阿霉素心脏毒性的药物防护+
?６０?中国癌症防治杂志２０１０年３月第２卷第１期ＣｈｉｎＪｏｆＯｎｅｏｌＰｒｅｙａｎｄＴｒｅａｔ，Ｍａｒ２０１０，ＶｏＬ２，Ｎｏ．１
阿霉素心脏毒性的药物防护
何晓华△何并文唐步坚
作者单位：５３００２１南宁广西医科大学肿瘤医院；△广西医科大学研究生学院
【摘要】阿霉索可治疗众多实体瘤及白血病，但其临床应用受到了心脏毒性的限制。阿霉索一ｔＬ，脏毒性的机制主要与自由基、钙超载、细胞凋亡和线粒体损伤等有关。针对ＡＤＭ心脏毒性发生的机制，目前研究者对防护药物在自由基清除剂、钙拮抗剂、细胞凋亡抑制剂、线粒体保护剂和中药等方面进行探讨并取得了较大进展，从而为提高ＡＤＭ的临床应用安全性提供了一定的科学依据。
【关键词】阿霉索；心脏毒性；药物预防
【中图分类号】Ｒ９７９．１【文献标识码ｌＡ【文章编号】１６７４－５６７１（２０１０）０１－０３
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉＭｎ．１６７４－５６７１．２０１０．０１．２１
随着Ｌｅｆｒａｋ于１９７３年首次报告抗癌药物阿霉素（Ａｄｒｉａ－ｍｙｃｉｎ，ＡＤＭ）的心脏毒性以来，越来越多的研究发现，ＡＤＭ可导致剂量依赖性不可逆转的心肌病和充血性心力衰竭等，因而临床应用ＡＤＭ时人们对可能发生的心脏毒性受到了普遍关注。近年来，国内外学者从不同的角度对ＡＤＭ进行了有意义的研究，包括引起心脏毒性的临床表现、发生机制、危险因素和评估方法以及预防措施等，旨在拓宽其应用范围、减轻毒副反应和提高用药的安全性。现将ＡＤＭ心脏毒性的药物防护研究进展综述如下。
１ＡＤＭ心脏毒性的作用机制
目前对ＡＤＭ心肌毒性的机制尚未彻底清楚，可能包括自由基、钙超载、细胞凋亡和线粒体损伤等多因素共同作用的结果，多因素之间互相联系、互为因果，形成ＡＤＭ心脏毒性的恶性网络，共同导致心脏毒性的发生和发展。
１．１氧化应激作用及自由基的形成
由于ＡＤＭ与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，使心肌组织更易受到损害。ＡＤＭ进入心肌细胞后，在代谢过程中产生的自由基引起线粒体膜和内脂网的脂质过氧化，导致心肌细胞损伤。产生自由基的通路有酶学途径及非酶过程两种：①酶学途径是指ＡＤＭ进九Ｄ肌细胞后，其蒽醌基团还原为半醌由基并与氧作用产生超氧离子（Ｑ?），０２?经歧化酶歧化生成氧（０２）和过氧化（Ｈ２０２），Ｈ２０２裂解产生的羟自由基（ＯＨ?）较０２?更加活泼。这些自由基可以引起线粒体和微粒体脂质过氧化，对多种细胞产生强烈的损伤作用…②非酶过程涉及到ＡＤＭ－Ｆｅ“复合物形成，通过Ｈａｂｅｒ－Ｗｅｉｓｓ反应或Ｆｅｎｔｏｎ反应产生大量自由基瞄Ｊ。生理状态下的心肌细胞处于氧化与抗氧化平衡状态．具有正常活性的ＳＯＤ、ＧＰｘ是维持心肌细胞处于氧化与抗氧化平衡状态的重要因素。ＡＤＭ降低ＧＳＨ—Ｐｘ及ＳＯＤ在心肌中的含量，使ＡＤＭ产生的自由基及超氧化物不能被充分清除而损伤心肌细胞ｐ】。
１．２钙超载
心肌细胞调节Ｃａ２＋功能障碍，致细胞浆中游离ｃａ２＋浓度增高即为心肌细胞钙超载。正常心肌细胞中Ｃａ２＋大部分储存于线粒体、肌浆网及肌膜上，Ｃ矿＋在维持心肌细胞兴奋－收缩偶联中起重要作用，且细胞内Ｃａｚ＋浓度显著低于细胞外ｃａ２＋浓度。Ｋｉｍ等发现ＡＤＭ激活肌浆网膜上的ｃａ２＋通道，使ｃａ２＋释放增加与心肌形态学改变有良好相关性，且早于心肌形态学的改变，提示ｃａ２＋浓度升高参与了心肌损伤过程ＨＪ。ＡＤＭ能破坏心肌细胞膜结构的完整性，影响膜的渗透性，使膜磷脂镶嵌蛋白解聚，形成新的钙通道，诱发胞外Ｃａ２＋内流；ＡＤＭ抑制Ｎａ＋．Ｋ＋．ＡＴＰａｓｅ的活性，使Ｎａ＋．Ｋ＋交换减少，Ｎａ＋－Ｃ，＋交换增加而加速ｃａ２＋内流，从而诱发钙超载；同时ＡＤＭ还能刺激线粒体和肌浆网，将ｃａ２＋释放至胞质。加重Ｃａ２＋超载瞄Ｊ。１．３细胞凋亡
细胞凋亡是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞自杀过程。在ＡＤＭ心肌病发病过程中，细胞凋亡发挥极其重要的作用，心肌细胞和内皮细胞即使暴露在低于微摩尔浓度的ＡＤＭ中也会发生细胞凋亡¨Ｊ。细胞凋亡途径主要通路分别是死亡受体介导的凋亡途径（或外在）途径和线粒体凋亡途径（或内在）途径。外在途径典型的死亡受体是飚（又称为ＣＤ９５或Ａｐｏ?１）和肿瘤坏死因子受体。死亡受体与其配体结合后启动致死性信号转导，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞凋亡。内在途径是由线粒体细胞色素ｃ的释放介导的。这个过程是通过ｂｃｌ－２＇蛋白家族（抗凋亡因子ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－ＸＬ、ｍｃｌ一１）调节的。凋亡前体ｂａｘ、ｂａｋ和仅含ＢＨ３区域蛋白Ｂａｄ、Ｂｉｄ、Ｎｉｘ和１３Ｎｉｐ３，它们通过抑制抗凋亡ｂｅｌ－２蛋白或激活ｂａｘ、ｂａｋ凋亡前体引起细胞凋亡¨Ｊ。两条凋亡通路最终都要激活共同的凋亡效应物特异的胱冬酶（ｃａｓｐａｓｅ）。胱冬酶被活化，随后发生凋亡蛋白酶的层叠级联反应，引发不可逆的凋亡。其它途径包括ＮＡＤＰＨ氧化酶途径【ｌＪ、血红素氧化酶一１下行性调节等ｐＪ。
１．４线粒体损伤
【基金项目】：广西科技厅留学回国人员基金资助项目（桂科回０９９１０１８）通讯作者：何并文。Ｅ－ｍａｉｌ：ｂｉｎｇｗｅｎｈｅ＠ｙａｈｏｏ．ＣＯＬＤ．ｃｒｌ
万方数据
中国癌症防治杂志２０１０年３月第２卷第１期ＣｈｉｎＪｏｆＯｎｅｄＰｒｅｙｓａｄＴｒｅａｔ，Ｍａｒ２０１０，ＶｏＬ２，Ｎｏ．１?６１?
