准，不能完整对中药注射剂中其他成分进行质量控制。如现在执行的鱼腥草注射液的质量标准是1998年修订后的质量标准，只能对一个成分进行控制，而鱼腥草注射液中含有多个成分，没有科学的测定，因此不能更好地控制该产品的质量。 2.3研发因素:中药注射剂的研发，也需要体现中医辨证论治的特色和优势。然而，由中药处方开发成中药注射剂的过程中不可避免会淡化辨证论治的特色。中医用药具有高度的针对性和灵活性，处方可随症加减的特点。但这种特点很难在中药注射剂上得到体现，这主要是由于其产业化决定了它的组成必需是固定的。此外，在新药研发中，通常少有完全保留原方药味的。 2.4生产因素:制造工艺不完善也是导致中药注射剂产生安全性问题的因素之一。从中药注射剂制备工艺调查中发现，我国目前中药注射液的制备工艺不到10类，大部分停留在20世纪70年代的水煎醇沉法。由于此方法存在许多不完善的地方，使得注射剂中的杂质残留、微粒过大，进而影响到中药注射剂的质量和安全；在注射剂生产过程中加入各种添加剂，也会引发中药

合理使用中药注射剂的原则

1、合理使用中药注射剂的原则有（） A 辨证用药 B 因人制宜 C 认真阅读药品说明书 D 以上都是 2、以下中药注射剂说明书中一般不登载安全性内容的项是（） A 【不良反应】 B 【禁忌】 C 【功能主治】 D 【注意事项】 3、临床上为了维持药物在体内的有效浓度，达到治疗目的，需要连续用药至一定的次数或时间，这一过程称为（） A 疗程 B 用药 C 辨证 D 辨病 4、以下对特殊人群使用中药注射剂说法正确的有（） A 儿童使用中药注射剂应十分慎重，能口服给药的，不选用注射给药；能肌肉注射的，不选用静脉注射；必须静脉注射的要加强监测 B 老年、肝肾功能不全的患者，一般不建议使用中药注射剂，尤其静脉注射给药的风险远大于口服或肌注 C 婴幼儿、孕妇为中药注射剂不适宜人群，应避免使用 D 以上都是 5、输液速度常根据病人的年龄、病情、药物性质来调节，一般成人滴速为（） A 15～20滴／分钟 B 20～40滴／分钟

C 30～80滴／分钟 D 50～100滴／分钟 6、关于合理使用中药注射剂以下说法错误的是（） A 中药注射剂不良反应发生的时间多在用药过程中，尤以用药后期发生率较高 B 溶媒是小容量中药注射剂输入静脉的载体。溶媒的选择对于保证药物成分的稳定性至关重要 C 微粒是引起输液反应的重要因素，目前发现的不溶性微粒有活性炭、橡胶屑和药物残渣等，输入人体会引起肉芽肿、局部组织的血栓和坏死等不良后果 D 输液配制环境对输液微粒污染有一定影响，净化配制操作环境，加强无菌 操作，可明显减少配制过程中热原和微粒的侵入 7、以下关于安瓿锯割与抽吸操作说法错误的是（） A 安瓿锯割的周径越大，带入药液中的玻璃微粒越多 B 抽吸药液时应将针头置于安瓿的中下部，可减少微粒污染，也可用注射器头直接从安瓿内吸取药液 C 安瓿锯割时如用酒精棉球擦拭后再开瓶，微粒污染会减少 D 应尽量减少对输液瓶塞的穿刺次数，针头不宜过粗，插入瓶塞固定使用1 枚针头，以减少胶塞微粒的脱落 8、以下对药物过敏反应的描述错误的是（） A 中药注射剂所致不良反应中，由过敏反应引起的约占70％ B 皮试阴性仍有可能发生过敏反应，发生机率很小，但反应程度比较大 C 过敏反应与药物中的成分及机体特异性有关 D 清开灵、双黄连注射液主要的不良反应为变态反应

