设备清洁验证残留物限度标准的确定方法

设备清洁验证管理规程

1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规设备清洗的验证工作。 2.围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。 3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。 4.依据：《药品生产质量管理规》（2010年版）附录：确认与验证 5.程序 5.1清洁验证定义 有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。5.1.1清洁验证注意事项 清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验法的灵敏度等因素。 5.1.2清洁验证的一般要求 清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染； 为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。

对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物； 对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素； 清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间： ①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”） ②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”） ③当采用阶段性生产组织式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次 数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产期） 5.2清洁验证流程 清洁验证前提条件 ①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数围

软乳膏剂生产设备清洁验证方案.42

****药业有限公司验证文件 目录 1. 概述 (3) 1.1 设备特性描述 (3) 1.2 使用本组设备生产的产品特性 (5) 2. 验证目的 (5) 3. 清洁程序、验证原理、验证人员和职责 (5) 3.1清洁程序 (5) 3.2验证原理 (5) 3.3 验证人员和职责 (5) 4. 验证内容 (5) 4.1 检测对象的选择和确定 (6) 4.2 验证所需仪器仪表计量器具清单及校验情况 (7) 4.3 验证所需其它试验条件 (7) 4.4 最差验证条件参数的选择与确定 (7) 4.4.1 待清洁放置时间 (7) 4.4.2 产品批量和最大日服剂量的选择确定 (7) 4.4.3 验证连续次数 (9) 4.5 取样计划 (9) 4.5.1 取样位置的确定 (10) 4.5.2 取样规程 (10) 4.5.2.1 取样工具 (10)

4.5.2.2 取样操作 (10) 4.6 检测项目及方法 (10) 4.6.1 目测检查 (10) 4.6.2 活性成份残留物检测 (10) 4.6.3 微生物限度检测 (10) 4.7 可接受限度标准 (10) 4.7.1 目测检查限度 (11) 4.7.2 活性成份残留限度 (11) 4.7.2.1基于治疗量计算的限量（MACO） (11) 4.7.2.2单位面积设备表面残留物限度 (11) 4.7.2.3结果计算 (11) 4.7.3 表面微生物限度 (11) 4.7.4 清洁有效期(清洁后放置时间)的考察 (11) 5. 验证实施 (11) 6. 验证结果 (11) 7. 验证周期 (11) 8. 附件 (12) 表1： (13) 表2： (14) 表3： (15) 表4： (16)

药品生产设备清洁验证风险评估

生产设备清洁验证质量风险评估

目录 一、组建风险评估小组-------------------------------------------------3 二、质量风险评估的目的-----------------------------------------------4 三、质量风险评估的范围-----------------------------------------------4 四、评估方法---------------------------------------------------------4 五、影响清洁验证效果的因素-------------------------------------------6 六、参考文件---------------------------------------------------------7 七、实施风险评估-----------------------------------------------------8 八、本次风险评估结论：-----------------------------------------------13

一、组建风险评估小组： 2013年4月，公司决定由质量部组织生产部、质检科、质保科、前处理提取车间、综合制剂车间、原料车间、栓剂乳膏车间，成立“清洁验证风险管理小组”，由担任组长，担任副组长，正式启动风险管理程序。

风险管理小组于2013年月日召开了首次会议，确定了本次风险分析的活动目的、范围、评估方法及日程安排。 组织成立见附件“关于组建清洁验证风险评估的通知” 二、质量风险评估的目的 2010版GMP第七章“确认与验证”的一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备的使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。” 本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司各车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染和交叉污染。由于施工改造进度不同，本次评估经过几个阶段，从2013年月日起直到月日相关验证完成。 三、风险评估的范围 评估包括生产系统改造后需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是： 前处理提取车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 综合制剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 栓剂乳膏剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 原料车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 物料：包括活性成分、中间品、辅料、清洁剂等；清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制；其他辅助设备、公用工程系统（如空调、纯化水系统、压缩空气）等。岗位操作人员的规范操作及培训。 四、评估方法 进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整的风险。 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、发生几率及可探测性上。 判定标准：根据药品生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生几率及可探测性的评定等级均为十级。 判定依据如下：