裸露的线粒体ＯＮＡ（ｍｔＤＮＡ）无组蛋白保护，其代谢转换率高，催化ｍｔＤＮＡ复制ＤＮＡ聚合酶不具有校读作用，致使错误率高；与核ＤＮＡ相比，ｍｔＤＮＡ缺乏修复机制，因此，ｍｔＤＮＡ更易受到自由基攻击而损伤，损伤后又不易被修复而积累。大量证据表明，在ＡＤＭ引起的心脏毒性发病过程中，线粒体是主要靶向器官¨ｏ】，而慢性阿霉素心肌病时ｍｔＤＮＡ缺失和突变呈时间依赖性以及心脏特异性积累¨“。
２ＡＤＭ心脏毒性的药物防护
近年来，有学者针对ＡＤＭ心脏毒性发生的机制和药物防护进行探讨，并取得了一定进展，为提高ＡＤＭ的临床应用安全性提供了一定科学依据。
ｚ１抗氧化剂和自由基清除剂
２．１．１维生素Ｅ：是最主要的抗氧化剂之一，具有清除自由基和抗氧化作用，能够稳定细胞膜。但近期的实验研究发现，维生素Ｅ无明显的心肌保护作用¨”。
乞１．２辅酶Ｑｔ０：是细胞呼吸链中电子传递系统的一种必需的组成成分，能够阻止ＡＤＭ在体内产生半醌自由基，改善心肌细胞的能量代谢，对预防或治疗ＡＤＭ引起的心肌病有一定作用，是一种有潜力的细胞抗氧化剂【１３。。
ｚ１．３还原型谷胱甘肽（ＧＳＨ）：其分子含有Ｙ谷氨酰基和活性巯基，是许多重要生理功能的结构基础。在病理状态下。内源性ＧＳＨ减少，当存在心肌毒性时ＧＳＨ－Ｐｘ显著降低，及时补充外源性ＧＳＨ能恢复ＧＳＨ酶系活性，阻断氧自由基对心肌的损害，具有良好的心肌细胞保护和治疗作用ⅢＪ。
２．１．４黄酮类化合物：是一类重要的植物多酚类化合物，包括槲皮素、ｍｏｎｏＨＥＲ和ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ等，它们具有铁螯合作用、抗氧化作用和碳酰还原酶抑制作用，因而能够减轻葸环类抗生素的心脏毒性ⅢＪ。其中研究最多的是半合成的ｍｏｎｏＨＥＲ。ｍｏｎｏ－ＨＥＲ通过羰基还原、铁螯合和抗氧化等途径防治ＡＤＭ心脏毒性，但Ⅱ期临床实验显示ｍｏｎｏＨＥＲ没有心肌保护作用¨“。
２－１．５褪黑激素（Ｍｅｌａｔｏｎｌｎ）：是松果体的主要分泌产物，也是一种有力的自由基清除剂。最近研究发现，褪黑激素可从多个环节防止自由基损伤¨”，通过防止脂质过氧化反应作用而有效预防ＡＤＭ的心脏毒性¨“。
２．１．６氨磷汀（Ａｍｆｆｏｓｔｉｎｅ）：是一种前体性药物，在体内与细胞膜结合后，变为ＷＲｌ０６５，这是使氨磷汀起细胞保护作用的主要活性代谢物，也是最容易进入细胞的代谢物。这种选择性的保护剂ＷＲｌ０６５能迅速地蓄积在心脏组织中，而且在正常组织的浓度较肿瘤组织高１００倍¨引。一旦进入细胞即通过消除游离基、消耗氧及与细胞毒药物结合直接使其灭活，防止放疗和化疗引起的心肌损伤ⅢＪ，从而保护细胞免受因化疗导致的损害，避免或修复ＤＮＡ的损伤。
２．１．７右丙亚胺（右雷佐生，ＩＣＲＦ．１８７）：右丙亚胺于１９７０年由Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ合成，为双内酰亚胺类化合物，能络合与蒽环类药物结合的铁，去除蒽环一铁鳌合物中的铁，减轻脂质过氧化物产生的心脏毒性。近年研究表明，右丙亚胺对ＡＤＭ所致的心脏毒性有显著保护作用，是目前临床上惟一上市的用于预防ＡＤＭ心脏毒性的药物悼¨。右丙亚胺在细胞内水解为ＥＤＴＡ样结构ＩＣＲＦ．１９８，后者对Ｆｅ“、Ｃｕ２＋具有较强的络合作用，其作用机制是去除蒽环．铁鳌合物中的铁，而降低该复合物产生
自由基的水平，并可通过抑制拓扑异构Ⅱ（Ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａ肫ＩＩ，ＴｏｐⅡ）和影响细胞内铁自稳的调节而影响细胞生物学行为【圳。
２．１．８自藜芦醇（ｒｅｓｖｅｒａ，Ｒｅｓ）为葡萄属植物产生的一种多酚类物质。它能够减轻阿霉素所致心肌损伤，其机制可能与白藜芦醇抗氧化、清除自由基有关归Ｊ。
２．２钙离子拮抗剂
２．２．１门冬氨酸钾镁：镁离子作为钙离子拮抗剂，使细胞内钙离子减少；同时参与心肌细胞内的多种能量代谢过程，是重要的辅酶。因此，门冬氨酸钾镁能改善心肌收缩功能和心肌细胞能量代谢，减低心肌耗氧，对心律失常和心肌损伤有良好的防治作用。邱超学等Ⅲ３研究发现，在ＡＤＭ方案化疗时加用门冬氨酸钾镁，可有效预防ＡＤＭ引起的急性心脏毒性反应，而不影响化疗效果，亦不增加化疗副反应。
２．２．２维拉帕米：它能够拮抗钙超负荷，保护心肌细胞。Ｓｉｒｄｈａｒ等研究认为，维拉帕米可有效抑制ＡＤＭ诱导的活体脂质过氧化损伤。
２．３细胞凋亡抑制剂
２．３．１卡维地洛：能降低Ｆａｓ和ＦａｓＬ表达的增加，抑制ｃａｓｐａｓｅ－３的活性，减少心肌细胞的凋亡。还能够抑制ＡＤＭ引起的线粒体膜渗透性转换，并能抑制ｃａ２＋依赖的细胞色素Ｃ释放，从而减轻细胞凋亡啪Ｊ。
２．３．２金属硫蛋白（ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｅｉｎ，ＭＴ）：能够抑制ＡＤＭ导致的心肌细胞的凋亡，它不仅通过抑ｒ３８ＭＡＰＫ（Ｐ３８分裂２活化蛋白激酶）引起的细胞凋亡途径，也通过抑制胱冬酶２３的激活而抑制凋亡，通过抑制Ｐ３８ＭＡＰＫ和线粒体细胞色素Ｃ释放介导的凋亡信号，抑制ＡＤＭ导致的心肌细胞凋亡ｍＪ。
ｚ３．３促红细胞生成素（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ，ＥＰＯ）：最近已有多项研究表明促红细胞生成素对心脏及其他器官的缺血损伤有保护作用。Ｋｉｍ等Ⅲｏ的体外研究发现，ＥＰＯ通过磷脂酰肌醇－３（Ｐ１３．Ｋ）依赖性途径来减轻ＡＤＭ导致的心功能降低和心肌细胞凋亡，但其对心血管系统亦有一些不利影响，故在临床应用过程中应注意观察其不良反应的发生。
２．３．４左卡尼汀（Ｌ－ｃａｍｉｔｉｎｅ）：左卡尼汀通过前列环素介导途径保护阿霉素引起心肌细胞的凋亡。
２．４线粒体保护剂
２．４．１粒细胞集落刺激因子（Ｃ－ＣＳｒ）其促进ＡＴＰ的产生，防止阿霉素毒性所引起的线粒体电子转运障碍，保护心肌线粒体‘圳。
２．４．２腺苷Ａ３受体（Ａ３ＡＲ）：有报道表明腺苷Ａ３受体能够维持线粒体的钙稳定，防止线粒体的损伤旧Ｊ。
２．５其他
２．５．１盐酸曲美他嗪（ｔｒｉｍｅｔａｚｉｄｉｎｅ，ＴＭＺ，万爽力）：一种新型的乙酰ＣｏＡＣ．酰基转移酶（３－ＫＡＴ）抑制剂类代谢制剂，以其独特的作用影响心肌能量代谢，抑制脂肪酸氧化的同时增强葡萄糖的代谢，预防ＡＴＰ减少，减轻细胞内酸中毒及防止钙超载，清除氧自由基和保护线粒体，维持细胞膜的稳定性，保护心脏的舒张和收缩功能。动物实验研究表明，曲美他嗪可抑制ＡＤＭ导致心肌损伤的迸一步加重ｍｊ。有作者试用ＴＭＺ口服治疗ＡＤＭ心脏毒性所致的室性心律失常，初步认为ＴＭＺ是一
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中国癌症防治杂志２０１０年３月第２卷第１期ＣｈｉｎＪｏｆｏｎｅｏｌＰｒ钾ａｎｄＴｒｅａｔ，Ｍａｒ２０１０，ＶｏＬ２，Ｎｏ．１
种治疗ＡＤＭ心脏毒性致室性心律失常安全、有效的药物¨“。２．５．２吗啡：Ｋｅｌｉｓｈｏｍｉ等ｍ１认为，吗啡可以显著减轻甚至完全预防阿霉素的心脏毒性。