医院中药注射剂临床使用管理规定

医院中药注射剂临床使 用管理规定 Company number【1089WT-1898YT-1W8CB-9UUT-92108】

通知各科室： 按上级《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》精神，为保障医疗安全和患者用药安全，制定《XX医院中药注射剂临床使用管理制度》，内容如下： （一）中药注射剂应当在本院内凭医师处方使用，各科室应当做好对过敏性休克等紧急情况进行抢救的措施。 （二）药库要加强对中药注射剂采购、验收、储存的管理。严格执行药品进货检查验收制度，建立真实完整的购进记录，保证药品来源可追溯，坚决杜绝不合格药品进库；严格按照药品说明书中规定的药品储存条件储存药品。 （三）医护人员按照《中药注射剂临床使用基本原则》（见附件）使用中药注射剂。医生要严格按照药品说明书使用，严格掌握功能主治和禁忌症；药师应加强处方审核和用药监测工作，发现不合理用药现象应及时与医生沟通解决，并及时填写用药失误报告；护士使用中药注射剂前，应严格执行用药查对制度，发现异常，立即停止使用，并按规定报告。 （四）中药注射剂使用过程中要准确掌握使用中药注射剂患者的情况，做好临床观察和病历记录，发现可疑不良事件要及时采取应对措施，对出现损害的患者及时救治。妥善保留相关药品、患者使用后的残存药液及输液器等，以备检验，按照规定填写药品不良反应/事件报告，同时及时向医院药品不良反应/事件小组报告。 医务科 药政科

二○○九年三月十八日 附件 中药注射剂临床使用基本原则 1．选用中药注射剂应严格掌握适应症，合理选择给药途径。能口服给药的，不选用注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。 2.辨证施药，严格掌握功能主治。临床使用应辨证用药，严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药。 3.严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品。不超剂量、过快滴注和长期连续用药。 4.严禁混合配伍，谨慎联合用药。中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。 5.用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用。 6.对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测。对长期使用的在每疗程间要有一定的时间间隔。 7.加强用药监护。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟。发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者。

中药注射剂管理规定

中药注射剂使用管理规定 为保障医疗安全和患者用药安全，进一步加强我院中药注射剂临床使用管理，加强中药注射剂不良反应与药害事件监测及救治管理，根据卫生部《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》的要求，制定本规定如下： 一、中药注射剂的购入、储存、调剂管理 1. 医院药事管理与药物治疗学委员会负责审核本院拟购入中药注射剂的品 种、规格等。 2．药学部要加强对中药注射剂采购、验收、储存、调剂的管理。严格执行药品进货检查验收制度，建立完整的购进记录，保证药品来源可追溯， 坚决杜绝不合格药品进入医院；严格按照药品说明书中规定的药品储存 条件储存药品；在调剂药品时严格按照《中华人民共和国药品管理法》、 《处方管理办法》进行审核。 3．医院药事管理与药物治疗学委员定期组织专家分析本院中药注射剂使用情况，评价本院所用中药注射剂的临床疗效与安全性，决定淘汰中药注 射剂品种。 二、中药注射剂使用原则： 1．选用中药注射剂应严格掌握适应症，合理选择给药途径。能口服给药的，不选用注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。必 须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。 2．辨证施药，严格掌握功能主治。临床使用应辨证用药，严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药。 3．严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品。不超剂量、过快滴注和长期连续用药。 4．严禁混合配伍，谨慎联合用药。中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎 考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。 5．用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用。 6．对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测。对长期使用的在每疗程间要有一定的时间 间隔。 7．中药注射剂应当在医院内凭医师处方使用，一般不允许门诊患者带出院外使用，确需带出院外治疗时，应有主治医师及以上技术职务处方，并 由科主任签字方可带出院外使用。 8．加强用药监护。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟。 发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者。 三、中药注射剂异常情况的处理