清洁验证可接受限度(中英文版)(PDA TR 49内容节选3)

清洁验证可接受限度（中英文版）（PDA TR 49内容节选3）4.0 Acceptance Limits Cleaning validation is performed to demonstrate the effectiveness and consistency of a cleaningprocedure. The rationale for selecting limits for product residues, cleaning agents and microbialcontamination, as well as any other process components, should be logically based on the materials thatimpact the manufacturing process and the safety and purity of the product. The acceptable limits forcleaning manufacturing systems and component s should be “practical, achievable and verifiable.” (8)Limits for cleaning validation generally contain some measure related to the active protein (or othermajor component of interest), some measure related to the cleaning agent, some measure related tobioburden levels, some measure related to endotoxin levels, and a requirement that the equipment bevisually clean. In addition, if there are any specific toxicity concerns related to the active protein or otherprocess components (for example, cytotoxicity, al lergenicity, or reproductive hazards), the manufacturer’stoxicology or pharmacology groups may determine if a modification of limits is required, or whether theuse of dedicated equipment is needed.In the discussion that follows, issues for limits are considered based on the nature of the residue and onthe stage of manufacturing (e.g., bulk active vs. formulation/fill). Manufacturing stages include bulk activemanufacturing (all steps resulting in the bulk active drug substance) and formulation/ fill (formulation ofthe bulk active into a finished drug product and primary packaging of that drug product). Bulkmanufacturing is further divided into upstream process steps (all process steps through harvesting) anddownstream process steps (purification and following steps). 4.0 可接受限度 清洁验证的目的是为了证明清洁程序的高效性与一致性。选择产品残留、清洁剂、微生物污染，以及其他任何工艺成分的限度，逻辑上应该基于物料对生产流程和产品的安全性和纯度的影响而定。清洁生产系统和成分的可接受限度应该“切合实际、可达到、可证实”。清洁验证的限度一般包含与活性蛋白（或者其他的主要物质成分）相关分析、与清洁剂相关的分析、与生物负载水平相关的分析、与内毒素水平相关的分析，以及设备目检清洁要求。另外，如果存在任何与活性蛋白或者其他工艺组分相关的特别毒性物质（例如细胞毒性、变应原性、或者生殖危害物），那么生产商的毒理学或生理学团队就需要确定是否有必要改变限度，或者是否需要使用专用的设备。在接下来的讨论中，限度的考虑应该基于自然残留和生产的各个阶段（例如，原液 vs.配制/分装）。生产阶段包括主要原液生产（所有的步骤是为了获取活性药物）和配制/分装（将原液加入到成品的制剂以及药品物质的初级包装）。原液的生产进一步分为上游生产步骤（收获药物前的所有步骤）和下游生产步骤（药物纯化以及后续步骤）。 4.1 key Issues in limits for activesBiotechnology cleaning processes often involve a change of the active molecule itself, which is commonlya protein. Proteins

设备清洁验证方案52799

设备清洁验证方案 1.概述： 1.1 概述 ********设备是药品生产中的关键设备，对此清洁有助于消除活 性成分的交叉污染，降低或消除微生物对药剂的污染。因此，制 定切实可行清洁操作程序，并对它进行验证是保证产品质量，防 止交叉污染的有效措施。本验证是按照验证方案进行，在生产结 束后按清洁规程对********设备进行清洁，按取样规程取样并进 行检验，分析其结果是否能达到预定标准来确认清洁规程的有效 性。 1.2 使用设备及生产品种 使用********设备，设备技术参数见附件1。我们在试生产期间生产了********产品，产品特性见附件2。 2. 验证范围： 本验证方案适用于口服固体车间、软膏车间、中药提取车间以及 纱布车间所有设备的清洁效果验证。 3. 验证实施时间：年月日至年月日。 4. 验证部门及职责： 4.1 验证领导小组： 4.1.1.负责验证方案的审批。 4.1.2.负责验证的协调工作，以保证本方案规定项目的顺利实施。

