7 阿片样镇痛药

第七章阿片样镇痛药

*阿片（opium）即鸦片的简介（来源、用途）

阿片是罂粟科植物罂粟的未成熟蒴果被划破后流出的白色液汁，干燥后呈棕黑色膏状物。→阿片内含多种复杂成分，其中的生物碱具有药理活性。阿片中分离到20多种生物碱，其中的主要成分是吗啡，其它成分尚有可待因（Codeine）、蒂巴因(Thebaine)等。

吗啡是用于临床的镇痛药；可待因镇痛作用为Morphine的1/10，主要用作镇咳药；蒂巴因为半合成镇痛药（阿片样激动剂埃托啡（eterphine）、阿片样拮抗剂纳络酮（nalotone）等）的合成原料。

吗啡于1806年从阿片中分离提取出来，1923年确定了化学结构，1952年完成了合成工作。

*吗啡的药理活性：

吗啡除具有强镇痛活性（显著减轻或消除疼痛）、镇静和欣快作用外，还有严重的副作用。例如治疗剂量时呼吸抑制、血压降低、恶心呕吐、大小便困难、嗜睡等，最为严重的不良反应是吗啡反复使用，易产生耐受性、成瘾性，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。

寻找成瘾性小、不良反应少的理想镇痛药成为研发新镇痛药的目标。

*在研究构效关系、开发新镇痛药方面所做的工作：

1、对吗啡进行结构修饰——半合成镇痛药。

2、简化吗啡结构——合成镇痛药和吗啡拮抗剂；

——具有阿片样激动/拮抗作用成瘾小的镇痛药、高效镇痛药。（近年的发展）*阿片受体的外源性配体、内源性镇痛物质、阿片受体

阿片样镇痛药作用机理的研究认为：阿片样镇痛药（Opioid Agents）通过与体内高度特异性受体部位结合后产生药理活性。阿片样镇痛药是阿片受体的外源性配体，与阿片受体相互作用产生减轻剧烈锐痛或钝痛等药理活性。

阿片受体的外源性配体及内源性镇痛物质

阿片样镇痛药（阿片样激动剂、拮抗剂和激动/拮抗剂）是阿片受体的外源性配体；脑啡肽、内啡肽、强啡肽等是内源性镇痛物质。阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉外，还有重要的生理功能。

（继1975年发现内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽之后，又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。）

现代科学技术证实：人类的脑内、脊髓组织中、外周神经系统存在阿片受体。体内阿片受体通常被认为主要分为μ(mu)、κ(kappa)、δ(delta)三种。

*阿片样镇痛药的作用：药物通过模拟内源性阿片样肽类与阿片样物质受体(Opioic receptor)（简称阿片受体）相互作用，通过影响局部神经元及体内的疼痛调节回路，导致产生镇痛及其他治疗效用和副作用（导致产生多种药理作用）。

*阿片样镇痛药的分类：

阿片样镇痛药按其来源可分为四类:阿片生物碱类；半合成镇痛药；合成镇痛药和内源性阿片样肽类。

阿片样镇痛药按其作用机理可分为三类：阿片受体激动剂；混合的激动-拮抗剂(阿片受体部分激动剂)和阿片受体拮抗剂。

*阿片样镇痛药受国家颁布的《麻醉药物管理条例》管理。

第一节吗啡及相关的阿片样激动剂

吗啡(Morphine)、哌替啶(Pethidine)为μ受体激动剂，强啡肽为κ受体激动剂，脑啡肽为δ受体激动剂，喷他佐辛(Pentazocine)、丁丙诺啡(Buprenorphine)为混合的激动-拮抗剂(Mixed Agonist-Antagonist)，纳洛酮(Naloxone)为阿片受体拮抗剂。

一、阿片生物碱类

（一）盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）（μ阿片受体激动剂）

1．吗啡的化学结构

药用吗啡从阿片中提取制备，具有左旋光性，临床用其盐酸盐或硫酸盐。

吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。

天然的吗啡具有左旋光性，左旋吗啡（(-)-Morphine）是由5个环稠合而成的刚性结构。

A、B和C环构成部分氢化的菲环，C和D环构成部分氢化的异喹啉环，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）,B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，环D呈椅式构象，环C呈半船式构象，环A以直立键连接在环D（哌啶环）的4位上。(-)-吗啡的构象呈三维的"T"形，环A,B 和E构成"T"型的垂直部分，环C,D为其水平部分。

吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性； 17位的叔氮原子呈碱性，因此能与酸或强碱生成稳定的盐使水溶性增加。临床上常用其盐酸盐。

右旋吗啡无镇痛及其他生理活性，自然界中不存在，只能人工合成。

2．吗啡的性质：

白色针状结晶或结晶性粉末，无臭味苦，能溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇，不溶于氯仿、乙醚。具有左旋光性。

稳定性

（1）3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧气氧化，变色变深。生成毒性大的双吗啡（Dimorphine）或称伪吗啡(Pseudomorphine)，氧化反应机理为自由基反应。产物还有N-氧化吗啡和微量的甲胺。

吗啡的稳定性受pH和温度影响，pH4最稳定；中性和碱性条件下，受紫外线照射或重金属离子（如铁离子）的催化可加速其氧化反应。

（2）吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成具有邻二酚结构的阿扑吗啡(Apomorphine)，更易被氧化。在碱性（碳酸氢钠）条件下阿扑吗啡(Apomorphine)水溶液被碘试液氧化，生成邻醌化合物。该氧化产物在有水和乙醚存在时，水层呈绿色，醚层呈宝石红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。

（3）吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应，生成2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色。可待因无此反应，可以以此反应对可待因中的杂质吗啡作限量检查。

3．吗啡的体内代谢

吗啡口服，因肝脏的首过效应是吗啡的生物利用度仅为25%。

主要代谢反应为：吗啡3位葡萄糖醛酸轭合物几乎没有活性

吗啡6位葡萄糖醛酸轭合物为活性代谢物

次要代谢反应为：吗啡N-脱甲基生成去甲基吗啡。

4．吗啡的用途

吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强，具有镇静作用。不良反应包括连续使用成瘾可产生耐受和依赖，呼吸抑制等，滥用危害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理

（二）磷酸可待因 (Codeine Phosphate)

→←↑——

1．可待因的性质：

磷酸可待因具左旋光性，为白色细微针状结晶或结晶性粉末。

可待因在氨试液中有一定的溶解性，磷酸可待因水溶液可溶于氨试液而不会出现沉淀。可待因在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备，产品中可能引入吗啡，药典采用吗啡与亚硝酸反应后，在氨碱性下显棕黄色（可待因无此反应），进行限量检查。

可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。

2．可待因的体内代谢

代谢反应为：可待因N-脱甲基生成去甲基可待因。

3．可待因的用途

可待因为弱μ激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10，用于中等程度的止痛，主要用作中枢性镇咳药。耐受性、成瘾性和呼吸抑制等副作用均小于吗啡，通常药用其磷酸盐。

二、早期对吗啡的结构修饰

对吗啡进行结构修饰——半合成镇痛药

为增强镇痛作用，降低毒副作用，对吗啡结构进行修饰，得到半合成镇痛药即吗啡的衍生物。吗啡衍生物结构特点：保留吗啡的五环基本结构，化学合成困难。

吗啡的结构改造：

1．3位酚羟基烷基化（3位酚羟基的氢被烷基取代），镇痛活性降低。

酚羟基的氢由甲基取代——可待因（甲基吗啡），镇痛为吗啡的1/10。

酚羟基的氢由乙基取代——狄奥宁（乙基吗啡），镇痛为吗啡的1/10。

可待因 (Codeine) 海洛因

2．3位酚羟基和6位醇羟基的酯化

二羟基中的H被乙酰化（吗啡分子中的两个羟基酯化为二乙酸酯）——海洛因（双乙酰吗啡）毒品！！

酯化后亲酯性增强，易透过血脑屏障到达中枢。海洛因代谢物6-乙酰吗啡对μ受体的激动作用强于吗啡，欣快感更强，成瘾性、耐受性和依赖性高于吗啡，危害极大。

3．C7-8双键氢化, C6位醇羟基氧化成酮

临床用于镇痛的药物：

C7-8双键氢化，C6位羟基氧化成酮，生成氢吗啡酮，副作用、成瘾性较小，镇痛效用约为吗啡的8——10倍。（用于临床）

在氢吗啡酮基础上所作的工作:

C7-8双键氢化，C6位羟基氧化成酮，C14上引入羟基，生成羟吗啡酮，镇痛效用约为吗啡的10倍，副作用也大。（用于临床，镇痛作用为吗啡的10倍，副作用增大。）

C7-8双键氢化，C6位羟基氧化成酮，C14上引入羟基，C3位羟基甲基化，生成羟考酮。（用于临床）

C7-8双键氢化，C6位羟基氧化成酮，C3位羟基甲基化，生成氢可酮。（用于临床，镇痛作用低于吗啡。）

4．17位N上甲基的改变（由其它烷基、链烷基、芳烃基取代）

（1）由苯乙基替代烃——→苯乙基吗啡，镇痛作用为吗啡的6倍。

（2）由稀丙基替代——→稀丙吗啡，（Nalorphine）（纳洛芬），μ受体拮抗剂，对抗吗啡中枢抑制作用，是吗啡类镇痛药中毒的解毒药。临床常用其氢溴酸盐。

苯乙基吗啡纳洛芬（烯丙吗啡）

小结： C3位游离酚羟基的存在对吗啡的镇痛活性是重要的；

C6位醇羟基成酮、C7-8位双键被氢化、N14位引入羟基，一般均使活性增强，毒性也增强；

N17-甲基若被稀丙基取代，可得到拮抗剂。

（3）C7-8双键移位、C-14氢由羟基取代、N-甲基改变为稀丙基——纳洛酮

纳洛酮(Naloxone)为阿片受体纯拮抗剂，可有效的拮抗具有激动活性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用，临床用于此类药物过量时引起的呼吸抑制的解救。常药用其盐酸盐氢吗啡酮纳洛酮（C7-8位单键、C6位酮基，区别于烯丙吗啡的C7-8位双键）

三、其他的μ受体激动剂（合成镇痛药）

对吗啡的结构进行简化发展了合成镇痛药。合成镇痛药按化学结构类型可分为五类：吗啡喃类，苯吗喃类，哌啶类，苯基丙胺类（氨基酮类），氨基四氢萘类等。

(一) 吗啡喃类

吗啡喃结构————N-甲基吗啡喃结构

吗啡喃类合成镇痛药也称吗啡烃类，吗啡化学结构中去掉C4，C5位之间的醚键，C3和C17位的取代基为氢，C7、C8位双键氢化。吗啡喃，无镇痛活性。其立体结构与吗啡相同。

17-甲基吗啡喃-3-醇酒石酸盐二水合物的左旋体称为酒石酸左啡诺(Levorphanol Tartrate)（酒石酸那洛啡尔、左吗喃）。N-甲基吗啡喃的3位引入-OH后镇痛作用增强，其左旋体为左啡诺，镇痛时间较长，镇痛作用为Morphine的6倍，是强μ受体激动剂。

17-（环丁烷甲基）-吗啡喃-3，14-二醇酒石酸盐称为酒石酸布托啡诺(Butorphanol Tartrate),为μ受体拮抗剂、κ受体激动剂，这种新发展的混合型激动-拮抗剂(Mixied Agonist-Antagonists)用作镇痛药，成瘾性小。

（二）苯吗喃类（苯并吗啡烷类）

苯吗喃结构：

与吗啡结构相比，去掉E、C两个环，C环开裂后需在原处保留小的烃基作为C环残基，其构象与吗啡相似。

此类药中用于临床的喷他佐辛（Pentazocine），又名镇痛新，为阿片样激动-拮抗剂，它是κ受体激动剂、μ受体弱拮抗剂，镇痛作用弱于吗啡(约为其1/10),成瘾性小。非那佐辛(Phenazocine)为μ受体激动剂，镇痛作用为吗啡的10倍。赛克洛斯(Cyclocine)又名氟痛新，镇痛作用较强，还具有安定和肌松作用。

（三）哌啶类（可看成吗啡的苯环A、哌啶D环的类似物）

哌啶类合成镇痛药又可分为4-苯基哌啶类（例如哌替啶）和4-苯胺基哌啶类（例如芬太尼）。

1、4-苯基哌啶类

哌替啶是4-苯基哌啶类的第一个合成镇痛药，于1938年意外发现于阿托品类似物的研究。

哌替啶结构改造：

以生物电子等排体-OCO-代替哌替啶结构中的-COO-，再在哌啶环3位引入甲基，将4-甲酸乙酯部分中酯基（-COO-）转变为氧酰基（-OCO-），成为4-哌啶醇丙酸酯后，镇痛活性增强；哌啶环3位引入甲基得到阿法（α）罗定（作用相当于吗啡）和倍他（β）罗定（作用强于吗啡5倍）。阿法（α）罗定因起效快，作用时间短，合成时收率高而用于临床。现有报道两者因都有神经毒性，已停用。

哌替啶结构中哌啶环上N-甲基以较大的基团取代时，镇痛活性增强。如匹米诺定、阿尼利定。

2、4-苯胺基哌啶类

对4-苯胺基哌啶类的结构修饰发现芬太尼，为μ受体激动剂，镇痛作用为哌替啶的500倍。

对芬太尼结构中哌啶环4位导入小的含碳或含氧基团，得到4，4-二取代哌啶衍生物舒芬太尼（治疗指数高、安全性好；作用起效快，持续时间短，通常用于辅助麻醉。）、阿芬太尼（作用起效快，持续时间短，通常用于辅助麻醉。）、瑞芬太尼等。

芬太尼结构中哌啶环4位导入小的含碳或含氧基团的药物，亲酯性增强，作用起效快，镇痛作用强，持续时间短，临床用于辅助麻醉。

3、哌啶类合成镇痛药

盐酸哌替啶(Pethidine Hydrochloride)

化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。

又名度冷丁(Dolantin)；盐酸唛啶(Meperidine Hydrochloride)。

性状：本品为白色细小的结晶性粉末，无臭；在水、

乙醇中易溶，可溶于氯仿，几乎不溶于醚。味微苦，易吸潮，见光易变质发黄，应密闭、避光保存。

化学结构可看作吗啡A、D环类似物，虽为酯类药物，但由于4-苯基的空间位阻效应，水溶液短时间煮沸不致水解，水溶液在pH=4时最稳定。哌替啶为μ激动剂，镇痛作用弱于吗啡（1/10），维持时间短。

枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate)

化学名：N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐。为μ激动剂。镇痛作用强于吗啡75～100倍，但持续时间短，临床用于镇痛和辅助麻醉。

盐酸阿芬太尼(Alfentanil Hydrochloride), 枸橼酸舒芬太尼（Sufentanil Citrate)

芬太尼（Fentanyl）为μ受体纯激动剂，高亲酯性有利于快速运转，通过血脑屏障到达中枢神经系统，镇痛作用强、作用起效快，持续时间短。通常用于术中、术后镇痛；用于与麻醉药合用的辅助麻醉用药。

（四）氨基酮类（二苯基庚酮类）

盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）

化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐

性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦；在水、醇和氯仿中易溶，不溶于乙醚。美沙酮为μ激动剂，分子结构中有一手性碳原子，具有旋光性，左旋体有效，右旋体作用极弱（左旋体的镇痛作用比右旋体强20倍。），临床用其外消旋体。

稳定性：由于羰基邻位苯基的空间位阻作用，不发生一般的羰基反应。

体内代谢（略）

美沙酮在肝脏被代谢，其中间代谢物美沙醇、去甲美沙醇和二去甲美沙醇为活性代谢物，半衰期比Methadone长，是美沙酮镇痛作用时间较吗啡长的原因。

构效关系研究认为：美沙酮为开链化合物，分子结构中的羰基极化，使羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上的孤电子对相互吸引，通过非共价键的相互作用保持哌啶环的相互作用构象，使之与哌替啶构象相似。