中药注射剂安全性问题及对策

中药注射剂安全性问题及对策 标签：中药注射剂；安全因素；研发思路 中药注射剂是根据中药理论及中医临床实践证明确有疗效的药物或方剂，经提取和纯化制成的一种新剂型。中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，特别是在急重症及疑难疾病的治疗中取得了显著的临床疗效。然而，近年来逐渐增多的不良反应事件，使民众对中药注射剂的质量甚至疗效产生了质疑?因此，开展中药注射剂不良反应调查分析，提出解决问题的思路与技术就显得十分必要。 1 中药注射剂安全性分析 由于中药注射剂成分复杂，不少品种的有效成分尚不清楚，加之中药注射剂的组成多为复方，给产品制备和质量控制带来不少困难，严重影响了中药注射剂的临床安全性。笔者通过调研分析，发现中药注射剂的不良反应与以下几个因素有关。 1.1 患者 患者的个体差异是导致中药注射剂不良反应的首要因素[1]。 1.1.1 体质由于中药中含有蛋白质等成分，具有产生变态反应的基础，少数过敏体质的患者用了中药注射液后会产生严重的不良反应，甚至死亡。有报道，复方丹参注射液引起的104例不良反应患者中有变态反应史的18例，其中17例有对其他药物（青霉素、链霉素、706代血浆等）发生变态反应的病史，1例患者在口服复方丹参片时曾发生口腔溃疡，但未予重视，数月后应用复方丹参注射液静脉滴注，导致过敏性休克[2]。 1.1.2 年龄与性别不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄和代谢不同。一般来说，女性比男性的不良反应发生率高。小儿尤其是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑脊液屏障发育尚未完善，因而易发生不良反应。老年人的不良反应发生率较青年人高，且随着年龄的增加而增加，其原因与多种因素有关，如肝、肾功能减退，靶器官对某些药物的敏感性增高；另外，老年人一般病种较多，合并用药也多，导致不良反应的发生几率增加。 1.2 生产过程 目前，我国中药注射剂在生产过程中与安全性相关的因素主要有以下几方面[2]。 1.2.1 生产工艺难度大我国中药注射剂研制中突出的两种现象是复方制剂

中药注射剂专项点评细则

中药注射剂专项点评细 则 Company number【1089WT-1898YT-1W8CB-9UUT-92108】

中药注射剂专项点评细则 一、概述 中药注射剂是指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。其药效迅速，便于昏迷、急症、重症、不能吞咽或消化系统障碍患者使用，在心脑血管疾病、呼吸系统疾病和肿瘤等疾病的治疗方面有着独特的治疗优势。 自抗战时期第一种中药注射剂（柴胡注射液）问世以来，已有多种中药注射剂被开发应用于临床，为国家多个药品目录所收载（见附件）。然而，在中药注射剂的开发和临床应用范围不断扩增的同时，“葛根素注射液”、“鱼腥草注射液”、“刺五加注射液”、“茵栀黄注射液”、“双黄连注射液”等中药注射剂所引起的严重不良反应/事件，使得中药注射剂的安全性问题逐渐成为社会广泛关注的话题。 2011年4月25日，国家食品药品监督管理局发布的《2010年国家药品不良反应监测年度报告》指出，2010年全年，中药注射剂引起的不良反应/事件、严重不良反应/事件在中成药中的占比分别为50.9%、87.2%，在引起不良反应/事件、严重不良反应/事件排名前20位的中成药中，中药注射剂分别占据17位、20位。由此可见，中药注射剂的安全性问题已不能忽视。 为警示社会关注中药注射剂的使用，自2001年11月起，国家药品不良反应监测中心不断以发布《药品不良反应信息通报》的形式，将中药注射剂的不良反应情况告知社会，以促进中药注射剂的合理使用（《药品不良反应信息通报》相关中药注射剂信息见附件）。 纵观中药注射剂生产、流通、使用过程，导致不良反应/事件产生的原因，可归纳为：1. 药物自身问题，如：原料药材、制备工艺、组成成分、质量控制标准、运输和存储等不符合相关要求，未能保证药品质量；2. 安全性研究与风险管理缺乏，如临床前动物试验、临床试验、上市后临床研究等不足或不完整，未能充分证实药品的安全；3. 个体差异，如患者年龄、性别、生理状