4.1.3.负责验证数据及结果的审核。 4.1.4.负责验证报告的审核。 4.1. 5.负责发放验证证书。 4.2 设备动力部 4.2.1.负责收集各项验证，试验记录，起草验证报告，报验证小组。4.2.2.负责设备的维护保养。 4.3 质量管理部 4.3.1.负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。 4.3.2负责各种理化检验、微生物检验的准备，取样及调试工作。 4.3.3负责根据结果出具检验报告单。 4.4 生产技术部 4.4.1负责制订清洁规程，并按规程清洁。 4.4.2负责根据试验结果，修改设备清洁规程。 5. 验证目的： 5.1 根据GMP的要求，必须对设备的清洁进行验证，以保证药品在生 产过程中，设备清洁后的残留不会对下一批产品的质量造成影响，证明设备按********设备清洁标准操作规程进行清洁操作后能达 到工艺要求。 5.2 为达到上述验证目的，特制定本验证方案，对********设备清洁 效果进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若 因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报

原料药清洁验证方案

原料药清洁验证方案 目的： 1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 责任： 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内容： 1、验证实施小组成员

部门姓名备注 2、验证计划 2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果 3、验证内容： 验证所需文件3.1． 原料药清洁验证方案

原料药清洁验证方案

振动筛：

2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其中物料接触设备的总面积为98m 残留限量为： a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计 500g×1000 2×10％（保险系数）×―――――――――×100㎝70％（取样回收＝残留限量A2×98m10000 率）2 ㎝/100＝3.57㎎2/25ml=0.14mg/ml ㎝/100残留限度定为：3.57㎎对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm 波长处检测吸光度（磺胺甲恶处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。257nm 的氢氧化钠溶液中在3%唑在． 原料药清洁验证方案 b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌0.5小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：500g×1000 浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.10㎎/ml 500L×1000 对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。 3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数≤50个/棉签 3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。 3.3 清洗剂的选择 清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cm×10cm的不锈钢片。 3.4 清洁程序

设备清洁验证指南

第四节设备的清洁验证 关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。 考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。 设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。 所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。 设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程 序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。 一、设备清洁验证中常用的术语 ①人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理 学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 ②允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 ③活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他 生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤ 其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。 一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。 二、验证设计 在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。 清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据日常使用的需要，增加一些其他项目的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。 大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水)，原因之 一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。 制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动控制表， 得到批准后执行。并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作 出评价o APl 允许浓度可根据公式来计 算，如果人体接触剂量限度SEL 太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的 产品。 (一)验证次数

设备及管道的清洗验证

设备及管道的清洗验证 编号 山东齐鲁制药厂 年月日

设备及管道的清洗验证方案 验证结论： 验证报告的起草职务日期年月日 验证报告的审核职务日期年月日 验证报告的批准职务日期年月日

目录 一．引言 1.背景 2.执行及参考文件 3.验证目的（Objective of validation） 4.验证小组的成立 5.方案概要 二．质量标准 三．设备、管道的清洗验证 四．日常监控与再验证 五．验证最终结果和评价 六．附录

一、验证报告的批准（Approval） 1..验证小组的成立 组长：职务：日期：年月日 成员： 2.验证报告的批准 审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日 批准人：职务：日期：年月日