２．６中药
中药预防和治疗蒽环类药物心脏毒性的作用也已被发现并日益受到人们重视。近年来，有关中药用于ＡＤＭ心脏毒性的防护也取得了一些进展。
２．６．１生脉注射液：药理学研究证实，生脉注射液对ＡＤＭ所产生的自由基有清除作用，从而可有效地预防其对正常心肌细胞的损伤。王瑞芹等印。发现ＡＤＭ化疗时加用生脉注射液可以预防和减轻ＡＤＭ引起的急性心脏毒性。
２．６．２黄芪注射液：黄芪具有较强的抗氧化活性。黄芪注射液不仅能有效地清除体内氧自由基，还能阻止氧自由基的链反应，从而调控体内自由基的平衡，达到保护心脏的作用。临床研究也发现，黄芪注射液能够预防和减轻ＡＤＭ所致乳腺癌患者心脏毒性的损伤ⅢＪ。
２．６．３参麦注射液：参麦注射液能够拮抗ＡＤＭ心肌细胞脂质过氧化。抑制氧自由基生成和抗脂质过氧化的作用，具有增强线粒体呼吸链功能，改善细胞的能量代谢活动。有研究发现，其对ＡＤＭ引起的心肌细胞损伤有一定的保护作用，其作用机制与抗脂质过氧化损伤和减少ＮＯ生成有关。认为参麦注射液能预防和减轻ＡＤＭ的心脏毒性Ⅲ’。
２．６．４五味子素：国内学者研究发现Ⅲｌ，五味子通过加速谷胱甘肽氧化还原循环来降低ＡＤＭ导致的氧化应激。五味子素与ＡＤＭ合用的优势在于，不仅可以用于治疗对ＡＤＭ及ＡＤＭ类药物耐药的肿瘤，同时也降低了ＡＤＭ的心脏毒性。２．６．５丹参酮ＨＡ磺酸钠（ＴＳＮＩＩＡ—ＳＳ）：丹参酮ＩＩＡ是从丹参中分离出的植物单体药，属二萜醌类化合物。临床药物学证明其有广泛药理活性，如扩张冠状动脉、增加血流量、清除自由基、拮抗ｃａ２＋内流、抑制内皮素分泌和ＮＯ释放等药理作用。体内外实验研究发现，ＴＳＮＲＡ－ＳＳ能够预防阿霉奈的心脏毒性‘川。
综上，目前随着ＡＤＭ在肿瘤治疗领域中具有不可替代的作用，其心脏毒性也越来越受到人们的重视。相信随着ＡＤＭ发病机制的研究不断深入，更多、更有效的防护心脑毒性的药物将会不断进入临床和应用。
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万方数据
抗肿瘤药物的作用机制
抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。 烷化剂烷化剂可以进一步分为： 氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。 亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。 乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。 甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。 其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。 抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物： 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。 抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。 不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。
抗肿瘤药物心脏毒性
抗肿瘤药物心脏毒性
抗肿瘤药物也会对人体正常组织细胞造成损伤，导致多种毒副反应。这种毒副反应已引起广泛关注，尤其是心血管不良反应，近年来越来越引起人们的重视。抗肿瘤药物的心血管不良反应，其确切的机制尚未明了。严重的心血管毒性可危及患者生命甚至造成死亡，了解肿瘤内科治疗导致的心血管不良反应、可能的发生机制及药物治疗安全范围，有助于临床医生合理用药，尽可能避免或降低这类不良反应的发生，并能进行及时有效的处理。 靶向药物心血管不良反应：多种药物可发生，表现多样化目前，靶向治疗药物已在临床上得到广泛应用。虽然相对于细胞毒性药物而言，靶向治疗药物不良反应发生率较少，程度较轻，但心血管不良反应已经引起肿瘤学界的关注。2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，靶向治疗药物的心血管不良反应成为大会讨论的专题之一。美国学者Swain在题为“治疗肿瘤-保护心脏：现代肿瘤治疗的心血管毒性”的演讲中，对已经发表的各类相关文献进行总结后指出，各种靶向药物导致的心功能不全发生率不同，其中贝伐单抗为3%，舒尼替尼为19%~28%，索拉非尼为3%。因此，Swain强调，靶向治疗药物的心脏毒性应引起临床医生的重视。心血管不良反应可发生于多种靶向药物，包括曲妥珠单抗、贝伐单抗和一些与血管内皮生长因子（VEGF）相关的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），甚至已成为一些多靶点药物最常
见的不良反应。靶向药物心血管不良反应主要包括：高血压，心肌缺血/梗死（MI）、左室射血分数（LVEF）下降/慢性心力衰竭（HF）、QT间期延长等。 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是靶向作用于人 表皮生长因子受体2（HER2）的 单克隆抗体，也是最早获美国 FDA 批准用于HER2过表达乳 腺癌的靶向药物。心脏毒性是曲 妥珠单抗最主要的不良反应。有报告表明，曲妥珠单抗心功能障碍和HF的发生率比预期高，尤其当与其他有心脏毒性的化疗药物联合应用时。此外，既往心脏病史、高龄、既往心脏毒性药物治疗史、胸部放疗史等可增加曲妥珠单抗心脏毒性的发生率。临床研究报告，单用曲妥珠单抗时，心脏毒性的发生率为4%~7%；而与化疗药物联合应用时，HF发生率显著升高。如曲妥珠单抗与多柔比星联用，患者HF发生率达到27%，NYHA心功能分级3~4级发生率为16%。近来多项研究显示，曲妥珠单抗治疗前和治疗期间对患者进行左室功能监测，并避免与蒽环类等化疗药物同时使用，可有效减少心脏毒性的发生。 贝伐单抗 贝伐单抗作为一种人源化VEGF单克隆抗体，用于治疗
阿霉素心脏毒性的药物防护+