临床用途：镇痛作用与吗啡相当，可口服。作用时间长，美沙酮耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，也用作戒毒药。

（五）氨基四氢萘类

地佐辛（Dezocine）属氨基四氢萘类，化学结构为吗啡A、B环类似物，具有激动-拮抗双重作用，滥用潜力小。临床用于中、重度疼痛止痛。

（六）环己烷衍生物

盐酸曲马朵（tramadol hydrochloride）

四、高效μ受体激动剂

60年代有一种观点：比吗啡结构更为复杂的化合物可能更符合阿片受体的要求。

埃托啡（Etorphine）是以蒂巴因（Thebaine）为原料半合成得到的高效μ受体激动剂，结构特点为6位和14位之间引入了亚乙烯基链，3位羟基、6位甲氧基、7位镇痛作用较Morphine大大加强，动物实验为吗啡的2000～10000倍，但因其治疗指数低，其呼吸抑制作用很难被阿片样拮抗剂逆转，不能被用于临床，主要用作研究阿片受体的工具药物。

二氢埃托啡(Dihydroetorphine)为Etorphine的氢化物，6位和14位间是亚乙基链，镇痛作用更强，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力大，属于麻醉药品的管理范围。

第二节阿片样拮抗剂和阿片样激动/拮抗剂

一、阿片样拮抗剂（阿片受体拮抗剂）

阿片样拮抗剂可逆转阿片受体激动剂的药理作用。

在具有刚性结构的吗啡（或14-羟基二氢吗啡酮）、吗啡喃类、苯吗喃类等分子中，将氮原子上的甲基以3～5个碳的取代基（例如：烯丙基(allyl),环丙烷甲基(cyclopropylmethyl,CPM)或环丁烷甲基(cyclobutylmethyl,CBM)等）取代，可得到阿片μ受体拮抗剂(Opioid antagonists)或混合的激动拮抗剂，而用这些基团取代哌替啶或美沙酮结构中的N-甲基时不能得到拮抗剂。

阿片激动剂转变为拮抗剂的原因可能是：（略）

盐酸纳洛酮(Naloxone Hydrochloride)是以蒂巴因为原料半合成得到。为阿片受体纯拮抗剂，可有效的拮抗具有激动活性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用，临床用于此类药物过量时引起的呼吸抑制的解救。

以环丙烷甲基代替纳洛酮结构中17-烯丙基，得到纳曲酮(Naltrexone)为纯拮抗剂，但作用时间、作用强度较纳洛酮较长、较强。

纳洛酮及纳曲酮结构中的14-β-OH对纯拮抗活性是重要的。

双重活性的烯丙吗啡(Nalorphine) 以烯丙基代替吗啡结构中N17-甲基是较早用于临床的吗啡中毒解救药，具有激动-拮抗双重活性，成瘾性很小，但有严重的焦虑、致幻等精神症状。在镇痛药发展史上的重要作用是在它的启发下发展了具有激动-拮抗双重作用的、成瘾性小的阿片样激动/拮抗剂。

二、阿片样激动/拮抗剂

结构特点：

分子结构中氮原子上有3～5个碳原子的取代基，如烯丙基、环丙烷甲基(cyclopropylmethyl,CPM)或环丁烷甲基(cyclobutylmethyl,CBM)等取代，呼吸抑制和成瘾性较小。

苯吗喃类：环左辛（Cyclazocine）、喷他佐辛（Pentazocine）

（苯吗喃类，即吗啡基本骨架去掉C环和E环后的残余结构）

环左辛（Cyclazocine）作用相似于纳络芬（Nalorphine、稀丙吗啡），有强镇痛作用、相对较强的拮抗活性。

喷他佐辛（Pentazocine）又名镇痛新

为一三环化合物，N原子上的取代基为3-甲基-2丁烯基，结构中有3个手性碳，具有旋光性。左旋体镇痛活性强于右旋体20倍。

该药为混合型的阿片样激动-拮抗剂（是κ受体激动剂、μ受体弱拮抗剂）。镇痛作用弱于吗啡(1/6),成瘾性很小。

较新的阿片样激动-拮抗剂：吗啡喃类的布托啡诺(Butorphanol)；吗啡类的纳布啡（Nalbuphine）、丁丙诺啡（Buprenorphine）；氨基四氢萘类的地佐辛（Dezocine）。

布托啡诺(Butorphanol)、纳布啡（Nalbuphine）为竞争性μ受体拮抗剂，κ受体激动剂，通过激动κ受体而产生镇痛作用。

丁丙诺啡（Buprenorphine）μ受体部分激动剂。

地佐辛（Dezocine）可能是对κ受体作用微弱的μ受体部分激动剂。

酒石酸布托啡诺(Butorphanol Tartrate)

属于吗啡喃类

属于苯吗喃类，即吗啡基本骨架去掉C环和E环后的残余结构。环丁烷甲基取代N17-甲基，C14上又一醇羟基。

本品是κ受体强激动剂、μ受体拮抗剂，阿片样激动-拮抗剂。作用为纳络酮的1/6。临床用于中度和重度疼痛止痛或辅助麻醉，长期应用可产生依赖性。副作用可是肺动脉压增加，因而充血性心力衰竭或急性心肌梗塞忌用。

盐酸丁丙诺啡(Buprenorphine hydrochloride)

为μ受体强部分激动剂、 k受体部分激动剂和δ受体拮抗剂，属混合的激动-拮抗剂，、。

以蒂巴因为原料半合成，结构中17位氮原子上有环丙烷甲基取代，6位和14位间有亚乙基桥链，镇痛作用强于吗啡，呼吸抑制作用轻，未见耐受性和成瘾性。临床用于中、重度疼痛止痛。地佐辛（Dezocine）

第三节内源性阿片样肽类

1973年以实验证实了鼠脑中存在阿片受体，提示体内存在内源性配体。之后从哺乳动物脑中分离出两个具有吗啡样镇痛活性的多肽，称为脑啡肽(Enkephlin)，即亮氨酸脑啡肽(Leu-enkephalin Try-Gly-Gly-phe-Leu)和甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin Try-Gly-Gly-Phe-Met),二者仅碳端残基不同。它们在体内易被肽酶水解失去活性，不能用于临床。其后一些其它内源性阿片样多肽被发现，例如β内啡肽(β-endorphin)为31肽，以及β-内啡肽的多种生物活性片断，α内啡肽（1-16片段）、γ-内啡肽（1-17片段）、δ-内啡肽（1-27片段）。强啡肽(Dynorphine)为17肽，这些内源性阿片样物质统称内啡肽，但由于易与β-内啡肽造成混淆，现在常使用阿片样肽类(Opioid peptides)这一术语。

第四节阿片样镇痛药的结构—活性关系

一、μ受体激动剂的构效关系

二、κ受体激动剂的构效关系

三、δ受体激动剂的构效关系

四、阿片样肽类的构效关系

第五节、阿片受体模型

分析吗啡及合成镇痛药的共同药效构象，提出了3点结合的受体模型，按此模型镇痛药分子需要有以下结构部分：①具有一个碱性中心，此中心在生理pH下部分解离,带正电荷，与受体表面负离子部分缔和，②具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用，③碱性中心与芳环共平面，而烃基链部分（吗啡结构中C15-C16）凸出于平面前方，正好与受体的凹槽相适应。

吗啡及吗啡喃类，苯吗喃类合成镇痛药均具有多环刚性结构，其构象均与吗啡相似。哌啶类和芳基丙胺类为柔性结构，哌替啶结构中芳环和哌啶环间以单键相连，通过单键自由旋转，与吗啡保持相似构象，美沙酮则通过羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基上孤电子相互吸引，与哌替啶构象一致，它们均与吗啡有相同的药效构象(Pharmacophoric conformation)。