二.引言（introduction） 1.验证背景(background of validation） 哌拉西林钠生产厂房位于本厂制剂楼北楼一层，专用于哌拉西林钠无菌原料药的冻干生产，该生产线设备、厂房及公用系统已于2001年5月18日至2001年5月21日进行了全面的验证，验证报告均已完成。 2.摘要（Abstract） 本验证是对哌拉西林钠合成生产中洁净区的直接接触物料的设备和管道的清洗方法的验证。洁净区的不锈钢反应罐、三级滤器、不锈钢冻干盘、冻干柜、快速整粒机、湿法混合制粒机，出箱工具（铲子、勺子、耙子）等的清洗验证采用擦拭法，对于内径小、长度大的管道不适宜用擦拭法进行清洗验证的，均采用浸提法来进行清洗的验证。本验证是在哌拉西林钠工艺验证完成后进行，首先是进行验证方法（擦拭法与浸提法）的确认，计算出擦拭法和浸提法的回收率，然后进行设备清洗的验证。通过本验证确认勒设备清洗方法的科学性、一致性和可控制性，确认了设备清洗操作所需的资料和文件符合GMP要求。 三.验证方案的简介（introduction） 1.验证目的（Objective of validation） （1）验证哌拉西林钠生产中所用设备的清洗规程符合GMP的要求，验证生产设备按照清洗规程操作清洗后能够达到GMP的要求，设备、管道通过擦拭法和浸提法，确认设备及管道的清洗后的残留及灭菌效果达到无菌原料药的生产要求。 （2）确认清洗操作所需的资料和文件符合GMP管理的要求。 （3）确认哌拉西林钠合成设备的全部清洗操作处于可控制状态（control），确认哌拉西林钠生产设备的清洗操作具有一致性(consistenal)和连续性(confinuation) 2.验证范围（Scope of validation） （1）哌拉西林钠合成所用的设备均为专用设备，料液在反应罐时没有经过除菌过滤，如果清洗处理不当，会导致最终产品的污染，因此决定对洁净区内直接接触药品的设备进行清洗的验证，具体设备包括不锈钢反应罐、三级滤器、不锈钢冻干盘、冻干柜、快速整粒机、湿法混合制粒机，出箱工具（铲子、勺子、耙子）、

生产设备清洁再验证方案

生产设备清洁再验 证方案

生产设备清洁再验证 方案 固体制剂车间 广西*****集团有限公司验证方案审批

目录 一.概述 二．验证目的 三.验证依据及验证范围 四．验证使用的文件 五.验证组织及职责 六．验证条件 七．验证时间安排 八．清洁过程监控 九．验证内容 1. 清洁验证参照产品的选择 ?选择清洁验证产品考虑的因素?相关的产品信息 ?产品在生产过程中使用设备和产品与设备的接触面积 ?产品的选择 2.需监测设备设施 十. 验证方法 1.物理外观检查 2.化学检测 2.1活性物质残留限度标准的确定2.2取样方法及药品残留物分析方法建立 ?取样方法 ?活性物质残留分析方法 2.3合格标准 ?微生物限度 ?清洁剂残留限度 ?活性物质残留限度 十一.清洁效果的重现性验证 十二．验证的实施 十三．验证结果的评定及结论 十四.再验证 十五.验证证书 十六.验证报告 十七.附件

一．概述 本公司固体制剂车间生产设备用于生产品种有********,为了防止交叉污染,须对设备的清洁进行验证,确保清洁的完全和彻底。本验证以五酯片生产后,按各设备清洁标准操作规程进行清洗,用擦拭法取样,检测设备中主要活性成分的残留物、设备表面残留的细菌数和清洁剂残留,共做三批产品生产结束后的设备清洁验证,验证其结果在规定的许可范围之内,不会对下一品种的质量造成影响,从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。 二．验证目的 经过对固体车间生产所用设备的清洁和取样,从目测、微生物检测、 活性物质残留限度检测、清洁剂残留限度检测,验证各设备难清洁部位是 否能达到预定的清洁标准,从而确定清洁标准操作程序的可行性。 三.验证依据及验证范围 验证依据为:<药品生产验证指南> 、设备清洁操作规程、<中国药典> 一部附录 V A,本方案适用于固体车间五酯片生产所用设备的清洁和取样,所用的设备如下:

药品生产设备清洁验证风险评估

生产设备清洁验证质量风险评估 1 / 13

目录 一、组建风险评估小组-------------------------------------------------3 二、质量风险评估的目的-----------------------------------------------4 三、质量风险评估的范围-----------------------------------------------4 四、评估方法---------------------------------------------------------4 五、影响清洁验证效果的因素-------------------------------------------6 六、参考文件---------------------------------------------------------7 七、实施风险评估-----------------------------------------------------8 八、本次风险评估结论：-----------------------------------------------13 2 / 13

