Toll样受体与动脉粥样硬化关系的研究进展

Toll样受体与动脉粥样硬化关系的研究进展

【摘要】Toll样受体作为天然免疫系统中的重要受体，与动脉粥样硬化的发生与发展密切相关。本文选择分布于膜表面和胞内的具有代表性的Toll样受体，就Toll样受体在动脉粥样硬化中的作用作一概述。

[Abstract]Toll like receptor as an important receptor in the innate immune system, is closely related with the occurrence and development of atherosclerosis. We choose representative Toll like receptors which distribute on the membrane surface and intracellular, to review the role of Toll like receptors in atherosclerosis

关键词：Toll 样受体；动脉粥样硬化

Key words: Toll like receptors; atherosclerosis

动脉粥样硬化是心血管疾病的病理基础。动脉粥样斑块主要累及大中动脉，其斑块演进以炎性反应、细胞增殖以及脂质沉积为主要特点。Toll样受体（TLRs）是在研究果蝇腹背轴胚胎发育时被发现的。早在1996年，就有研究提出，Toll样受体作为一种先天免疫反应，在果蝇抵御真菌感染方面发挥重要的作用。1997年，有研究者首次发现人Toll样受体，并将其命名为TLR4，TLR4也参与人体的固有免疫反应。至此，在哺乳动物中已经发现了13种Toll样受体，其中在人类中发现的有10种，它们均有不同的内源性和外源性配体。根据其在细胞上的分布部位，可分为两大类，一类表达于细胞膜表面，包括

TLR1,TLR2，TLR4，TLR5，TLR6，TLR10，TLR11；另外一类分布于细胞内，包括TLR3，TLR7，TLR8，TLR9[1-3]。

2011年，一项病例对照研究，采用微阵列基因表达分析检测119名多种族动脉粥样硬化的女性的外周血，发现在低危人群中，固有免疫系统与炎症反应通过TLR信号传导通路的介导在动脉粥样硬化中起着重要的作用[4]。表明TLRs 与动脉粥样硬化的发生密切相关，本文将对Toll样受体与动脉粥样硬化的关系作一综述。

1.膜表面Toll样受体在动脉粥样硬化中的作用

1.1TLR2与动脉粥样硬化

王晓星等选取40周正常喂养的载脂蛋白E缺陷小鼠，静脉注射TLR2中和抗体18周，以双基因敲除鼠ApoE–/–Tlr2–/–作为阳性对照，实验结果表明通过TLR2中和抗体阻断TLR2的活性或者敲除Tlr2基因不会改变ApoE–/–鼠血浆脂质水平，却可以明显降低头肱动脉斑块的大小和血管狭窄程度，同时提高斑块的稳定性。TLR2拮抗的保护效应可能与抑制促炎因子IL-6和TNF-α分泌以及使转录因子NF-κB和Stat3失活有关。研究者认为，阻断TLR2活性有利于减少内质网应激诱导产生的巨噬细胞凋亡，从而抑制斑块坏死脂质核心生长，稳定进展期斑块[5]。

之前有研究显示，血管平滑肌细胞由中膜向内膜的迁移会导致动脉粥样硬化的形成。同时，基因敲除实验暗示，TLR2与动脉粥样硬化的形成有关。同样的，Guan-Lin Lee 和Ya-Wei Chang等的研究结果表明，一旦配体与TLR2结合，便可活化血管平滑肌细胞内的p38丝裂原活化蛋白激酶和胞外的信号调节激酶1/2信号通路，这些信号传导通路进一步活化cAMP应答元件结合蛋白产生IL-6，反过来促进血管平滑肌细胞迁移。此实验结果证实了TLR2在动脉粥样硬化的发展中起着重要的作用[6]。

L Chávez-Sánchez 等发现TLR2、TLR4、CD36参与由oxLDL介导产生的免疫反应，使促炎因子产生增加，HLA-DR和CD86表达上调，T细胞大量增殖。然而，研究中也发现，不同于TLR4和CD36，TLR2并不参与泡沫细胞的形成[7]。这一现象与Liu X等人之前的研究结果相符合，即Tlr2–/–ApoE–/–鼠中的泡沫细胞水平与ApoE–/–鼠中的泡沫细胞水平相同。同时，他们还发现TLR2缺失会导致脂质沉积、巨噬细胞向主动脉窦富集以及单核细胞趋化蛋白1水平减少。因此，综合以上证据，Liu X等认为TLR2信号传导通路之所以在动脉粥样硬化进展中发挥重要作用，可能是通过增加巨噬细胞富集来实现的[8]。