三点结合的受体模型是在提出多重阿片受体理论及内源性阿片肽类发现之前，不能解释这些发展，也不能区别激动剂和拮抗剂，在此模型基础上已提出了一些新的阿片受体模型。

复习测试题见：仉文升、雷小平主编《药物应试指南》32～38页。

复习题（平时作业）

1．写出吗啡的化学结构，指出其手性碳原子的位置，为是么说吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关？

2．吗啡具酸、碱两性，与结构中那些功能团有关？

3．为什么盐酸吗啡水溶液易被氧化变色? 氧化反应的主要产物及反应机理是什么？

4．全合成镇痛药有那些主要结构类型？各举出一例药物。

5．化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐是那个合成镇痛药，写出它的名称及化学结构式，说明其稳定性如何？

6．写出盐酸美沙酮的化学结构，说明为什么作用时间比吗啡长？

7．说明半合成镇痛药丁丙诺啡的结构特点，其成瘾性如何？

8．说明阿片受体拮抗剂的结构特点，举出一例药物，写出化学结构式。

9．简要说明什么是脑啡肽？

10．为什么说合成镇痛药与吗啡有相同的药效构象？

第二节 阿片类镇痛药

第二节阿片类镇痛药 一、作用机制 阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药（ narcotic analgesics ），是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。除少数作用弱的药物以外，此类药物若使用不当多具有成瘾性，但用于医疗目的并不会带来太大问题。研究显示慢性疼痛患者长期采用阿片类药物治疗时，成瘾的发生率极低。 表附录1-2 阿片受体激动后的作用 阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的：外周神经有阿片受体；阿片药物可与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的阿片受体结合，抑制 P 物质的释放，从而阻止疼痛传入脑内；阿片物质也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用。 二、阿片类药物的分类 阿片类药物有多种分类方法： 1. 按化学结构：分为吗啡类和异喹啉类，前者即天然的阿片生物碱（如吗啡、可待因） , 后者主要是罂粟碱，有平滑肌松弛作用。 表附录1-3 强阿片类药物简表

表附录1-4 弱阿片类药物简表 2. 按来源该类药物可分为天然阿片类、半合成衍生物 ( 如双氢可待因，二乙酰吗啡 ) 和合成的阿片类镇痛药。合成药物又分为四类：①苯丙吗啡烷类 (phenylpiperidine derivatives) ，如哌替啶、芬太尼等；②吗啡喃类 (morphinenans) ，如左吗喃；③苯异吗啡烷类 (bengmorphans) ，如喷他佐辛；④二苯甲烷类 (diphenylmethanes) ，如美散酮。 3. 按受体类型可分为μ、κ、δ受体，该三种受体的分子结构已被确定，并被成功克隆。从功能上还可能存在ε和δ受体，并可能进一步分为μ 1 、μ 2 、κ 1 、κ 2 、κ 3 和δ 1 、δ 2 等亚型。表 3-2 为受体激动后的药理作用。 4. 按药理作用分，阿片类镇痛药又可分为激动药 ( 吗啡、芬太尼、哌替啶等 ) ，激动一拮抗药 ( 喷他佐辛、纳布啡等 ) ，部分激动药(丁丙诺啡)和拮抗药 (纳洛酮等) 。 激动—拮抗药又称部分激动药，主要激动κ受体，对δ受体也有一定激动作用，而对μ受体则有不同程度的拮抗作用。由于对受体作用不同，这类药物通过κ受体产生镇痛和呼吸抑制作用，有“天花板”效应，很少产生依赖性；通过ζ受体产生精神作用和幻觉。根据激动—拮抗程度不同，纳布啡和布托啡诺主要用作镇痛药，而另一些药如烯丙吗啡主要用作拮抗药。 在临床应用中，已应用纯激动药治疗的患者不能换用混合激动一拮抗药或部分激动药，否则可能导致戒断反应，而用混合激动—拮抗药或部分激动药进行治疗的患者可较安全地换用纯阿片激动药，不会产生戒断反应。 5. 根据阿片类药的镇痛强度，临床分为强阿片药(表附录1-3) 和弱阿片药(表附录1-4) 。弱阿片药如可待因、双氢可待因，强阿片药包括吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和雷米芬太尼。弱阿片药主要用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛的治疗，强阿片类则用于全身麻醉诱导和维持的辅助用药以及术后镇痛和中至重度癌痛、慢性痛的治疗。

7 阿片样镇痛药

第七章阿片样镇痛药 *阿片（opium）即鸦片的简介（来源、用途） 阿片是罂粟科植物罂粟的未成熟蒴果被划破后流出的白色液汁，干燥后呈棕黑色膏状物。→阿片内含多种复杂成分，其中的生物碱具有药理活性。阿片中分离到20多种生物碱，其中的主要成分是吗啡，其它成分尚有可待因（Codeine）、蒂巴因(Thebaine)等。 吗啡是用于临床的镇痛药；可待因镇痛作用为Morphine的1/10，主要用作镇咳药；蒂巴因为半合成镇痛药（阿片样激动剂埃托啡（eterphine）、阿片样拮抗剂纳络酮（nalotone）等）的合成原料。 吗啡于1806年从阿片中分离提取出来，1923年确定了化学结构，1952年完成了合成工作。 *吗啡的药理活性： 吗啡除具有强镇痛活性（显著减轻或消除疼痛）、镇静和欣快作用外，还有严重的副作用。例如治疗剂量时呼吸抑制、血压降低、恶心呕吐、大小便困难、嗜睡等，最为严重的不良反应是吗啡反复使用，易产生耐受性、成瘾性，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。 寻找成瘾性小、不良反应少的理想镇痛药成为研发新镇痛药的目标。 *在研究构效关系、开发新镇痛药方面所做的工作： 1、对吗啡进行结构修饰——半合成镇痛药。 2、简化吗啡结构——合成镇痛药和吗啡拮抗剂； ——具有阿片样激动/拮抗作用成瘾小的镇痛药、高效镇痛药。（近年的发展）*阿片受体的外源性配体、内源性镇痛物质、阿片受体 阿片样镇痛药作用机理的研究认为：阿片样镇痛药（Opioid Agents）通过与体内高度特异性受体部位结合后产生药理活性。阿片样镇痛药是阿片受体的外源性配体，与阿片受体相互作用产生减轻剧烈锐痛或钝痛等药理活性。 阿片受体的外源性配体及内源性镇痛物质 阿片样镇痛药（阿片样激动剂、拮抗剂和激动/拮抗剂）是阿片受体的外源性配体；脑啡肽、内啡肽、强啡肽等是内源性镇痛物质。阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉外，还有重要的生理功能。 （继1975年发现内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽之后，又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。）

阿片类药物简介

阿片类药物的简介 一.分类 1.按化学结构分类分为吗啡类和异喹啉类，前者即天然的阿片生物碱（如吗啡、可待因），后者主要是提取的罂粟碱，不作用于阿片受体，有平滑肌松弛作用。 2.按来源分类该类药物又可分为天然阿片类、半合成衍生物（如双氢可待因、二乙酰吗啡）和合成的阿片类镇痛药。合成药物又分为4类：①苯哌啶类（phenylpiperidine derivatives），如哌替啶、芬太尼等；①吗啡烷类（morphinenans），如左吗喃、左啡诺（levorphanol）；①苯并吗啡烷类（bengmorphans），如喷他佐辛； ①二苯甲烷类（diphenylmethanes），如美沙酮（methadone）,右丙氧芬（dextroproxyphene）、镇痛新（pentazocine） 3.按受体类型分类可分为μ、κ、δ受体激动剂，该3种受体的分子结构已被确定，并被成功克隆。然而阿片类受体在中枢神经系统内分布以及对不同阿片受体配型的结合能力存在差异。阿片受体内源性配体为脑啡肽、强啡肽和内吗啡肽（endomorphine）。这些五肽物质分别有不同的基因编码，对不同阿片受体的亲和力不同。脑啡肽对δ受体有较强的选择性，强啡肽对κ受体有较强的选择性，μ受体的内源性配体为内吗啡肽，内吗啡肽在中枢神经系统内与μ受体成镜像分布，其结合力比对δ和κ受体强100倍以上。而以前所认为的β内啡