?６０?中国癌症防治杂志２０１０年３月第２卷第１期ＣｈｉｎＪｏｆＯｎｅｏｌＰｒｅｙａｎｄＴｒｅａｔ，Ｍａｒ２０１０，ＶｏＬ２，Ｎｏ．１ 阿霉素心脏毒性的药物防护 何晓华△何并文唐步坚 作者单位：５３００２１南宁广西医科大学肿瘤医院；△广西医科大学研究生学院 【摘要】阿霉索可治疗众多实体瘤及白血病，但其临床应用受到了心脏毒性的限制。阿霉索一ｔＬ，脏毒性的机制主要与自由基、钙超载、细胞凋亡和线粒体损伤等有关。针对ＡＤＭ心脏毒性发生的机制，目前研究者对防护药物在自由基清除剂、钙拮抗剂、细胞凋亡抑制剂、线粒体保护剂和中药等方面进行探讨并取得了较大进展，从而为提高ＡＤＭ的临床应用安全性提供了一定的科学依据。 【关键词】阿霉索；心脏毒性；药物预防 【中图分类号】Ｒ９７９．１【文献标识码ｌＡ【文章编号】１６７４－５６７１（２０１０）０１－０３ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉＭｎ．１６７４－５６７１．２０１０．０１．２１ 随着Ｌｅｆｒａｋ于１９７３年首次报告抗癌药物阿霉素（Ａｄｒｉａ－ｍｙｃｉｎ，ＡＤＭ）的心脏毒性以来，越来越多的研究发现，ＡＤＭ可导致剂量依赖性不可逆转的心肌病和充血性心力衰竭等，因而临床应用ＡＤＭ时人们对可能发生的心脏毒性受到了普遍关注。近年来，国内外学者从不同的角度对ＡＤＭ进行了有意义的研究，包括引起心脏毒性的临床表现、发生机制、危险因素和评估方法以及预防措施等，旨在拓宽其应用范围、减轻毒副反应和提高用药的安全性。现将ＡＤＭ心脏毒性的药物防护研究进展综述如下。 １ＡＤＭ心脏毒性的作用机制 目前对ＡＤＭ心肌毒性的机制尚未彻底清楚，可能包括自由基、钙超载、细胞凋亡和线粒体损伤等多因素共同作用的结果，多因素之间互相联系、互为因果，形成ＡＤＭ心脏毒性的恶性网络，共同导致心脏毒性的发生和发展。 １．１氧化应激作用及自由基的形成 由于ＡＤＭ与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，使心肌组织更易受到损害。ＡＤＭ进入心肌细胞后，在代谢过程中产生的自由基引起线粒体膜和内脂网的脂质过氧化，导致心肌细胞损伤。产生自由基的通路有酶学途径及非酶过程两种：①酶学途径是指ＡＤＭ进九Ｄ肌细胞后，其蒽醌基团还原为半醌由基并与氧作用产生超氧离子（Ｑ?），０２?经歧化酶歧化生成氧（０２）和过氧化（Ｈ２０２），Ｈ２０２裂解产生的羟自由基（ＯＨ?）较０２?更加活泼。这些自由基可以引起线粒体和微粒体脂质过氧化，对多种细胞产生强烈的损伤作用…②非酶过程涉及到ＡＤＭ－Ｆｅ“复合物形成，通过Ｈａｂｅｒ－Ｗｅｉｓｓ反应或Ｆｅｎｔｏｎ反应产生大量自由基瞄Ｊ。生理状态下的心肌细胞处于氧化与抗氧化平衡状态．具有正常活性的ＳＯＤ、ＧＰｘ是维持心肌细胞处于氧化与抗氧化平衡状态的重要因素。ＡＤＭ降低ＧＳＨ—Ｐｘ及ＳＯＤ在心肌中的含量，使ＡＤＭ产生的自由基及超氧化物不能被充分清除而损伤心肌细胞ｐ】。 １．２钙超载 心肌细胞调节Ｃａ２＋功能障碍，致细胞浆中游离ｃａ２＋浓度增高即为心肌细胞钙超载。正常心肌细胞中Ｃａ２＋大部分储存于线粒体、肌浆网及肌膜上，Ｃ矿＋在维持心肌细胞兴奋－收缩偶联中起重要作用，且细胞内Ｃａｚ＋浓度显著低于细胞外ｃａ２＋浓度。Ｋｉｍ等发现ＡＤＭ激活肌浆网膜上的ｃａ２＋通道，使ｃａ２＋释放增加与心肌形态学改变有良好相关性，且早于心肌形态学的改变，提示ｃａ２＋浓度升高参与了心肌损伤过程ＨＪ。ＡＤＭ能破坏心肌细胞膜结构的完整性，影响膜的渗透性，使膜磷脂镶嵌蛋白解聚，形成新的钙通道，诱发胞外Ｃａ２＋内流；ＡＤＭ抑制Ｎａ＋．Ｋ＋．ＡＴＰａｓｅ的活性，使Ｎａ＋．Ｋ＋交换减少，Ｎａ＋－Ｃ，＋交换增加而加速ｃａ２＋内流，从而诱发钙超载；同时ＡＤＭ还能刺激线粒体和肌浆网，将ｃａ２＋释放至胞质。加重Ｃａ２＋超载瞄Ｊ。１．３细胞凋亡 细胞凋亡是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞自杀过程。在ＡＤＭ心肌病发病过程中，细胞凋亡发挥极其重要的作用，心肌细胞和内皮细胞即使暴露在低于微摩尔浓度的ＡＤＭ中也会发生细胞凋亡¨Ｊ。细胞凋亡途径主要通路分别是死亡受体介导的凋亡途径（或外在）途径和线粒体凋亡途径（或内在）途径。外在途径典型的死亡受体是飚（又称为ＣＤ９５或Ａｐｏ?１）和肿瘤坏死因子受体。死亡受体与其配体结合后启动致死性信号转导，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞凋亡。内在途径是由线粒体细胞色素ｃ的释放介导的。这个过程是通过ｂｃｌ－２＇蛋白家族（抗凋亡因子ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－ＸＬ、ｍｃｌ一１）调节的。凋亡前体ｂａｘ、ｂａｋ和仅含ＢＨ３区域蛋白Ｂａｄ、Ｂｉｄ、Ｎｉｘ和１３Ｎｉｐ３，它们通过抑制抗凋亡ｂｅｌ－２蛋白或激活ｂａｘ、ｂａｋ凋亡前体引起细胞凋亡¨Ｊ。两条凋亡通路最终都要激活共同的凋亡效应物特异的胱冬酶（ｃａｓｐａｓｅ）。胱冬酶被活化，随后发生凋亡蛋白酶的层叠级联反应，引发不可逆的凋亡。其它途径包括ＮＡＤＰＨ氧化酶途径【ｌＪ、血红素氧化酶一１下行性调节等ｐＪ。 １．４线粒体损伤 【基金项目】：广西科技厅留学回国人员基金资助项目（桂科回０９９１０１８）通讯作者：何并文。Ｅ－ｍａｉｌ：ｂｉｎｇｗｅｎｈｅ＠ｙａｈｏｏ．ＣＯＬＤ．ｃｒｌ 万方数据
各类药物的不良反应
各类药物的不良反应
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各类药物的不良反应 (一)青霉素类 1 毒性反应鞘内注射或全身大剂量应用时易发生。主要表现为神经系统反应(青霉素脑病），肌痉挛;抽搐；脑反射增强；昏迷;偶有精神病发作。 2 变态反应居首位。各种反应过敏性休克，哮喘，血清型反应，间质性肾炎,嗜酸性粒细胞增多症和肺部浸润及过敏性血管炎致颅内压增高较罕见。 ?３赫氏反应 ? 4 二重感染? （二)头孢类 1 过敏反应常见表现。?? 2 胃肠道反应 ? 3 菌群失调与二重感染,第二;第三代为甚。 ? 4 肝毒性多数剂量应用可致转胺酶升高。 5 造血系统偶致红细胞;白细胞；血小板减少。? 6 肾损害以头孢噻啶的肾损害较为显著。偶可致血尿素氮;血肌酐值升高；少尿；蛋白尿等；与高效利尿药或氨基苷类合用可增加肾损害． ? 7 凝血功能障碍所有的头孢类均可抑制肠道菌群产生维生素K的功能,具有潜在的致出血作用。 ８双硫醒样反应。 (三）氨基糖苷类?１耳毒性前庭功能失调，按损害大小排序：卡那霉素＞链霉素>西梭霉素>庆大霉素>妥布霉素。目前实验证实奈替米星的耳毒性最小。与耳毒性药物合用可加重损害。 发生机制:内耳淋巴液中因为浓度过高,致使毛细胞受损害,先影响高频听力，逐渐导致全聋。?? 2肾毒性主要损害近端身曲管。常用剂量时其毒性大小：卡那霉素和西梭霉素＞庆大霉素和阿米卡星＞妥布霉素＞链霉素。与肾毒性药物合用可加重损害。 机制：因为与肾组织亲和力较高,选择性的积聚于身皮质和髓质，特别是肾皮质。? 3 神经几肌肉阻滞作用引起心肌抑制,血压下降，呼吸哀竭。可用钙剂和新斯的明对抗,以卡那霉素和链霉素多见，其他也不除外,患者肌无力或与肌松药联合用更易发生。 ? 4 其他过敏反应，血象变化,（如嗜酸性粒细胞增多；中性粒细胞减少;血小板减少)肝酶增高；面部及四肢肌肉麻木，周围神经类,视力模糊，脂肪性腹泻，菌群失调和二重感染。? （四)四环素类 ? 1 消化道反应除一般症状外，可发生食管溃疡。 2 肝损害长期口服或较大剂量静滴时可引起肝损害。??３肾损害正常
抗肿瘤药物的毒副作用及其处理详细篇
抗肿瘤药物的毒副作用及其处理-－-详细篇