3中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则

附件3： 中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） 根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，特制定本技术原则。 非临床安全性再评价研究，可较全面系统地发现药物潜在的安全性风险、揭示临床不良反应产生的原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据，对于提高中药注射剂临床应用安全性、降低临床应用风险有着重要意义。 本技术原则适用于已上市的中药注射剂再评价中的非临床安全性再评价，为中药注射剂非临床安全性再评价的一般要求。对于具体品种而言，应根据受试物的自身特点，充分考虑已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、已有的临床用药信息等设计适宜的试验方案，选择合理的试验方法，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析。本技术原则未涉及各非临床安全性研究项目的具体要求，对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。 一、一般原则 中药注射剂再评价的非临床安全性试验，原则上应在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室进行。根据2006年11月20日印发的《关于推进实施<药物非临床研究质量管理规范>的通知》（国食药监安〔2006〕587号）要求，自2007年1月1日起，中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证、符合GLP要求的实验室进行。对于2007年1月1日以前进行的中药注射剂的非临床安全性评价研究，可不要求在经过GLP认证的实验室进行，但必须符合GLP。由于再评价的安全性研究范围广泛，针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非GLP实验室进行，但为了保障实验的可靠性和稳定性，研究必需遵循GLP。 实验设计应符合随机、对照和重复的原则。 二、基本内容 根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，对于在临床使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行系统的非临床安全性评价研究，包括一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安全性试验、遗传毒性试验等。 （一）受试物 受试物应采用制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。 如所提供的非临床安全性研究资料为上市前完成的，其所用样品可以为中试或中试以上规模的样品，如所提供的非临床安全性研究资料为上市后完成的，其所用样品应为生产模型的样品。 对于有特定目的的中药注射剂的非临床安全性研究（如针对临床应用中出现明显不良反应的非临床安全性研究），应根据研究目的，选择特定的样品进行试验。如选择相应批次样品、或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品等。 （二）试验设计 对于在临床使用中发现严重不良事件、或上市前未发现上市后发现的不良反应，应探索研究不良（事件）反应发生的原因，有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。如：针对过敏反应、肝脏或肾脏毒性等的研究，试验设计时应考虑寻找引起致敏或毒

中药注射剂使用管理规定实用版

YF-ED-J3380 可按资料类型定义编号 中药注射剂使用管理规定 实用版 In Order To Ensure The Effective And Safe Operation Of The Department Work Or Production, Relevant Personnel Shall Follow The Procedures In Handling Business Or Operating Equipment. （示范文稿） 二零XX年XX月XX日

中药注射剂使用管理规定实用版 提示：该管理制度文档适合使用于工作中为保证本部门的工作或生产能够有效、安全、稳定地运转而制定的，相关人员在办理业务或操作设备时必须遵循的程序或步骤。下载后可以对文件进行定制修改，请根据实际需要调整使用。 为保障医疗安全和患者用药安全，进一步加强我院中药注射剂临床使用管理，加强中药注射剂不良反应与药害事件监测及救治管理，根据卫生部《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》的要求，制定本规定如下： 一．中药注射剂的购入、储存、调剂管理 医院药事委员会负责审核本院拟购入中药注射剂的品种、规格等。 2．药剂科要加强对中药注射剂采购、验收、储存、调剂的管理。严格执行药品进货检

查验收制度，建立完整的购进记录，保证药品来源可追溯，坚决杜绝不合格药品进入医院；严格按照药品说明书中规定的药品储存条件储存药品；在调剂药品时严格按照《药品管理法》、《处方管理办法》进行审核。 3．医院药事委员会不定期组织专家分析本院中药注射剂使用情况，评价本院所用中药注射剂的临床疗效与安全性，决定淘汰中药注射剂品种。 二．中药注射剂使用原则： 1．选用中药注射剂应严格掌握适应症，合理选择给药途径。能口服给药的，不选用注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。

中药注射剂制备要点总结

中药注射剂制备要点总结 注射剂容器的种类与规格 （1）注射剂容器的种类按原材料分为玻璃容器和塑料容器。 （2）规格分为单剂量、多剂量和大剂量。 （3）注射剂容器的质量要求注射剂容器主要由硬质中性玻璃制成。玻璃应无色透明，不得有气泡、麻点及砂粒；应具有低的膨胀系数这种优良的耐热性；熔点较低，易于熔封；要有足够的物理强度；应具有高度的化学稳定性。 安瓿的处理方法 处理工序为：切割、圆口、灌水蒸煮、洗涤、干燥灭菌。在烘箱内用120～140℃干燥；灭菌170℃干热灭菌2小时，装无菌操作或低温灭菌药液的。 安瓿的质量检查 安瓿在应用前必须经外观、清洁度、耐热性、耐酸性、耐碱性等检查，合格品经处理后，方能使用。 注射剂的配制与滤过 （1）注射液的配制：有稀配法和浓配法。为提高澄明度和稳定性，配制时常进一步采取以下措施：①水处理，冷藏；②热处理冷藏；③活性炭处理；④加入附加剂 （2）注射剂的滤过：先粗滤再精滤，精滤常用G3常压，G4减压；G6滤过除菌；微孔滤膜常用0.8μm、0.45μm，0.22μm可滤过除菌。 注射剂概念及其分类 现对执业药师药剂学中注射剂概念及其分类作如下总结： 注射剂（injection）系指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。包括： （1）水溶液型注射剂：易溶于水或增加其溶解度后易溶于水，且在水溶液中稳定或经用稳定化措施后稳定的药物，可制成水溶液型注射剂，如氯化钠、氨茶碱、维生素C等注射剂。 （2）油溶液型或非水溶液型注射剂：油溶液性药物可制成油或其他非水溶液型注射剂，如维生素E、黄体酮等注射剂。 （3）混悬型注射剂：在水中微溶、极微溶解或几乎不溶的药物，在一般注射容量内其溶液浓度达不到治疗要求的剂量时，可制成水性或油性的混悬液，如醋酸可的松、普鲁卡因、青霉素等。 （4）乳浊型注射剂：油类或油溶性药物，可制成乳浊型注射剂，如静脉注射用脂肪乳注射剂。 （5）注射用无菌粉末：亦称粉末针剂。医学教育|网收集整理为药物的无菌粉末或疏松的冻干块状物，临用前加溶剂溶解或混悬后注射。