肽并不是μ受体的内源性配体。 4.按药理作用分类阿片类镇痛药又可分为激动药（吗啡、芬太尼、哌替啶等），激动—拮抗药（喷他佐辛、纳布啡等），部分激动药（丁丙诺啡）和拮抗药（纳洛酮、纳曲酮、去甲纳曲酮等）。 5.根据阿片类药的镇痛强度分类临床分为强阿片药和弱阿片药。弱阿片药如可待因、双氢可待因，强阿片药包括吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和瑞芬太尼。弱阿片药主要用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛的治疗，强阿片类则用于全身麻醉诱导和维持的辅助用药以及术后镇痛和中至重度癌痛、慢性痛的治疗。 二.作用与临床应用 主要作用就是镇痛镇静、中枢性镇咳、缩瞳、止吐、扩张血管、收缩平滑肌、抑制呼吸。广泛应用于术前准备、全麻诱导与维持、术后镇痛、分娩镇痛、局麻强化、慢性疼痛和癌痛治疗。 三．作用机制 通过增加钾离子外流使突触后膜超极化 突触前作用阻止钙再摄取，因而抑制神经递质释放，阿片类药物已被证明能够抑制许多神经递质的释放，包括P物质、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和5羟色胺等 阿片类镇痛药作用于中枢神经不同位点，可产生特殊的镇静和兴奋作用，例如，吗啡兴奋迷走神经核，而抑制仅隔数毫米远的呼吸中枢.神经元兴奋机制往往是对抑制性中间神经元的抑制

治疗疼痛的药物——阿片类镇痛药(3)

第二节吗啡 吗啡为纯天然阿片类生物碱。1806年德国化学家F.W.A.Serturner从鸦片中提出纯品吗啡；1847年Knorr确定其分子式；上世纪20年代初J.M.Gulland和R.Robinson提出吗啡的化学结构；1952年M.Gates和G.Tschudi人工合成了吗啡，才正式确定了其化学结构。虽历经一百余年，吗啡仍然是目前使用最为广泛的阿片类药物之一，因其止痛效果确切、价格低廉而被世界卫生组织（WHO）推荐为阿片类镇痛药物的标准用药，通常也作为其他阿片类药物临床评估的参考。 化学结构： 分子式：C17H19NO3 分子量：285.37 一、药动学 吗啡口服易吸收，由于肝脏和消化道的首过效应（first-pass effect），其生物利用度为30%～40%，控缓释制剂与即释制剂生物利用度相近，直肠给药生物利用度变异比较大。皮下、肌肉和静脉注射吗啡无首过效应，生物利用度接近100％。 吗啡的pKa为7.9，进入血管内的吗啡约有1/3与血浆蛋白结合，其余在生理pH下呈游离状态，并迅速分布于人体大多数组织中,包括实质性脏器、空腔脏器甚至体液、皮肤、毛发等,其表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）约为1.0～4.7 L/kg。只有游离状态的吗啡可通过血-脑脊液屏障和胎盘组织。吗啡的辛醇/水（octanol/water）分配系数在pH7.4时为1.42，呈低脂溶性，亲水性强，虽然吗啡在机体内分布广泛，但其组织穿透力弱，因而只有极少部分吗啡（静脉注射后不到1％）能够透过血-脑脊液屏障发挥镇痛作用。 吗啡血浆清除率（plasma clearance）为0.9～1.2 L/（kg·h），主要在肝脏代谢。5%左右去甲基化生成去甲吗啡(normorphine)，60％～80％葡萄糖醛酸化，其分子结构上3位和6位的羟基分别被葡糖醛酸替代，生成吗啡-3-葡萄糖醛酸

非阿片类镇痛药物

一、非阿片类镇痛药物 二、对乙酰氨基酚 (acetaminophen ，对乙酰氨基酚，扑热息痛 ) 【性状】白色结晶或晶粉，无臭，味微苦。易溶于热水及醇。微溶于水。 【药理】本品为非那西丁和乙酰苯胺的代谢产物，为一种弱前列腺素合成抑制剂，有解热镇痛作 用，但无抗炎作用。应用相同剂量对乙酰氨基酚与阿司匹林镇痛效果和持续时间相等，但不引起胃肠道反应和血小板副作用，口服后吸收迅速，镇痛时间为 3 — 6 小时。 【适应证】急性或慢性疼痛。 【用法用量】 0.25 ～ 0 .5g ， bid ～ qid 。一日量不宜超过 4g ，与其他非甾体类药物组成 合剂一日量不超过 2g 。 【不良反应】少数患者可有恶心、呕吐、多汗、腹痛。剂量过高可引起肝功能损害。 【禁忌证】肝肾功能不全者。 【注意事项】妊娠及哺乳期慎用。 【规格】 0.3g / 片， 0.5g / 片。阿司匹林 (aspirin ，乙酰水杨酸， acetylsalicylic acid) 【性状】本品为白色结晶状粉末，无臭、味微酸，微溶于水。 【药理】前列腺素可使机体对痛觉敏感，提高损伤感受器对机械性、化学性刺激的敏感性，降低 痛阈。阿司匹林能抑制前列腺素的合成，使局部前列腺素生成减少，因而有镇痛作用。阿司匹林 的镇痛作用属于外周性，镇痛作用温和，最适用于躯体的轻、中度钝痛，特别是伴有局部炎症的 疼痛。阿司匹林还有抗炎、解热及抗血小板聚集等作用。口服后可在胃及小肠前部吸收，生物利用度为 68 ％± 3 ％， 45 ～ 60 分钟后达血药浓度的高峰，镇痛时间为 3 ～ 6 小时。 【适应证】急性或慢性疼痛。 【用法用量】 0.3 ～ 0 .6g ，“ tid ～ qid 。 【不良反应】与剂量有关。长期用药可引起胃十二指肠溃疡、出血，血小板功能低下、肝功能损伤、耳鸣和听力减退。过量应用可导致水杨酸中毒，患者表现为：头痛、眩晕、耳鸣、视力减退、呕吐、大量出汗、谵妄，甚至高热、脱水、虚脱、昏迷。少数患者可有过敏反应，出现皮疹、哮 喘。 【禁忌证】对此药过敏、胃十二指肠溃疡、有出血倾向者禁用。 【注意事项】同时用抗凝药、慢性胃十二指肠病变及肝、肾功能障碍者慎用。 【规格】 0.38/ 片， 0.5g / 片。肠溶片： 0.38/ 片。 吲哚美辛 (indometacin) 【性状】类白色或微黄色结晶状粉末，几乎无臭无味。 【药理】通过抑制体内前列腺素合成而有解热、镇痛及消炎作用。本品镇痛解热作用较阿司匹林强，但抗血小板聚集作用不如阿司匹林。本品口服吸收良好。在血中 90 ％与蛋白结合，生物半衰期为 7 ～ 12 小时。主要由肝代谢。 【适应证】急性或慢性疼痛。 【用法用量】 25mg ， bid 或 tid 。控释胶囊 75mg ， qd ，或 25mg ， bid 。栓剂 50mg ， qd-bid 。【不良反应】与阿司匹林的不良反应相似。 【禁忌证】与阿司匹林的禁忌证相似。 【注意事项】癫痫、帕金森病、精神障碍患者慎用。