一、组建风险评估小组： 2013年4月，公司决定由质量部组织生产部、质检科、质保科、前处理提取车间、综合制剂车间、原料车间、栓剂乳膏车间，成立“清洁验证风险管理小组”，由担任组长，担任副组长，正式启动风险管理程序。 3 / 13

风险管理小组于2013年月日召开了首次会议，确定了本次风险分析的活动目的、范围、评估方法及日程安排。 组织成立见附件“关于组建清洁验证风险评估的通知” 二、质量风险评估的目的 2010版GMP第七章“确认与验证”的一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备的使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。” 本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司各车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染和交叉污染。由于施工改造进度不同，本次评估经过几个阶段，从2013年月日起直到月日相关验证完成。 三、风险评估的范围 评估包括生产系统改造后需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是： 前处理提取车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 综合制剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 栓剂乳膏剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 原料车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 物料：包括活性成分、中间品、辅料、清洁剂等；清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制；其他辅助设备、公用工程系统（如空调、纯化水系统、压缩空气）等。岗位操作人员的规范操作及培训。 四、评估方法 进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整的风险。 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、发生几率及可探测性上。 判定标准：根据药品生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生几率及可探测性的评定等级均为十级。 判定依据如下： 4 / 13

设备清洁验证标准操作规程

标准操作规程 目的：通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法(清洁规程)清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。 适用范围：所有工艺设备清洁方法的验证。 贵任者：生产车间、质量保证部 程序： 清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。清洁验证的目的足证明所采用的清洁方法确能避免产品的交又污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。 1、清洁验证的步骤 1．1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。 1．2选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。 1．3选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。1．4选择最不利清洗条件的参数 A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重）

其中：NOEL—活性成分的无显著影响值； LAD—每60kg体重最小有效剂量； 40(即4×10)—总体安全系数； B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日) C—一组产品中最小批量(mg或m1) D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)； E—设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2) F—取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)； 共5页第2页G—冲洗溶剂的体积(m1)。 1．5化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。目前，企业界普遍接受的限度标准基于以下原则： (1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0．001的日剂量的污染； (2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。 (3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。 (4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μg/4in2)，且不得有残留气味。 1．5．1 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味． I．5．2 最难清洗部位棉签法取样。 目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签要在最合适的溶剂中润湿。 检验方法：HPLC或效果类似的方法。 可接受标准：每一棉签最大允许残留量为B A×E C×D ×F(ug/棉签) 注意：A值选择有两种情况 第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001; 第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL值。

设备清洁验证标准操作规程(SOP)

标准操作规程 STANDARD OPERATING PROCEDURE 标 题 设备清洁方法验证标准操作规程 共5页 第1页 制定人颁发部门 GMP办公室编 号： SOP--F—006 分发部门 设备验证小组、质量保证部新订 √替代 审核人批准人生效日期年月日 目 的：通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法(清洁规程)清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。 适用范围：所有工艺设备清洁方法的验证。 贵 任 者：生产车间、质量保证部 程 序： 清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。清洁验证的目的足证明所采用的清洁方法确能避免产品的交又污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。 1、清洁验证的步骤 1．1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。 1．2选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。 1．3选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。 1．4选择最不利清洗条件的参数 A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重） 其中：NOEL—活性成分的无显著影响值； LAD—每60kg体重最小有效剂量；

40(即4×10)—总体安全系数； B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日) C—一组产品中最小批量(mg或m1) D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)； E—设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2) F—取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)； 共5页 第2页 G—冲洗溶剂的体积(m1)。 1．5化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。目前，企业界普遍接受的限度标准基于以下原则： (1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0．001的日剂量的污染； (2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。 (3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。 (4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μg/4in2)，且不得有残留气味。 1．5．1 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味． I．5．2 最难清洗部位棉签法取样。 目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签要在最合适的溶剂中润湿。 检验方法：HPLC或效果类似的方法。 可接受标准：每一棉签最大允许残留量为 B A×E C×D ×F(ug/棉签) 注意：A值选择有两种情况 第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001; 第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL值。 1．5．3 冲洗溶剂取样。 目的：评价活性成分在整个设备内表面(或与物料 所接触部位)的潜在残留量，应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较