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抗肿瘤药物的毒副作用及其处理--－详细篇.ｔxｔ成熟不是心变老，而是眼泪在眼里打转却还保持微笑。把一切平凡的事做好既不平凡,把一切简单的事做对既不简单。化疗是肿瘤治疗三大手段之一。很多病友因为对化疗的毒副作用不清楚，充满恐惧从而无法配合治疗，今天开始，我就化疗药物的毒副作用及其处理，逐一进行解释。 在化疗过程中，最常遇到的副作用是骨髓抑制，通常的说法是血常规白细胞数低。其实化疗药物引起的骨髓抑制不仅仅表现在外周血白细胞的降低，还有可能出现血小板、血红蛋白的降低。一般而言:化疗后通常粒细胞减少发生较快,血小板减少次之，而贫血发生较晚。就时间来看,化疗结束开始算,一周内白细胞逐渐降低,到化疗结束后第7-10天，降至最低点。而后骨髓造血开始恢复。因此化疗结束后一周内，病人因尽量待在屋内,即使外出也需要戴口罩,家里要减少不必要的探视。 我们先来说说骨髓抑制中的粒细胞减少。 除长春新碱、博莱霉素、左旋门冬酰胺酶外，大多数抗癌药对白细胞影响较大，并且出现的早晚和持续的时间不同，如氮芥、环磷酰胺等表现为近期毒性作用，大剂量冲击治疗时停药后3－４天白细胞开始下降。有些药物如长春花碱、甲氨喋呤、羟基脲等,则多在用药后10-14天白细胞开始下降，第20天开始回升，表现为中期毒性作用。而丝裂霉素、卡氮芥、环己亚硝脲、甲基苄肼、６-巯基嘌呤及马利兰等在用药后3周才出现白细胞下降，4-６周后有所回升，表现为延期毒性作用。 粒细胞减少的主要后果为严重感染，严重感染与粒细胞减少的程度和持续时间有关。所以，在临床用药时要注意尽量不要对造血系统近期、中期和延期毒性反应的抗癌药物联合应用。每次疗程前及治疗中定期复查血象,并据此调整药量。当粒细胞降低于1.０×109／L,并且持续7天以上,发生严重感染的机会明显啬,此时病人无论有无发热,均可予预防性抗菌素治疗,新鲜血输注。如病人出现发热,应及时做血培养和可疑感染部位的培养，并尽快联合使用有效的广谱抗菌药物。 近年来，临床开始应用基因重组的集落刺激因子配合舯瘤化疗,取得了很好的效果。G-C ＳＦ和GM-CSF刺激粒细胞／单核细胞的形成和向外周血释放，能显著减轻化疗药物引起的骨髓抑制，加快外周血象的恢复。 2．血小板减少
心脏毒性作用诊断详述
心脏毒性作用诊断详述 *导读：心脏毒性作用症状的临床表现和初步诊断?如何缓解和预防？ 生存病人都可能出现抗癌药心脏毒性，心脏毒性可以发生在治疗期间，也可以发生在治疗后数月，甚至数年。 细菌性心内膜炎：是一种急性的或常见的亚急性疾病，在瓣膜和心内膜壁形成脓毒性生长血栓，随后发展为短暂的或持久的菌血症。血栓形成经常波及主动脉瓣，例如：可能因副主动脉狭窄而损害动物的主动脉瓣。形成于瓣上的赘疣易碎并易形成栓子。损害可能改变瓣的结构和功能，可能导致心脏口反流和(或)狭窄，最终出现充血性心衰的症状。据报道，在大于4岁的中型和大型雄性犬中，该病有增加的趋势。 嗜心性病毒感染：常见于病毒性心肌炎，是指人体感染嗜心性病毒，引起心肌非特异间质性炎症。可呈局限性或弥漫性;病程可以是急性、亚急性或慢性。急性病毒性心肌炎患者多数可完全恢复正常，很少发生猝死，一些慢性发展的病毒性心肌炎可以演变为心肌病。部分患者在心肌疤痕明显形成后，留有后遗症表现：一定程度的心脏扩大、心功能减退、心律失常或心电图持续异常。全身感染中毒症状：是由于机体与病原菌相互作用中，由于机体的免疫功能薄弱，不能将病原菌限于局部，以致病原菌及其毒素向周围扩散，经淋巴道或直接侵入血流，引起全身感染。应从所
有感染部位，包括感染的体腔、关节间隙、软组织和病损的皮肤获取脓液或体液作革兰氏染色和培养。血液培养应包括需氧菌和厌氧菌培养，应间隔1小时作2次血培养，每次应从不同部位静脉切开取血。2次血培养用于菌血症的初期诊断已足够，但阴性的染色或培养结果不能排除菌血症，特别是以前已接受过抗生素的病人，更不能排除菌血症。这种最起码2次血培养的标本应取自经过适当准备的静脉切开部位。此外，还可对痰液,导管插入 部位和伤口的标本进行培养。 心包缩窄：慢性缩窄性心包炎多数由结核性心包炎所致。急性化脓性心包炎迁延不愈而成者约占10%，其他亦可由风湿、创伤、纵隔放疗等引起，占极少数。我国导致这方面炎症最多见的原因是结核和化脓性感染其次为霉菌或病毒感染等。X线检查：心脏阴影大小正常或稍大，心增大可能由于心包增厚或伴有心包积液，左右心缘正常弧弓消失，呈平直僵硬，心脏搏动减弱，上腔静脉明显增宽，部分病人心包有钙化呈蛋壳状，此外，可见心房增大。对病人进行监测和处理是确保癌症病人生存，并长期保持良好心功能的关键因素。 *结语：以上就是对于心脏毒性作用的诊断，心脏毒性作用 怎么处理的相关内容介绍，更多有关心脏毒性作用方面的知识，请继续关注或者站内搜索了解更多。
各类药物的不良反应
各类药物的不良反应 （一）青霉素类 1 毒性反应鞘内注射或全身大剂量应用时易发生。主要表现为神经系统反应（青霉素脑病），肌痉挛；抽搐；脑反射增强；昏迷；偶有精神病发作。 2 变态反应居首位。各种反应过敏性休克，哮喘，血清型反应，间质性肾炎，嗜酸性粒细胞增多症和肺部浸润及过敏性血管炎致颅内压增高较罕见。 3 赫氏反应 4 二重感染 （二）头孢类 1 过敏反应常见表现。 2 胃肠道反应 3 菌群失调与二重感染，第二；第三代为甚。 4 肝毒性多数剂量应用可致转胺酶升高。 5 造血系统偶致红细胞；白细胞；血小板减少。 6 肾损害以头孢噻啶的肾损害较为显著。偶可致血尿素氮；血肌酐值升高；少尿；蛋白尿等；与高效利尿药或氨基苷类合用可增加肾损害. 7 凝血功能障碍所有的头孢类均可抑制肠道菌群产生维生素K的功能，具有潜在的致出血作用。 8 双硫醒样反应。 （三）氨基糖苷类 1 耳毒性前庭功能失调，按损害大小排序：卡那霉素＞链霉素＞西梭霉素＞庆大霉素＞妥布霉素。目前实验证实奈替米星的耳毒性最小。与耳毒性药物合用可加重损害。 发生机制：内耳淋巴液中因为浓度过高，致使毛细胞受损害，先影响高频听力，逐渐导致全聋。 2 肾毒性主要损害近端身曲管。常用剂量时其毒性大小：卡那霉素和西梭霉素＞庆大霉素和阿米卡星＞妥布霉素＞链霉素。与肾毒性药物合用可加重损害。
机制：因为与肾组织亲和力较高，选择性的积聚于身皮质和髓质，特别是肾皮质。 3 神经几肌肉阻滞作用引起心肌抑制，血压下降，呼吸哀竭。可用钙剂和新斯的明对抗，以卡那霉素和链霉素多见，其他也不除外，患者肌无力或与肌松药联合用更易发生。 4 其他过敏反应，血象变化，（如嗜酸性粒细胞增多；中性粒细胞减少；血小板减少）肝酶增高；面部及四肢肌肉麻木，周围神经类，视力模糊，脂肪性腹泻，菌群失调和二重感染。 （四）四环素类 1 消化道反应除一般症状外，可发生食管溃疡。 2 肝损害长期口服或较大剂量静滴时可引起肝损害。 3 肾损害正常应用无不良反应，肾功能不全者易发生血尿素氮和肌酐升高。 4 可沉积牙齿引起牙齿黄染可通过胎盘和乳汁，影响婴儿骨发育，孕妇授乳妇女和8岁以下儿童禁用。 5 局部刺激症状 6 二重感染 7 过敏反应可诱发红斑狼疮或狼疮细胞阳性和一般过敏反应。 8 可生成差向四环素，服用后产生范康尼氏综和症，表现：恶心；呕吐，蛋白尿；糖尿和氨基酸尿；产生肾小管性酸中毒。 9 神经系统损害少见，偶可致良性颅内压升高。 （五）氯霉素 1 再生障碍性贫血难逆转，但少见。 2 红细胞生长抑制较多见，与剂量，疗程有关；周围血象是明显贫血，伴有血小板和白细胞减少。 3 白血病儿童或50岁以上老年患者多见。 4 灰缨综合征：早产儿及新生儿中采用大剂量后引起的全身循环哀竭。 5 视神经炎症甚至失明，长期大剂量用可发生，可引起听力障碍，共济失调，