2020版中药注射剂使用管理规定

( 安全管理 ) 单位：_________________________ 姓名：_________________________ 日期：_________________________ 精品文档 / Word文档 / 文字可改 2020版中药注射剂使用管理规 定 Safety management is an important part of production management. Safety and production are in the implementation process

2020版中药注射剂使用管理规定 为保障医疗安全和患者用药安全，进一步加强我院中药注射剂临床使用管理，加强中药注射剂不良反应与药害事件监测及救治管理，根据卫生部《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》的要求，制定本规定如下： 一．中药注射剂的购入、储存、调剂管理 医院药事委员会负责审核本院拟购入中药注射剂的品种、规格等。 2．药剂科要加强对中药注射剂采购、验收、储存、调剂的管理。严格执行药品进货检查验收制度，建立完整的购进记录，保证药品来源可追溯，坚决杜绝不合格药品进入医院；严格按照药品说明书中规定的药品储存条件储存药品；在调剂药品时严格按照《药品管理法》、《处方管理办法》进行审核。 3．医院药事委员会不定期组织专家分析本院中药注射剂使用情

况，评价本院所用中药注射剂的临床疗效与安全性，决定淘汰中药注射剂品种。 二．中药注射剂使用原则： 1．选用中药注射剂应严格掌握适应症，合理选择给药途径。能口服给药的，不选用注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。 2．辨证施药，严格掌握功能主治。临床使用应辨证用药，严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药。 3．严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品。不超剂量、过快滴注和长期连续用药。 4．严禁混合配伍，谨慎联合用药。中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。 5．用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用。