新版GMP中药饮片生产设备清洁再验证方案

药业有限公司 中药饮片生产设备清洁再验证方案 验证方案名称：中药饮片生产设备清洁再验证方 案 验证方案编号： VP·HV/E·001-01

验证立项申请表

目录 1. 验证目的……………………………………………………………………… 2. 验证范围……………………………………………………………………… 3. 职责………………………………………………………………………… 4 概述 5 验证项目和时间安排……………………………………………………………………… 6 验证方法和标准………………………………………………………………………6.1 风险评价过程。。。。。。。。。。。。。 7 人员培训…………………. 8 相关文件确认………………….. 9 取样方法和工具……………………………… 10 验证标准………………………………….. 11 取样计划及方法……………………………….. 12 验证结果记录…………………………………. 13 再验证周期……………………………………………. 14 验证结果评定与结论…………………………………………………………………

1 验证目的： 从目检和样品水浊度试验证明直接接触药品的设备按规定的清洗程序清洗后，设备残留的污染物是否符合规定的限度标准，证明这些设备的清洁规程是可靠的，从而消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下一个产品污染的发生，有效地保证药品质量。为了增强此次验证的可靠性，清洁验证需进行三批。 2 验证范围： 适用于WH-720型滚筒式洗药机、WH-1000型蒸药箱、QRZC-300型直线式切药机、WH-480型多功能切片机、WH-600型炒药机、DYJ-600型煅药机、CT-C-I型热风循环烘干箱、20B 型万能粉碎机组清洁规程的再验证。 3 职责： 4 概述 根据GMP要求，每次更换生产品种和生产批号时，需按清洁规程对设备进行彻底清洁。生产设备的清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程。为评价该设备清洁规程的效果，需进行清洁验证。本验证适用于中药饮片生产设备的清洁验证。本次验证引入风险评估内容，以证明清洁规程的可靠性。 5 验证项目和时间安排： 5.1 验证项目：文件确认、设备按清洁规程清洁后,目检、残留物限度能够达到规定的 标准要求。 5.2 时间安排：

清洁验证合格限度计算

复方氨基酸注射液生产 清洁验证残留限度推算 以10 ppm为标准计算单位面积的残留量。假设残留物均匀分布在设备内表面。 计算过程 10 ppm =10 μg/ml ? 10 mg/kg 某产品日常生产最小批量：2500L ? 2500kg 每批产品生产接触总面积S= 20m2，(配制系统 19 m2和灌封机1 m2) 每批总残留量（产品中所有氨基酸组分残留到下批产品中的总量）： =10 mg/kg x 2500 kg =25000 mg 单位面积残留量限度: =25000 mg/20m2 =1250 mg/m2

=12.5 mg/100cm2 取安全因子F=10， 最后的残留限度=1.25 mg/100cm2

氯雷他定片剂生产 清洁验证残留限度推算 以最低日治疗剂量的1/1000为标准计算单位面积的残留量。假设残留物均匀分布在设备内表面。 最小批量：10kg 最低日治疗剂量（MTDD) =每天最少给药片数x含量/片（mg) =1片x10mg/片=10mg 每天最大服用量 (LDSD) =每天最多给药片数x重量/片（mg) =1片x87mg/片=87mg 相关设备内表面积 9制粒机：8000cm2 9烘干机：50000cm2

9整粒机：1000cm2 9V形终混机：10000cm2 9压片机：1000cm2 设备总表面积：70000cm2 计算过程 产品残留允许的最低限度 = MTDD (mg) x 1/1000 x 1/LDSD(mg) = 10x10-3(mg)/87(mg) 换算成每公斤B产品中A产品残留量=10x10-3x106(mg)/87(kg) =104(mg)/87(kg) 下批最小批量为10(kg)， 则活性物质总残留量 =104(mg)/87(kg)*10(kg) =105/87(mg)