还原型谷胱甘肽预防表阿霉素心脏毒性的观察
? 754?中N垛&现论与实践 2008 年 8 月笫丨4 卷策 8 期 Chin J Rchabil Theory Pract. A UR. 2008. Vol. 14, No. 8 ?临床研究? 还原型谷胱甘肽预防表阿霉素心脏毒性的观察 宫艳丽，张清媛 [摘要] 目的观察外源性还原型谷胱甘肽（GSH）预防表阿霉素心脏毒性的疗效.方法60例乳腺癌术后患者随机分为治疗组和对照组，各30例。治疗组接受连续6个周期CEF方案化疗+ GSH治疗：对照组仅采用CEF方案化疗。化疗前、化疗3个周期及6个周期后，利用心电图、心肌酶、肌钙蛋白1 (cTnⅠ)、常规超卢心动图及组织多普勒超声技术评价两组患者化疗后的心脏毒性。结果化疗3个周期后，两组患者的心电改变、cTnⅠ损伤情况、左心室射血分数（EF)、左心室短轴缩短率（FS)、二尖瓣舒张早期流速峰值/舒张晚期流速峰值（E/A）、E峰流速时间（DT)、心肌肌酸激酶（CK)、肌酸激酶间工酶（CK-MB)、乳酸脱氢酶（LDH)等无显著性差异（P >0.05),舒张功能参数Em/Am有非常显著性差异（P<0.01),化疗6个周期后，两组患者的EF、FS、心肌酶CK、CK-MB、LDH无显著性差异（P>0.05);心电改变、cTtiⅠ损伤悄况有显著性差异（P<0.05);舒张功能参数E/A、DT、Em/ Am有非常显著性差异（P<0.01）。结论GSH对表阿霉素引起的心脏毒性有防治作用，机制可能与GSH的抗氧化及抑制钙超载有关。 [关键词]还原细谷胱甘肽；表阿筘索；心脏毋性；顼防作用 Prophylactic Effect of Reduced Glutathione on Cardioloxicity Induced by Epirubicin GONG Yan-li f ZHANG Qing-yuan. Tumor Hospital of Harbin Medical Vniuersity * Harbin 150040. Heilongjiang% China Abstract] Objective To explore the efficacy and mechanism of exogenous reduced glutathione (GSH) on cardiotoxicily induced by epirubicin (EPI). Methods 60 postoperative patients with breast cancer were randomly divided into the treatment group and control group with 30 cases in each group. The treaimcm group received 6 cycles of chemotherapy with CEF regimen plus the reduced GSH. The control group also received 6 cycles of chemotherapy only with CEF alone. The cardiotoxicity of all patients were estimated by the ECG? myocardial enzymes, troponin I (cTn I ), ultrasoundcardiogram and tissue Doppler technique before hemother apy and after 3 cycles and 6 cycles of chemotherapy. Results After 3 cycles of chemotherapy? there were no significant differences in ECG f cTn I ? left ventricle ejection fraction (EF), fraction shortening (FS)? E/A. decline time (I)T) and myocardial creatine kinase (CK). isoenzyme of creatine kinase containing M and B subunits
多柔比星说明书
注射用盐酸多柔比星[药典] 【英文名称】 Doxorubicin Hydrochloride for Injection[药典] 【成份】 本品主要成份为盐酸多柔比星。 其化学名称为：10-[(3-氨基-2、3、6-三去氧-a-L-来苏已吡喃基)-氧]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-5，12-萘二酮的盐酸盐。 其结构式为： 分子式：C27H29NO11·HCl 分子量：579.99 辅料为乳糖。 主要成份相关链接：盐酸多柔比星D 《妊娠期用药分类注释》 【经乳汁分泌】C ontraindicated 【性状】 本品为橙红色的疏松块状物或粉末。 【适应症】 用于急性白血病（淋巴细胞性和粒细胞性）、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌（小细胞和非小细胞肺癌）、卵巢癌、骨及软组织肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。 【规格】 10mg 【用法用量】 静脉冲入、静脉滴注和动脉注射。 临用前加氯化钠注射液溶解，浓度一般为2mg/ml。 1、成人常用量 单药为50-60mg/m2，每3～4周1次，或一日20mg/m2，连用3日，停用2～3周后重复。联合用药40mg/m2，每3周1次或25mg/m2，每周1次，连用2周，3周重复。总剂量按体表面积不宜超过400mg/m2。分次用药的心肌毒性，骨髓抑制和胃肠道反应（包括口腔溃疡）较每3周用药一次为轻。 2．联合化疗