第二节阿片类镇痛药

一、作用机制 阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药（narcotic analgesics ），是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。除少数作用弱的药物以外，此类药物若使用不当多具有成瘾性，但用于医疗目的并不会带来太大问题。研究显示慢性疼痛患者长期采用阿片类药物治疗时，成瘾的发生率极低。 表附录1-2 阿片受体激动后的作用 阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的：外周神经有阿片受体；阿片药物可与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P 物质的释放，从而阻止疼痛传入脑内；阿片物质也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用。 二、阿片类药物的分类 阿片类药物有多种分类方法： 1.按化学结构：分为吗啡类和异喹啉类，前者即天然的阿片生物碱（如吗啡、可待因）, 后者主要是罂粟碱，有平滑肌松弛作用。 表附录1-3 强阿片类药物简表 表附录1-4 弱阿片类药物简表 2.按来源该类药物可分为天然阿片类、半合成衍生物（如双氢可待因，二乙酰吗啡）和合成的阿片类镇痛药。合成药物又分为四类：①苯丙吗啡烷类（phenylpiperidine derivatives），如哌替啶、 芬太尼等；②吗啡喃类（morphinenans），如左吗喃；③苯异吗啡烷类（bengmorphans），如喷他佐辛； ④二苯甲烷类（diphenylmethanes），如美散酮。 3.按受体类型可分为R、K、S受体，该三种受体的分子结构已被确定，并被成功克隆。从功 能上还可能存在￡和S受体，并可能进一步分为卩1、^2、K 1、K2、K3和S 1、S 2等 亚型。表3-2 为受体激动后的药理作用。 4.按药理作用分，阿片类镇痛药又可分为激动药（吗啡、芬太尼、哌替啶等），激动一拮抗药 （喷他佐辛、纳布啡等），部分激动药（丁丙诺啡）和拮抗药（纳洛酮等）。 激动一拮抗药又称部分激动药，主要激动K受体，对S受体也有一定激动作用，而对卩受体则 有不同程度的拮抗作用。由于对受体作用不同，这类药物通过K受体产生镇痛和呼吸抑制作用，有“天花 板”效应，很少产生依赖性；通过b受体产生精神作用和幻觉。根据激动一拮抗程度不同，纳布啡和布托啡诺主要用作镇痛药，而另一些药如烯丙吗啡主要用作拮抗药。 在临床应用中，已应用纯激动药治疗的患者不能换用混合激动一拮抗药或部分激动药，否则可能导致戒断

第十九章镇痛药习题及答案

药理学练习题：第十九章镇痛药 一、选择题 A型题 1、典型的镇痛药其特点是： A.有镇痛、解热作用 B.有镇痛、抗炎作用 C.有镇痛、解热、抗炎作用 D.有强大的镇痛作用，无成瘾性 E.有强大的镇痛作用，反复应用容易成瘾 2、吗啡常用注射给药的原因是： A.口服不吸收 B.片剂不稳定 C.易被肠道破坏 D.首关消除明显 E.口服刺激性大 3、吗啡一次给药，镇痛作用可持续： A.导水管周围灰质 B.蓝斑核 C.延脑的孤束核 D.中脑盖前核 E.边缘系统 4、吗啡镇咳的部位是： A.迷走神经背核 B.延脑的孤束核 C.中脑盖前核 D.导水管周围灰 E.蓝斑核 5、吗啡抑制呼吸的主要原因是： A.作用于时水管周围灰质 B.作用于蓝斑核 C.降低呼吸中枢对血液 CO2 张力的敏感区 D.作用于脑干极后区 E.作用于迷走神经背核 6、吗啡缩瞳的原因是： A.作用于中脑盖前核的阿片受体 B.作用于导水管周围灰质 C.作用于延脑孤束核的阿片受体 D.作用于蓝斑核 E.作用于边缘系统 7、镇痛作用最强的药物是： A.吗啡 B.喷他佐辛 C.芬太尼 D.美沙酮

E.可待因 8、哌替啶比吗啡应用多的原因是： A.无便秘作用 B.呼吸抑制作用轻 C.作用较慢，维持时间短 D.成瘾性较吗啡轻 E.对支气平滑肌无影响 9、胆绞痛病人最好选用： A.阿托品 B.哌替啶 C.氯丙嗪＋阿托品 D.哌替啶＋阿托品 10、心源性哮喘可以选用： A.肾上腺素 B.沙丁胺醇 C.地塞米松 D.格列齐特 11、吗啡镇痛作用的主要部位是： A.蓝斑核的阿片受体 B.丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质 C.黑质－纹状体通路 D.脑干网状结构 12、吗啡的镇痛作用最适用于： A.其他镇痛药无效时的急性锐痛 B.神经痛 C.脑外伤疼痛 D.分娩止痛 13、二氢埃托啡镇痛作用的主要部位是： A.壳核 B.大脑边缘系统 C.延脑苍白球 D.丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质 E.丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质 14、人工冬眠合剂的组成是： A.哌替啶、氯丙嗪、异丙嗪 B.派替啶、吗啡、异丙嗪 C.哌替啶、芬太尼、氯丙嗪 D.哌替啶、芬太尼、异丙嗪 E.芬太尼、氯丙嗪、异丙嗪 15 、镇痛作用较吗啡强 100 倍的药物是：

正确认识阿片类药物

正确认识阿片类药物的成瘾性 西藏自治区人民医院麻醉科拉巴仁次 北京协和医院麻醉科徐仲煌李先生的女儿一脸痛惜地看着父亲，而因胰腺癌扩散无法手术的他则用手压着肚子，额头细密的汗珠把他痛楚的表情衬托得一览无遗。仅仅使用普通去痛片无法祛除他的痛苦，但即便疼痛门诊医生如何劝说，李先生还是不愿采用吗啡类药物，而子女们的脸上除了无奈还是无奈。仔细询问之下，李先生道出了原委：他不希望患病的同时还变成一个“瘾君子”！对成瘾性的恐惧导致他只能服用一些低阶梯药物去抵抗剧烈的癌痛。 一、癌痛的治疗应该满足什么样的要求？ 无论是医生还是患者，对于癌痛首先应该明确的是：缓解疼痛是提高晚期癌痛患者生命质量的关键；其次，止痛治疗的最低要求是达到无痛睡眠，是真正意义上提高病人生活质量的要求。止痛治疗应达到：无痛睡眠、无痛休息和无痛活动。 在中国的传统文化里，类似“刮骨疗毒”的故事有意无意地把忍受疼痛作为正面的导向去鼓励，在不否认其培养坚强意志的同时，如果也类比于癌痛治疗，在缺医少药的古代也许尚可理解，而现代医学发展到今天，倘若还做如此想，只能谓之大谬不然了。无论是药物还是用药技术的发展，都可以让人类去祛除癌痛的肆虐了。 二、使用阿片药肯定会成瘾吗？ 在当今的癌痛治疗中，阿片类药物无疑是其中的主力军。阿片一词广义是指与鸦片有关的所有化合物，希腊语中是汁的意思，是指从鸦片罂粟的汁中提取出的药物，包括天然产物吗啡、可待因，二甲基吗啡和从中提取的许多半合成的同类物质。鸦片中含有20多种生物碱，其中吗啡的含量最多（9%~17%），而吗啡正是目前应用最为广泛的阿片类镇痛药物。对于很多人来讲，恐惧阿片类药物“成瘾”具有普遍性意义，其历史渊源，是来自鸦片战争给我国人民带来的灾难和痛苦，并留下了深深的烙印。这也是阿片类药物在疼痛治疗中的主要障碍。 而实际上，自20世纪80年代初世界卫生组织提出《三阶梯止痛方案》以来的20多年中，国际上大力提倡在慢性疼痛中使用吗啡和其他阿片类止痛剂的口服控缓释剂型（以美施康定、奥施康定为代表），这类制剂应用现代高科技手段，使药物在胃肠道缓慢释放、吸收，血药浓度能在较长时间内保持稳定止痛浓度，不会造成血药浓度迅速上升，达不到成瘾的浓度，因而是安全的。 所谓成瘾特征是持续地、不择手段地渴求使用阿片类药物，其目的是为了达到“欣快感”。这种对药物的渴求行为导致药物的滥用。虽然近年来癌痛治疗阿片类止痛药用量出现明显增加的趋势，然而滥用阿片类药物的人数却呈现下降的趋势，证明阿片类止痛药物医疗用药并未增加阿片类药物滥用的危险。因此，对剂量需求的增加并不是阿片类药物“成瘾”的信号，随着疾病的缓解，疼痛减轻，阿片类药物剂量是可以逐步减少的。 另外成瘾性的发生率与药物的给药方式有关。静脉注射大量止痛药物，使血内药物浓度突然增高，脑内浓度也明显增高，超过所需要的止痛药浓度，易成瘾。在慢性疼痛中采用阿片类药物的控缓释制剂，药物在胃肠道缓慢释放，使血内药物浓度在一定程度上保持恒定，成瘾的现象及其罕见。 在临床中常用的阿片类药物包括硫酸吗啡控释片（美施康），盐酸羟考酮控释片，芬太尼透皮贴剂（多瑞吉），盐酸吗啡注射液，盐酸吗啡片，美沙酮片，盐酸丁丙诺非注射剂，盐酸二氢埃托啡舌下含片，吗啡栓剂等。长期的临床实践证明，以止痛治疗为目的，阿片类