中药注射剂的安全性及对策

中药注射剂的安全性及对策 发表时间：2014-07-07T16:50:10.623Z 来源：《中外健康文摘》2014年第10期供稿作者：陈涛1 李艳[导读] 不同产地、不同季节采集的中药材质量不同，过去有“地道药材”之说。况且中药材种植受自然环境影响较大。陈涛1 李艳2 （1本溪本钢总医院药学部辽宁本溪 117000；2东北大学医院药剂科辽宁沈阳 110004） 【摘要】目的综述中药注射剂不良反应的特点及发生原因，探讨其防治对策，以促进临床合理用药。方法收集国内相关文献进行总结和分析。结果中药注射剂引发的不良反应仅次于抗菌药物，其产生原因包含多方面因素。结论加强质量控制，合理使用中药注射剂是减少不良反应的关键。 【关键词】中药注射剂安全性对策 【中图分类号】R95 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）10-0288-01 中药制备成针剂并运用于临床，只有20多年的历史，在使用过程中，不良反应时有发生。引起不良反应的因素很复杂，不单纯是药品质量问题，而是多种因素的综合表现。本文综述中药注射剂的不良反应，并探讨其防治对策，以推进中药注射剂在临床的合理使用。1．中药注射剂的不良反应及特点 近年来，中药注射剂ADR的报道数量急剧增多，其安全性已引起国内医药界的广泛关注。在辛传伟报道的165例儿童药品不良反应分析中，中药注射剂引起的ADR占25.45%，仅次于抗生素类药品[1]。中药注射剂ADR不仅数量多而且危害性大，如葛根素注射剂引起的急性血管内凝血,双黄连、清开灵、炎琥宁注射剂引起的全身性损害、过敏性休克等具有较高的死亡率。 中药注射剂ADR的特点:呈现出多发性和普遍性、临床表现多样性、不可预知性及批间差异性等。 2.中药注射剂不良反应的原因分析 2.1药物因素中药注射液的成分复杂，且有些蛋白质等大分子物质难于剔除，残留在药液中作为抗原在输注时易引起过敏反应，另外中药注射剂本身氧化、还原、聚合、分解等形成的杂质也可能成为过敏原物质而致机体过敏。 2.1.1药材质量不同产地、不同季节采集的中药材质量不同，过去有“地道药材”之说。况且中药材种植受自然环境影响较大。 2.1.2制备工艺中药注射剂的制备工艺通常有提取有效成分的单体、提取有效部位、水煎醇沉、醇提水沉、水蒸汽蒸馏及综合法等[2]。相同品种的中药注射剂由于不同厂家采用的制备工艺不同，导致制剂中的鞣质、蛋白质、树脂、杂质等含量不同，这些差异不仅导致疗效不同，更会导致出现局部疼痛、过敏、红肿、硬结等ADR，另外生产过程中的助溶剂、稳定剂及操作不规范等也是发生ADR的原因之一。 2.2使用方面的因素 2.2.1剂量过大给药剂量掌握不当是不良反应发生的常见原因。如双黄连粉针的剂量为60mg?kg-1d-1，以此剂量应用疗效较好，而且不良反应较少，随着剂量的增加，不良反应明显增加。 2.2.2溶媒选择不当在临床使用过程中，中药注射剂与输液的配伍也不容忽视。不溶性微粒的增加可对人体造成不同程度的危害，较大的微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多造成局部堵塞，引起局部供血不足、水肿、静脉炎、肉芽肿等。 2.2.3滴速过快王小仙[3]报导的20例鱼腥草注射液不良反应中，有8例是由于患者自行调快滴速后才发生的。陈兰贞[4]报告的4例不良反应中，有3例是直接用鱼腥草注射液静脉滴注，不良反应发生率明显高于稀释后静滴的患者，故怀疑药物浓度与不良反应的发生有关。因此，中药注射液滴注时稀释后静滴滴速不宜过快，以免血液中药物浓度间歇性增高引发不良反应。 2.2.4联合用药通过中药注射液配伍应用研究的文献可以看出，大多数中药注射液由于成分复杂，在与其它药物联合应用时，可能发生配伍变化，使不良反应的发生率增高。 3.中药注射剂不良反应的防治对策 3.1加强中药注射液的质量控制 3.1.1药材来源中药材受产地影响极大，药材来源的不稳定性可能导致中药注射剂质量的不稳定性，建议使用《中药材生产质量管理规范》（GAP）基地药材，或固定产地的方式从源头上控制产品质量。 3.1.2简化处方组成药味越多，研究难度越大，工艺越复杂。所以注射剂的药物组成越简单越好，把不需要的成分尽可能去掉。 3.1.3改进生产工艺改进中药注射液的生产工艺，提高药物纯度和质量标准（如指纹图谱），剔除无活性成分，才能减少不良反应的发生。 3.2合理使用中药注射剂应遵循《中药注射剂临床使用基本原则》，并注意以下几个方面： 辨证施治，严格掌握适应症，注意用法用量，加强用药监护。 中药注射剂是我国制药产业开拓未来国际市场独具优势的项目之一，解决中药注射剂的安全性，改善生产工艺，使之与国际标准接轨既是我们面临的一个问题，也是一个关系中药注射剂生存与发展的挑战。相信在不久的将来，随着中药注射剂质量的提高及临床合理用药意识的增强，中药注射剂将能够更好地为患者服务。 参考文献： [1]辛传伟，薛飞.165例儿童药品不良反应报告分析[J].中国新药杂志, 2009,18(5):461-463. [2]屈建.中药注射剂的安全性评价[J].中国医药学杂志,2009.29(2):93-98. [3]王小仙.静滴鱼腥草注射液致不良反应20例报告.中国中药杂志，2002，27(4)：312. [4]陈兰贞.静脉滴注鱼腥草注射液不良反应的观察和护理[J].医学理论与实践，2001，14(12)：1284.