①ABVD（多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪），主要用于霍奇金淋巴瘤； ②CAF（环磷酰胺、多柔比星、氟尿嘧啶），主要用于乳腺癌； ③CAOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松），主要用于非霍奇金淋巴瘤； ④FAM（氟尿嘧啶，多柔比星和丝裂霉素），主要用于胃癌； ⑤AC（多柔比星和阿糖胞苷），主要用于成人急性髓细胞性白血病； ⑥AOP（多柔比星、长春新碱和泼尼松），主要用于淋巴母细胞型急性白血病的诱导缓解； ⑦ACP（多柔比星、环磷酰胺和顺铂），主要用于卵巢癌和肺癌以及头颈部癌、膀胱癌等； ⑧COAD（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和达卡巴嗪），主要用于软组织肉瘤和成骨肉瘤； ⑨CAO（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱），主要用于小细胞肺癌。 【不良反应】 1、骨髓抑制：为多柔比星的主要副作用。白细胞约于用药后10～14日下降至最低点，大多在三周内逐渐恢复至正常水平，贫血和血小板减少一般不严重。 2、心脏毒性：可出现一过性心电图改变，表现为室上性心动过速、室性期前收缩及ST-T 改变，一般不影响治疗，少数患者可再现延迟性进行性心肌病变，表现为急性充血性心力衰竭，与累计剂量密切相关，大多出现在总量>400mg/m2的患者，这些情况偶尔可突然发生而常规心电图无异常现象，多柔比星引起的心脏病变多出现在停药后1～6个月，心脏毒性可因联合应用其他药物加重。 3、消化道反应：表现为食欲减退、恶心、呕吐，也可有口腔黏膜红斑、溃疡及食道炎、胃炎。 4、脱发：发生率在90%以上，一般停药1～2个月可恢复生长。 5、局部反应：如注射处药物外溢可引起组织溃疡和坏死。药物浓度过高引起静脉炎。 6、其他：少数患者有发热、出血性红斑、肝功能异常与蛋白尿、甲床部位出现色素沉着、指甲松离，在原先放射处可出现皮肤发红或色素沉着。个别患者出现荨麻疹、过敏反应、结膜炎、流泪。此外多柔比星还可增加放疗和一些抗癌药毒性。 7、白血病和恶性淋巴瘤患者应用本品时，特别是初次用多柔比星者，可因瘤细胞大量破坏引起高尿酸血症，而致关节疼痛或肾功能损害。 【禁忌】 1、曾用其他抗肿瘤药物或放治疗已引起骨髓抑制的病人禁用； 2、心肺功能失代偿患者、严重心脏病患者禁用； 3、孕妇及哺乳期妇女禁用。 4、周围血象中白细胞低于3500/μl或血小板低于5万/μl患者禁用。 5、明显感染或发热、恶液质、失水、电解质或酸碱平衡失调者禁用。 6、胃肠道梗阻、明显黄疸或肝功能损害患者禁用； 7、水痘或带状疱疹患者禁用。 【注意事项】 1、本品的肾排泄虽较少，但在用药后1～2日内可出现红色尿，一般都在2日后消失。肾功能不全者用本品后要警惕高尿酸血症的出现；痛风患者，如应用多柔比星，别嘌醇用量要相应增加。 2、少数患者用药后可引起黄疸或其他肝功能损害，有肝功能不全者，用量应予酌减。
抗肿瘤药物的毒副反应及防治
抗肿瘤药物的毒副反应及防治 抗肿瘤药物的毒性反应可分为近期毒性反应和远期毒性反应两大类。近期毒性反应一般指发生于给药后4周内所出现的毒性反应，又可分为局部反应和全身反应两大类。 一、局部反应 抗肿瘤药物的局部反应主要为抗肿瘤药物局部渗漏引起的组织反应或坏死及栓塞性静脉炎，与一部分抗肿瘤药物的组织刺激性有关。 一旦疑有外渗发生，应采取：1、停止输液2、限动肢体3、回抽外渗药物4、拔针5、外渗部位避免施压6、有指针时按不同药物，局部使用解毒剂7、按不同药物局部冷敷或热敷8、抬高肢体9、报告和记录10、局部用中药或硫酸镁。 静脉炎的处理防胜于治，药物应稀释到一定浓度，滴注时调节好滴速，选择深静脉或中央静脉置管均有意义。使用PICC对防止药物外渗有很好的预防作用。 二、全身反应 1.过敏反应过敏反应可分为局部和全身两种。局部反应表现为沿 静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，常见于多柔比星和表柔比星，如静脉 使用氢化可的松或生理盐水后仍可继续用药，但速度宜慢。 在用药开始后15分钟内出现的症状或体征应视为全身过敏反应，可表现为颜面潮红，荨麻疹、低血压、紫绀等，需立即停止输液并作相应处理。 2.发热如以低剂量做试验，严密观察体温、血压、及时补液，使用退 热剂及激素，可避免严重后果。 3.造血系统反应由于半寿期的不同，最初常表现为白细胞特别是粒细 胞的减少，其次是血小板的减少，严重时血红蛋白也降低。仅有少数药物没有或少有骨髓抑制。 抗肿瘤药物引起的骨髓抑制的程度与患者个体骨髓储备能力关系密切。用药前有肝病、脾亢、接受过放射性核素内照射或过去曾行放/化疗者更易引起明显的骨髓抑制。化疗引起的骨髓抑制对于停药后2-3周恢复。
论氨基糖苷类的药毒性
论氨基糖苷类的药毒性 据央视国际《每周质量报告》披露，我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万，在聋哑儿童的比例中达到百分之三四十。1990年我国有聋哑儿童就已达1 8万人,其中滥用抗生素造成中毒性耳聋的患儿超过 1 0 万人,每年还以2万～4万人的速度递增。能造成中毒性耳聋应用最广、最普遍的药物,莫过于氨基糖苷类药物，其中比较常见的有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、小诺霉素等几个品种。 氨基糖苷类药物属古老抗生素之一，它具有广谱抗菌活性，却有严重的耳毒性。氨基糖苷类药物致耳聋的原因可分为先天性和后天性两种。先天性的包括：母亲在妊娠期接受氨基甙类抗生素的治疗，药物通过胎盘的血循环导致胎儿听神经中毒，从而影响听力。后天性的为服用氨基甙类抗生素中毒，氨基甙类抗生素除链霉素主要累及前庭部分外，其他的常累及耳蜗部分，同时这些药物损害人的第八对脑神经即听神经。中毒症状有眩晕、平失调、耳鸣、耳聋等。耳聋多在用药后1—2周出现并逐渐加重，早期对低频影响不大，晚期可出现全频听力丧失即全聋，。耳毒性药物中毒途径包括口服、肌肉注射、静脉注射、体腔或椎管注射、局部创面敷用、中耳滴药等。 而造成这么多受害儿童，社会很多方面都有责任。首先是认识不足，有些医务工作者,对这一问题引起的严重性认识不足。基层卫生所面向广大农村患者,缺医少药,医务人员专业素质较差,外出学习、培训、交流的机会较少,医药知识无法更新或提高,始终停留在某一有限水平,不了解此类药物有严重的耳毒性。其次是侥幸心理，个别医务工作者存有侥幸心理。认为氨基糖苷类药物的耳毒性只是极个别过敏体质者,对绝大多数没有损害或损害较小。如果发现,立即停药或改用其他药物就行了。三是医生麻痹大意，个别医务工作者麻痹大意,没有认真询问过敏史或追问家族史就冒然用药。四是患者经济状况，农村患者经济状况多数不宽裕,象庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星这些价廉的抗菌药物,颇受欢迎,个别基层医务工作者用药把关不严,迎合患者求便宜心理。 举例说，某患儿因呕吐到医院就诊，诊断为胃炎。医生开处方为：口服庆大霉素注射液，每次4万u，每日次，连用3天。用药后出现步态不稳、烦躁不安、不会发音等症状，听力检查结果为双耳中度听力异常，后经检查诊断为感音神经性耳聋(重度，双侧)。庆大霉素属氨基糖苷类抗生素，可以引起严重、不可逆的耳毒性，庆大霉素中毒途径很多，其中口服是中毒的一个途径，中毒的程度与患者家族史、用药史、过敏史、年龄等相关，6岁以下儿童、孕妇和6岁以上老人为易感人群。患儿口服庆大霉素后即有步态不稳、对声源反应迟钝，表明可能出现前庭受损，其脑干听觉诱发电位检查结果为重度感音神经性双侧耳聋，此表现符合耳聋性抗生索中毒的特征。这是使用氨基糖苷类造成严重性耳聋的具体事例，也是一个深刻教训，本来可以避免，却因为医生、家长、社会各方面的的不重视酿成悲剧。 为避免同类事件的再次发生，社会各个方面都得做出努力。1999年5月卫生部医政司专门颁布了《常用毒性药物临床使用规范》，规定了30种耳毒性药物的使用标准，以指导临床医师正确、规范地使用耳毒性药物，尽量地减少、避免听力语言残疾的发生。《常用耳毒性药物临床使用规范》要求，氨基糖苷类抗生素使用前应询问家族史、用药史、过敏史，要避免高日剂量和高总量，连续用药不要超过2周。用药过程中务必要监测患者用药后的听力、前庭功能、早期反应，出现耳肾毒性的迹象立即停药。患者为婴幼儿时，