1.2TLR4与动脉粥样硬化

Xing S等利用分别取材于冠状动脉旁路移植术和肾脏捐献患者的升主动脉和肾动脉，同时应用免疫组化的方法检测TLR4水平，借助于冠状动脉造影，通过Gensini评分来评估动脉粥样硬化严重程度。实验结果提示，患者中

Gensini 评分与TLR4水平呈明显正相关，可知TLR4与动脉粥样硬化形成密切相关，并且可以作为冠状动脉疾病的治疗靶点[9]。

之前有研究显示，活化的TLR4与炎症发生和胰岛素抵抗有关。2012年的一项研究发现，虽然在TLR4受体和LDL受体基因敲除鼠的腹内脂肪组织中，脂肪细胞肥大，巨噬细胞积聚和局部炎症反应均没有减少，但是却有证据显示，在肥胖的TLR4受体和LDL受体基因敲除鼠中，TLR4缺乏会使动脉粥样硬化程度显著降低。这些现象提示我们，LDL受体缺乏小鼠，如果TLR4缺失会减少动脉粥样硬化形成但不会影响因肥胖所导致的炎症反应和胰岛素抵抗的发生[10]。

除此之外，Elsenberg 等人采集260名稳定性心绞痛患者的血液样本，用10ng/ml的TLR4的配体LPS进行刺激，并对血液中的细胞因子进行检测，发现在稳定性心绞痛患者中，TLR诱导产生的细胞因子只可以提示冠状动脉粥样硬化的发生，不能反映其严重程度[11]。此结果与Versteeg等的结论相一致[12]。2.胞内Toll样受体在动脉粥样硬化中的作用

近期的体内研究表明，阻断TLR7和TLR9将会使术后14天新生内膜的厚度以及泡沫细胞积聚程度减少65.6%（P=0.0079），同时通过减少巨噬细胞浸润、下调胞浆内高迁移率组蛋白1（High Mobility Group Box 1, HMGB1）的表达以及调节IL-10水平这三个方面，降低动脉血管壁炎症反应。另一方面，研究者进一步用TLR7和TLR9配体刺激巨噬细胞，证实TNF-α表达随之上调，而同时服用TLR7和TLR9阻断剂则结果相反。以上实验结果均表明，阻断TLR7和TLR9有助于减少术后血管重建和泡沫细胞积聚现象的发生，提示其在动脉粥样硬化治疗方面存在一定可能性[13]。

多普勒超声及组织病理学证实，TLR7失活会导致动脉粥样硬化病变加速进展，梗死面积扩大，斑块脆性增加。其原因可能与限制炎性巨噬细胞活化和细胞因子产生有关，提示TLR7具有一定的保护作用[14]。

Y Hirata 等研究进一步发现，对于野生型小鼠，血管损伤后抗HMGB1抗体会显著降低新生内膜的形成，而HMGB1则加速新生内膜增生。然而，在TLR9缺失的小鼠中，HMGB1不会加速病变发展。骨髓移植实验也证实，骨髓源性的

TLR9在新生内膜形成方面发挥着重要的作用。这些证据表明，在血管损伤条件下，HMGB1作为内源性介质，通过激活TLR9信号传导通路，介导炎症反应和病变形成的发生，提示我们阻断HMGB1和TLR9可以为动脉粥样硬化的治疗提供新的思路[15]。

3.结语与展望

综上所述，TLRs与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关。通过抑制TLRs

介导的信号传导通路，可以减少动脉粥样硬化的形成。对TLRs的进一步研究，有助于我们深入了解动脉粥样硬化演进的过程，为我们研究相关心血管疾病提供新的思路，同时也为动脉粥样硬化的药物治疗和预防提供新的靶点。