口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案共15页

验证方案审批

一、验证概述： 本公司口服固体制剂车间生产设备用于多个产品的生产，为了防止交叉污染，须对设备的清洁进行验证，确保清洁的完全和彻底。本验证以********生产后，按各设备清洁标准操作规程进行清洗，用擦拭法取样，检测设备中主要活性成分的残留物和设备表面残留的细菌数，共做三批产品生产结束后的设备清洁验证，验证其结果在规定的许可范围之内，不会对下一品种的质量造成影响，从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。 二、验证目的： 开展对本设备的清洁验证，通过验证过程中的检测项目的各类数据，综合分析，从而确定该设备按照编写的设备清洁规程能否达到预期的清洁效果，满足药物生产的实际要求。 三、验证范围：本方案适用于口服固体制剂车间生产设备清洁效果的评价。 四、验证小组成员及部门职责： 验证小组成员名单： 1、验证委员会 1.1负责验证方案的审核。 1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 1.3负责验证数据及结果的审核 1.4负责再验证周期的确定

2、质量部 2.1负责取样。 2.2负责样品检验及检验数据的填写。 2.3负责验证过程审核。 2.4负责收集各项验证、操作记录及数据。 3、生产车间 3.1负责提供各设备的清洁标准操作规程文件。 3.2负责对各设备的清洁标准操作规程文件实施。 3.3负责对操作人员的安排,确保该项验证工作在动态状态下进行。 3.4负责各项验证、操作记录及数据的填写。 五、验证内容： 5．1参照产品与验证设备 5.1.1参照产品 5.1.1.1我们选择使用清洁残留物风险最大的产品来进行设备的清洁验证，最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，我公司常年所生产的化学药品种如下表： 表1：产品相关信息

2010版实施指南清洁验证

2010版实施指南清洁验证 【技术要求】应根据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程。制定清洁规程时应考虑各种设备的清洁周期、设备的拆卸、清洁剂的选择、清洗方法（包括清洗次序、各种参数等）、清洁效果的确认、设备贮存管理等。验证方案中最关键技术问题为如何确定限度，用什么方法能准确地定量残留量，清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。 【要点分析】 A. 清洁方法和清洁规程的检查要点 1必须保证清洁效果和重现性 2固定所有可变量，包括： ①设备拆卸程度和装配方法 ②清洁剂名称与成分 ③清洁溶液的浓度、数量和配制方法 ④清洁溶液的温度、流速、接触时间 ⑤清洁各步骤、部位 ⑥已清洁设备的放臵时间 ⑦已清洁设备的保留时间 3清洁规程要点:严密，易懂，可操作 ①拆卸、连接:应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。 ②预洗/检查:应建立相对一致的起始点,以提高随后各步操作的重现性,重点在于检查。 ③清洗:重点在固定各参数,必须明确规定清洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法,应明确清洁剂的组成,必须规定温度控制的范围、测量及

控制温度的方法。 ④淋洗:目的在于洗去清洁剂。为提高淋洗效率,宜采用多次淋洗的淋洗方法。 ⑤干燥:根据需要决定是否进行干燥。除去设备表面的残留水分可防止微生物生长。 ⑥检查:发现可能的意外,及时发现,便于采取补救措施,而不危害下批产品。 ⑦储存:规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间,以防止再次污染。 ⑧装配:应规定装配的各步操作,附以图表和示意图以利于操作者理解。此外,要注意装配期间避免污染设备和部件。 B. 清洗验证的要求 1建议至少进行连续三批的验证 ①每批生产后按照清洁规程清洁,按验证方案检查清洁效果、取样并化验。重复上述过程三次。三次试验的结果均应符合预定标准。 ②不得采用重新取样再化验直至合格的方法。如检测不合格,应调查原因为清洁方法不当还是人员操作失误等原因。如为清洁方法原因,应重新制定清洁规程,重新取样,进行验证。 2采用已经验证的分析方法。 检验方法应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 3对擦拭取样方法验证 ①棉签擦拭方法需进行回收率验证。 ②取样点的选择应有代表性,考虑取样部位材质、取样面积等因素,应同待检测设备相适应。 4根据具体情况进行再验证 ①在发生各种变更时,需进行评估是否必要再进行清洁验证。