阿片样镇痛药

阿片样镇痛药 （Opioid Analgesics） 一、单项选择题 1．Morphine的化学结构 A．是由三个环稠合而成的复杂结构。B．是由四个环稠合而成的复杂结构。 C．是由五个环稠合而成的复杂结构。D．是由六个环稠合而成的复杂结构。2．Morphine的化学结构中 A．含有哌啶环B．含有菲环C．含有异喹啉环D．含有萘环3．(-)-Morphine分子结构中的手性碳原子为 A．C-5, C-6, C-10, C-13, C-14 B．C-4, C-5, C-8, C-9, C-14 C．C-5, C-6, C-9, C-10,C-14 D．C-5, C-6, C-9 , C-13, C-14 4．(-)-Morphine分子结构中B/C环，C/D环，C/E环的构型为 A．B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈反式 B．B/C环呈反式, C/D环呈反式, C/E环呈反式 C．B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式 D．B/C环呈顺式，C/D环呈顺式，C/E环呈顺式 5．Morphine分子结构中 A．3位上有酚羟基、6位上有酚羟基、17位上有甲基取代 B．3位上有酚羟基、6位上有醇羟基、17位上有甲基取代 C．3位上有醇羟基、6位上有酚羟基、17位上有甲基取代 D．3位上有酚羟基、6位上有醇羟基、17位上有乙基取代 6．下列对Morphine性质的叙述哪项最准确 A．Morphine 3位有酚羟基，呈弱酸性 B．Morphine 17位有叔氮原子，显碱性 C．Morphine 6位有酚羟基，显弱酸性 D．Morphine 3位有酚羟基，17位有叔氮原子，呈酸、碱两性 7．Morphine Hydrochloride 注射剂放置过久颜色变深，发生了以下哪种反应？ A．氧化反应B．水解反应C．还原反应D．重排反应8．Morphine Hydrochloride 水溶液易被氧化，是由于结构中含有哪种基团？ A．醇羟基B．双键C．酚羟基D．叔氨基 9．中国药典规定，Morphine Hydrochloride 水溶液加碳酸氢钠和碘试液，加乙醚振摇后，醚层不得显红色，水层不得显绿色，这是检查以下何种杂质？ A．双吗啡B．氢吗啡酮C．羟吗啡酮D．阿扑吗啡 10．按化学结构分类，Pethidine 属于哪种类型？ A．苯吗喃类B．哌啶类C．氨基酮类（芳基丙胺类）D．吗啡喃类11．按化学结构分类，Methadone属于 A．生物碱类B．哌啶类C．氨基酮类（芳基丙胺类）D．苯吗喃类

阿片类镇痛药=最实用

麻醉药品。第一类精神药品 门诊 一般患者 针剂 1次常用量 控缓释制剂 不超过7日常用量 其他剂型 不超过3日常用量 癌痛。中重度非癌痛患者 针剂 不超过3日常用量 控缓释制剂 不超过15日常用量 其他剂型 不超过7日常用量 住院 每日常用量 第二类精神药品 门诊。住院都是 7日常用量；慢性病可适当延长 哌替啶 仅限医疗机构使用 二氢埃托非 仅限二级以上医疗机构使用 阿片类镇痛药 第一节：概述： 疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。 它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状. 剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。 控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。 ● 躯体痛（S o m a t i c p a i n ):快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。 ● 内脏痛（V i s c e r a l p a i n )：对牵张、炎症刺激敏感。 ● 神经痛 (N e u r o p a t h i c p a i n )：多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性， 一般镇痛药无效。 躯体疼痛分两类： 快痛（剧痛）： （F a s t p a i n ,a c u t e p a i n ,s h a r p p a i n ) 尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，撤除刺激立即消失。 ● 由A δ-类纤维传导。 ● 慢痛（钝痛）(c h r o n i c p a i n , s l o w p a i n , b l u n t p a i n ) ● 定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持续时间较长。 ● 疼痛除了使患者感受痛苦外，常伴有情绪、心血管和呼吸等方面的变化。剧痛常引起 失眠或其它生理机能的紊乱，甚至引起休克。由无髓鞘的C -类纤维传导。

阿片类镇痛药=最实用

阿片类镇痛药 第一节：概述： 疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。——它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾」病的常见症状. 剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱, 甚至诱发休克。 控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之 躯体痛(Somaticpai n):快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。内脏痛 (Visceral pai n):对牵张、炎症刺激敏感。 神经痛(Neuropat hi c pai n):多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。 躯体疼痛分两类： 快痛(剧痛)： (Fast pain, acute pain, sharp pai n) 尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，撤除刺激立即消失。 由A S -类纤维传导。 慢痛(钝痛)(chro ni c pa in, sl ow pa in, blunt pain) 定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持续时间较长。 疼痛除了使患者感受痛苦外，常伴有情绪、心血管和呼吸等方面的变化。剧痛常引起失眠或其它生理机能的紊乱，甚至引起休克。由无髓鞘的G类纤维传导。

阿片那 与疼痛产生有关的物质： 绝大多数情况下，伤害性神经末稍的有效刺激即为化学物质, 包括： 神经递质类（5-HT 、组胺、ACh ）、 激肽类（缓激肽、赖氨酰缓激肽）、 代谢产物（ATP 、ADP 、H+、K+）、 前列腺素类（PGE2）、 辣椒素（Capsai ci n ）。 与疼痛传导有关的神经递质和调质: 许多物质参与了痛觉信号的传递和调控过程，包括： 神经肽类：P 物质（SP ）、神经激肽（NKA 、NKB ） 经典递质类：Gu ）、GA3A 、5 — HT 、 NA 腺嘌呤. 阿片肽类（opi oi d pept i des ）亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽、 内吗啡肽等。 镇痛药（Analgesics ）是一类在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地缓解或 消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）。 镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可以分为两大类。 其一是主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛时, 意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，这类镇痛药称为麻醉性镇痛药。 其二是作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等）， 同时具有解热、抗炎作用一解热、镇痛、抗炎药。 镇痛药的分类： 根据药理作用机制分类（分为三类）: (1). 阿片受体激动药： 吗啡、可待因、哌替啶（度冷丁）、芬太尼等 (2). 阿片受体部分激动药： 喷他佐辛等； (3). 其他镇痛药： 曲马朵、布桂嗪（强通定）、延胡索乙素。 临床常用药物来源分类： * h- I 1■ -b.^i IT J SP SP rr 存冲动传人側内 SP 航元