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Toll样受体信号通路的研究进展

Ｔｏｌｌ样受体信号通路的研究进展 摘要Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)是近年来发现的一类模式识别受体，通过识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)激活天然免疫。而髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)是TLR信号通路中的一个关键接头分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。本文对Toll样受体、髓样分化因子88的分子结构和基本功能，及Toll样受体的信号传导通路进行了综述。 关键词Toll样受体；髓样分化因子88；信号通路；负调控机制 免疫系统识别“非我”和“自我”的过程是依赖于不同的受体来完成的,作为先天性免疫系统的重要组成部分及连接获得性免疫与先天性免疫的“桥梁”, TLRs 是生物的一种模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR),它主要通过识别病原相关分子模式PAMPs来启动免疫反应。而MyD88是Toll受体信号通路中的一个关键接头分子，是第一个被鉴定的含TIR结构域的接头蛋白分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。 1TLR的结构与基本功能 Toll样受体一词来自对果蝇的研究,是决定果蝇背腹分化的基因所编码的一种跨膜受体蛋白,同时还参与果蝇的免疫反应,具有介导抗真菌感染信号转导的功能[1]。后来在哺乳动物也发现有与Toll受体同源的受体分子，统称为称为Toll 样受体TLRs。 TLRs是广泛分布在免疫细胞尤其非特异免疫细胞以及某些体细胞表面的一类模式识别受体，它们可以直接识别结合某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构，即病原相关分子模式。迄今为止,已经发现哺乳动物至少有13种toll样受体,其中人的toll样受体鉴定出11种(TLR1-TLR11) [2]。TLRs识别的配基各不相同，其中TLR1-TLR5的结构已被确定,但只有TLR2与TLR4的功能被部分揭示。TLR4主要介导G-菌感染后LPS的信号转导,而TLR2主要介导G+感染后脂蛋白、脂多肽等的信号转导。它们都最终导致该转录因子的转位与相应免疫基因的活化而转录,释放前炎症因子及辅助刺激分子起到调节炎症反应的作用,从而提示TLRs可能在先天性免疫系统中起重要作用[3-4]。 TLRs家族成员具有相似的结构特征。它们均为Ⅰ型跨膜受体,由胞外区、跨膜区和胞内区3个功能区组成。胞外区序列差异大,是与配体结合的特异部位,主要包括十几至二十几个串联的富亮氨酸重复基序(leucine-rich repeats, LRRs),LRR

动脉粥样硬化病理变化

动脉粥样硬化病理变化 动脉粥样硬化（atherosclerosis）是严重危害人类健康的常见病，近年来发病逐年上升，发达国家发病率高于落后国家。 动脉硬化一般是指一组动脉的硬化性疾病，包括：动脉粥样硬化，主要累及大中动脉，危害较大：动脉中层钙化，老年人常见，危害较小；细动脉硬化，见于高血压病。 一、动脉粥样硬化的危险因素 1．高脂血症（hyperlipemia）： 高脂血症是动脉粥样硬化的重要危险因素，研究表明，血浆低密度脂蛋白（LDL），极低密度脂蛋白（VLDL）水平升高与动脉粥样硬化的发病率呈正相关。高甘油三酯亦是本病的独立危险因素。相反，高密度脂蛋白（HDL）有抗动脉粥样硬化作用。 2．高血压： 高血压可引起血管内皮细胞损伤和（或）功能障碍，促使动脉粥样硬化发生。另一方面，高血压时有脂质和胰岛素代谢异常，这些均可促进动脉粥样硬化发生。 3．吸烟： 大量吸烟可使血液中LDL易于氧化；烟内含有一种糖蛋白，可引起SMC增生；吸烟可使血小板聚集功能增强，儿苯酚胺浓度升高，但使不饱和脂肪酸及HDL水平下降，这些均有助于动脉粥样硬化的发生。 4．性别： 女性的血浆HDL水平高于男性，而LDL水平却较男性为低，这是由于雌激素可降低血浆胆固醇水平的缘故。 5．糖尿病及高胰岛素血症： 糖尿病患者血液中HDL水平较低，且高血糖可致LDL糖基化。高胰岛素血症可促进SMC 增生，而且胰岛素水平与血HDL含量呈负相关。 6．遗传因素： 冠心病的家族聚集现象提示遗传因素是本病的危险因素。遗传性高脂蛋白性疾病可导致动脉粥样硬化的发生。 二、动脉粥样硬化发生机制学说： 动脉粥样硬化的发病机制至今尚不明确，主要学说有： 1. 脂源性学说： 高脂血症可使血管内皮细胞损伤及脱落，管壁透性增高，脂蛋白进入内膜引起巨噬C反应，SMC增生并形成斑块。 2. 致突变学说： 认为动脉粥样硬化斑块内的平滑肌细胞为单克隆性，即由一个突变的SMC子代细胞迁入内膜，分裂增殖形成斑块，犹如平滑肌瘤一般。 3. 损伤应答学说： 各种原因引起内皮损伤，使之分泌生长因子，吸引单核C附着于内皮，并移入内膜下刺激SMC增生，并分泌各种因子相互作用形成纤维斑块。 4．受体缺失学说： 若血浆中LDL受体数目过少，则导致细胞从循环血中清除LDL减少，从而使血浆LDL升高。 三、病理变化 动脉粥样硬化病变的发生与年龄的关系十分密切，动脉杈、分支开口，血管弯曲的凸面为病变的发生部位。病变过程由轻至重，分为四期： 1．脂纹（fatty streak）：