肿瘤放疗及化疗的心脏毒性
恶性肿瘤患者放化疗相关的心脏毒性损伤 2013-05-20 07:20 来源：中华心血管病杂志作者：杜向慧等 2010 年《新英格兰医学杂志》报道了一个“医学创造了奇迹但与风险并存”的典型病例。一位40 年前曾接受过颈胸部斗篷野放疗的56 岁霍奇金淋巴瘤（HD ）女性，突发呼吸困难和休克，虽予积极抢救但仍在入院5h 后死亡。尸检报告显示：患者有冠状动脉粥样硬化导致的急性心肌梗死合并二尖瓣、主动脉瓣病变，同时伴有肺、甲状腺、食管、脾等多脏器病变，所有病变特征均符合放射性损伤。尸检的最后结果表明：患者最终是死于40 年前放疗引起的损伤而不是原发恶性肿瘤。近十几年来，肿瘤和心血管疾病的发病率都呈现了显著上升趋势，随着肿瘤和心血管疾病诊治水平的不断提高，越来越多的肿瘤合并心血管疾病的患者得以长期生存。心脏毒性是最威胁患者生命的毒副作用之一，如何对放化疗相关的心脏毒性进行早期诊断和治疗，并尽可能地降低心脏毒性损伤的风险和程度，以最终改善患者预后已成了肿瘤医师和心血管医师共同关注的重要课题。 一、肿瘤治疗相关心脏毒性的分类和主要表现 手术、放疗、化疗和靶向等多学科综合治疗是现代肿瘤治疗的趋势。蒽环紫杉类化疗、赫赛汀靶向药物及放疗等提高了乳腺癌等恶性肿瘤疗效，但治疗相关的心脏毒性也是不可避免的。心脏毒性的发生与多种因素相关，如药物种类、每次的剂量、周期数、累积剂量、给药方案途径、是否与其他有心脏毒性药物联合应用，是否合并放疗、是否有基础心血管疾病史及是否有纵隔放疗史等。 1. 肿瘤药物相关的心脏毒性损伤：肿瘤化疗药物具有不同的化学结构，对人体可造成不同程度的损伤，如骨髓抑制、消化道反应和脱发等等，蒽环类等化疗药物可引起心脏毒性。药物性心脏毒性可分为急性、慢性和迟发性3 种。临床主要表现为：心电图改变、心律失常、非特异性ST-T 异常、局部缺血、心力衰竭（心衰）等。急性毒性可能是心肌损害或电生理紊乱的结果，患者可以发生传导的障碍（如传导阻滞）或心律失常（如室性心动过速）。急性心肌损伤常以心肌酶升高、局部缺血等心电图改变为特征，而慢性毒性则主要表现为心衰的症状和体征。 传统抗肿瘤药物主要分为烷化剂类（环磷酰胺和顺铂）、抗代谢药（如5- 氟尿嘧啶）、抗肿瘤抗生素（如蒽环类）、抗肿瘤植物成分药（如紫杉类、长春碱类）、抗肿瘤激素类，近年来还大量涌现出一批靶向治疗药物。化疗药物心脏毒性首推蒽环类药物。蒽环类药物是一类对造血系统肿瘤和实体肿瘤具有高效作用的抗癌药物，包括阿霉素、表柔比星、阿克拉霉素、柔红霉素、米托蒽醌等。抗代谢类药物5- 氟尿嘧啶、烷化剂顺铂和环磷酰胺、抗微管类药物紫杉醇和长春瑞滨、靶向药物赫赛汀和贝伐单抗等多种常用化疗药物也有一些心脏毒性报道。 多柔比星是最早进入临床应用的蒽环类药物，其心脏的毒性反应程度与累积剂量有关。多柔比星剂量为500～550mg/m2时，心脏毒性发生率为4% ～36% ，剂量超过550mg/m2时，心衰的发生率显著升高。蒽环类药物早期的心脏毒性可在给药后几小时或几天内发生，晚期毒性可在给药后数周、数月甚至数年后发生。多柔比星早期的毒性反应可逆，通常具有自限性。早期毒性常见于老年人，或大剂量应用时。2004 年，美国FDA 修改了多柔比星的安全性标识，特别警告了多柔比星的心肌损害和心脏毒性问题。表柔比星是多柔比星的衍生物，抗肿瘤活性与多柔比星相似，但对化疗的耐受性更好而心脏的毒性程度则更低。表柔比星累积剂量900mg/m2时心衰发病率为3% ，900mg/m2被视为最大治疗量。累积剂量 1000mg/m2时心衰发病率为10%，剂量越大心衰发病率就越高。
抗肿瘤药物专项点评
抗肿瘤药物专项点评 肿瘤是人体在各种致癌因素作用下，组织细胞在基因水平上失去对生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物，分为良性和恶性2类。我院常见的肿瘤疾病只要包括：消化系统肿瘤、胸部肿瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌、乳腺癌、泌尿系男性生殖系统、及妇科肿瘤等。 抗肿瘤药为可抑制肿瘤细胞生长，对抗和治疗恶性肿瘤的药物。传统上根据其来源和作用机制分为烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素和其他等六大类，其他类中包括铂类、门冬酰胺酶、靶向药物等。另一分类法是根据药物的作用靶点分为：( 1 )作用于DNA化学结构的药物，包括烷化剂、蒽环类和铂类化合物等；(2)影响核酸合成的药物，主要是抗代谢药；(3)作用于DNA模板影响DNA转录或抑制DNA依赖RNA聚合酶而抑制RNA合成的药物，如喜树碱类等； (4)影响蛋白质合成的药物，如紫杉类、长春碱和鬼臼碱类等；(5)其他类型的药物，如激素、门冬酰胺酶、维A酸类化合物等。我院常用的抗肿瘤药物包括环磷酰胺、异环磷酰胺、甲氨蝶呤、多柔比星、多西他赛、顺铂等。 正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。 1、抗肿瘤药物的正确配置。 在配制多西他赛时，粉针剂应先以指定溶剂溶解，再以生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释后使用(配制后浓度不超过0.74mg/ml)，操作者应尽量穿戴防护衣服及手套，配制好的药液应立即使用。 在滴注吉西他滨时，滴注时间通常是30分钟，最长不超过60分钟。延长滴注时间和增加用药频率可增大药物不良反应，超过60分钟时可能出现更严重的不良反应。 奥沙利铂不能与氯化物(包括各种浓度的氯化物溶液)或其它药物配伍，与铝接触后会降解，故本药不能接触含铝器具。 2、抗肿瘤药物不良反应的预防及正确处置。 使用表柔比星时应避光，最好在输液通道建立后由侧管冲入，以避免药物外渗或漏至皮下。给药后应以生理盐水冲洗静脉。药物外渗时处理方法为：予氢化可的松局部皮下浸润，然后局部涂倍他米松/庆大霉素软膏，用弹性绷带包扎(开