第三章 阿片类镇痛药及其拮抗药doc

赣南医学院教案 专业：麻醉学专业 课程：麻醉药理学 任课老师： 教务处编制

第三章阿片类镇痛药及其拮抗药 一、教学目的与要求： （一）、掌握： 1．吗啡镇痛作用强，镇痛同时意识清楚，并可引起欣快症状 2. 吗啡镇痛作用机制为与阿片受体作用后引起膜电位超极化，使神经末梢递质释放减少，从而阻断神经冲动的传递而起到镇痛作用 （二）、熟悉： 1．吗啡临床上用于多种疼痛，还应用于治疗心源性哮喘、止泻 2. 吗啡中毒时出现针尖样瞳孔。吗啡易成瘾，常用替代疗法（美沙酮）帮助患者脱瘾。当其用量过大时会因呼吸抑制而死亡，可用纳洛酮解救 3. 哌替啶（度冷丁）临床应用 4. 阿片受体拮抗药纳洛酮、纳曲酮的临床应用 （三）、了解： 1．阿片受体激动药美沙酮、芬太尼 2. 阿片受体部分激动药喷他佐辛、布托啡诺 3. 其他镇痛药: 曲马朵、布桂嗪、罗通定 二、重点与难点 （一）重点：吗啡的药理作用、作用机制、临床应用，耐受性和依赖性，禁忌症，药物的成瘾性和美沙酮脱毒治疗 （二）难点;吗啡的镇痛作用机制 三、教学方法设计： 1．通过例举本类药物在使用过程中解除疼痛引发的事件来激发学生的学习兴趣；

2．运用生理学、生物化学的知识讲解本类药物的化学结构和构效关系，药理作用及不良反应。 3、注意突出重点，讲清难点，配以图表，图文并茂，提高教学效果。课堂教学中注意调动学生的积极思维，与学生交流。 四、教具或教学手段： 黑板、粉笔、教鞭、多媒体课件；多媒体投影和板书 五、教学内容时间安排 一、教学内容 1．镇痛药的定义及意义。（15分钟） 2．阿片生物碱类镇痛药（20分钟） 3．吗啡：构效关系，体内过程。镇痛作用特点及机制、不良反应、急性中毒表现、成瘾性、禁忌证。（35分钟） 4．可待因：作用特点及应用。（15分钟） 5．人工合成镇痛药（30分钟） 6．总结（5分钟） 六、教学过程与板书设计： （一）组织教学： （二）教学过程： 教学过程中，用生动的语言讲述本章内容，例举事例，深入浅出，注意学生思想动态，学习热情，可以用提问的形式来提高学生的注意力等。 (三)板书设计： 按书上顺序编排幻灯片 教学内容 一、教学内容 1．镇痛药的定义及意义 2．阿片生物碱类镇痛药 3．吗啡：构效关系，体内过程。镇痛作用特点及机制、不良反应、急性中毒表现、成瘾性、禁忌证 4．可待因：作用特点及应用 5．人工合成镇痛药

阿片类镇痛药的不良反应预防和处理

阿片类镇痛药的不良反应预防和处理 镇痛药的不良反应影响治疗方法的选择，只有正确认识镇痛药物的不良反应才能安全有效地使用镇痛药物，才能制定出最适合每一个患者的治疗方案，最大限度地发挥镇痛药物或药物组合的药理作用。 阿片类镇痛药的不良反应主要发生于用药初期及过量用药时，而非阿片类镇痛药物的不良反应则常发生于长期持续用药一段时期后。阿片类药物的不良反应大多是暂时性或可耐受的反应，只有便秘可能长期持续存在。防治阿片类药物的不良反应与疼痛治疗本身同样重要，应把预防和处理阿片类镇痛药物不良反应的措施视为镇痛治疗计划的重要组成部分。 一、便秘 便秘是阿片类药物最常见的不良反应，大多数患者需使用缓泻剂预防便秘。患者不会因长期用药而对阿片类药物的便秘不良反应产生耐受，因此，便秘不仅出现于用阿片类药物初期，而且还会持续存在于阿片类药物镇痛治疗的全过程。某些患者使用阿片类药物时，出现恶心呕吐往往还可能与便秘有关，通畅大便则可能缓解这些患者的恶心呕吐症状。因此，预防和治疗便秘不良反应始终是阿片类药物镇痛治疗时不容忽视的问题。医师一旦为患者用阿片类镇痛药物，就应该同时用预防便秘的缓泻剂。 1. 预防①多饮水，多摄取含纤维素的食物，适当活动；②缓泻剂：适量用番泻叶、麻仁丸或便乃通等缓泻剂。应告诉患者如何根据个体情况调节饮食结构、调整缓泻剂用药剂量，并且养成规律排便的习惯。如果患者3 天未排大便就应给予更积极的治疗。 2. 治疗①评估便秘的原因及程度；②增加刺激性泻药的用药剂量；③重度便秘可选择其中一种强效泻药( 容积性泻药) ：硫酸镁30~60ml ，qd ，比沙可

啶2~3 片，qd ，比沙可啶直肠内灌肠，qd ；乳果糖30~60ml ，qd ：山梨醇30ml ，q12h ，连用3 次，继后必要时重复用药；

阿片类药物简介

阿片类药物的简介 一 .分类 1.按化学结构分类分为吗啡类和异喹啉类，前者即天然的阿片生物 碱（如吗啡、可待因），后者主要是提取的罂粟碱，不作用于阿片受 体，有平滑肌松弛作用。 2.按来源分类该类药物又可分为天然阿片类、半合成衍生物（如双 氢可待因、二乙酰吗啡）和合成的阿片类镇痛药。合成药物又分为 4 类：①苯哌啶类（ phenylpiperidine derivatives ），如哌替啶、芬太尼等；②吗啡烷类（morphinenans ），如左吗喃、左啡诺（levorphanol ）；③苯并吗啡烷类 （ bengmorphans ），如喷他佐辛；④二苯甲烷类 （diphenylmethanes ），如美沙酮（ methadone ） , 右丙氧芬（dextroproxyphene ）、镇痛新（ pentazocine ） 3.按受体类型分类可分为μ、κ、δ受体激动剂，该 3 种受体的分子结构已被确定，并 被成功克隆。然而阿片类受体在中枢神经系统内分布以及对不同阿片受体配型的结合能力存 在差异。阿片受体内源性配体为脑啡肽、强啡肽和内吗啡肽（ endomorphine ）。这些五肽 物质 分别有不同的基因编码，对不同阿片受体的亲和力不同。脑啡肽对δ 受体有较强的选择性，强啡肽对κ受体有较强的选择性，μ受体的内源性配体为内吗啡肽，内吗啡肽在中枢神经系统内与μ受体成镜像分布，其结合力比对δ和κ受体强 100 倍以上。而以前所认为的β内啡肽并不是μ受体的内源性配体。 4.按药理作用分类阿片类镇痛药又可分为激动药（吗啡、芬太尼、

哌替啶等），激动—拮抗药（喷他佐辛、纳布啡等），部分激动药（丁 丙诺啡）和拮抗药（纳洛酮、纳曲酮、去甲纳曲酮等）。 5.根据阿片类药的镇痛强度分类临床分为强阿片药和弱阿片药。弱 阿片药如可待因、双氢可待因，强阿片药包括吗啡、芬太尼、哌替啶、 舒芬太尼和瑞芬太尼。弱阿片药主要用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛 的治疗，强阿片类则用于全身麻醉诱导和维持的辅助用药以及术后镇 痛和中至重度癌痛、慢性痛的治疗。 二 .作用与临床应用 主要作用就是镇痛镇静、中枢性镇咳、缩瞳、止吐、扩张血管、收缩 平滑肌、抑制呼吸。广泛应用于术前准备、全麻诱导与维持、术后镇 痛、分娩镇痛、局麻强化、慢性疼痛和癌痛治疗。 三．作用机制 通过增加钾离子外流使突触后膜超极化 突触前作用阻止钙再摄取，因而抑制神经递质释放，阿片类药物已 被证明能够抑制许多神经递质的释放，包括P 物质、乙酰胆碱、去 甲肾上腺素、谷氨酸和 5 羟色胺等 阿片类镇痛药作用于中枢神经不同位点，可产生特殊的镇静和兴奋作 用，例如，吗啡兴奋迷走神经核，而抑制仅隔数毫米远的呼吸中枢. 神经元兴奋机制往往是对抑制性中间神经元的抑制 阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的：外周神经有阿片受体；阿片 药物可与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的阿片受体结 合，抑制 P 物质的释放，从而阻止疼痛传入脑内；阿片物质也可作