TOLL样受体

TLR结构：TOLL样受体（TLR）为I型跨膜蛋白，其胞外段为富含亮氨酸重复序列，参与配体识别;胞内段含有保守的TIR (TOLL样/IL一IR)结构域，招募衔接分子如MYD88、TIRAP、TRIF、TRAM｛1｝进行信号转导。 TLR识别配体：TLR是结合病原微生物成分的受体，其配体包括合成的激动药、微生物产物、内源性配体｛1｝其所识别的病原微生物成分包括脂多糖(lipoPolysaeeharide，LpS)、革兰氏阳性细菌的肤聚糖(peptidoglyean，pGN)、脂磷壁酸(liPoteiehoieaeid，LTA)、脂阿拉伯甘露聚糖(11-poarabinomannan，LAM)等。 TLR分类：在人类已发现10种TLR(TLRI一TLmo)，表达于参与天然免疫的细胞上，不同的TLR在不同细胞表面有不同的表达，其所识别的配体亦不同。髓系DC表达TOLL 样受体1-6、8，而浆系DC表达TOLL样受体7、9。与DC成熟关系密切的是TLR2、TLR4。其中TLR2识别脂蛋白类，肽多糖类如革兰氏阳性细菌的肤聚糖(peptidoglyean，pGN)、脂磷壁酸(liPoteiehoieaeid，LTA)。而TLR4识别LPS、OK432等。 TLR与DC成熟的关系：｛2｝｛5｝

TLR信号转导机制：｛3｝

TLR受体激动药在肿瘤微环境下的免疫调节作用：｛1｝ TLR基因定位：｛4｝ 特异性引物序列： TLR2(forward GCAAACGCTGTTCTGCTCAG) (reverse AG GCGTCTCCCTCTA TTGTA TT) TLR4 (forward ATGGCATGGCTTACACCACC) (reverse GA GGCCAA TTTTGTCTCCACA)

睡眠障碍与动脉硬化的相关性研究进展

睡眠障碍与动脉硬化的相关性研究进展 大量研究表明，睡眠障碍与心血管疾病的关系密切，失眠可增加心血管病的发生风险，并提高心血管病的死亡率。睡眠障碍与动脉硬化都和血管疾病密切相关，而对动脉硬化和睡眠障碍两者之间的关系以及相关引发机制尚无明确定论。本文对国内外关于睡眠障碍与动脉硬化的相关研究作一综述，并探讨两者中医证型上的关联。 标签：睡眠障碍;动脉硬化;相关性 睡眠障碍是睡眠的质或量发生异常，不能满足生理需要，而引发一系列不良反应的身心状态。常见的慢性失眠会引发肥胖、高血压、糖尿病、精神心理疾病等一系列健康问题[1]。 睡眠障碍与多种心脑血管疾病的发生发展有关，同时也是血管疾病后常见的并发症。Ogilvie等研究发现睡眠时间少于6小时的受试者与睡眠7～8小时的受试者相比，BMI、腰围和体脂显著升高，少于5小时的更甚，由此可知睡眠障碍和肥胖之间存在着强有力的关联[2];美国一项调查发现，睡眠障碍在中老年人中普遍存在，并因种族、民族、性别和肥胖状况而不同，中国人比白人更容易获得睡眠障碍[3];在对2型糖尿病的研究中，有学者意外的发现，血糖控制不良也与睡眠质量差有关[4];不仅如此，台湾某地区的医务人员在试验中还发现较短的睡眠时间会增加患动脉硬化等疾病的风险[5];睡眠障碍也与高血压有密切相关，它是老年单纯收缩期高血压出现晨峰现象的主要危险因素[6]。 动脉硬化是心脑血管疾病的主要病理基础，已有研究[7]表明，PWV升高易出现睡眠障碍;患者的PWV越高，更易患高血压病。另一方面OSAHS可增加动脉硬化发生率和动脉硬化的程度[8]，同样与高血压等心脑血管疾病密切相关。研究[9]显示50%～92%的OSAHS患者合并有高血压，而30%～50%的高血压患者同时伴有OSAHS。高血压合并OSAHS患者，随着睡眠呼吸暂停低通气程度的加重，其动脉粥样硬化及炎症水平的指标明显升高[10]，其动脉硬化程度较非OSAHS高血压患者严重，说明OSAHS能加重动脉硬化[11]。尽早干预OSAHS 对动脉硬化进展的影响对于降低心脑血管病的发病率和死亡率尤为重要[12]，但也有学者认为OSAHS非动脉硬化的独立影响因素[13]，两者之间的引发机制尚无明确定论。 本文就国内外关于睡眠障碍与动脉硬化的研究进展作一综述。 1 睡眠障碍与心血管 心血管疾病是导致人类死亡的主要原因，遗传及环境等因素共同作用参与心血管疾病的发生和发展[14]。不广为人知的是，心血管病也与睡眠障碍也互相影响，关系密切。心血管疾病多种多样，患者群体庞大，其中合并有失眠的比例很高，与原发疾病相互影响，严重影响患者的生命质量和临床结局[15]。曾有实验

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趋化因子及其受体的研究进展 摘要:趋化因子( chemokine)是一类一级结构相似小分子细胞因子,能够趋化细胞定向移动的,而且在免疫细胞和器官的发育、免疫应答过程、炎症反应、病原体感染、创伤修复及肿瘤形成和转移等方面发挥广泛的生理和病理作用。本文综述了对趋化因子及其受体的结构、分类和生物学功能的研究进展。 关键词: 细胞因子;趋化因子;趋化因子受体；趋化作用 Abstract:chemokine is similar to the primary structure of a class of small molecule cytokine, chemokine cell directional movement, but also in the development of immune cells and organs, immune response, inflammatory response, pathogen infection, wound healing andplay a wide range of physiological and pathological roles of tumor formation and metastasis. This paper reviews the progress on the study of the structure, classification and biological function of chemokines and their receptors. Keywords: cell factor; chemokines; chemokine receptor; chemotactic effect 免疫细胞的定向迁移是集体免疫应答发生和完成的必须条件。趋化因子是一类控制细胞定向迁移的细胞因子。其功能行使由趋化因子受体介导。趋化因子与其受体的相互作用控制着各种免疫细胞在循环系统和组织器官间定向迁移，使之到达感染、创伤和异常增殖部位，执行清除感染源、促进创伤愈合和消灭异常增殖细胞，维持组织细胞的平衡的功能。因此，趋化因子系统在免疫系统功能行使的各个环节中处于关键地位，并由此在病原体的清除、炎症反应、病原体感染、细胞及器官的发育、创伤的修复、肿瘤的形成及其转移、移植免疫排斥等方面都起着重要的作用。以趋化因子及其受体为控制靶点，通过激活或拮抗趋化因子受体的信号传导来调控趋化因子系统的功能，可

动脉粥样硬化的形成的机制

动脉粥样硬化的形成的机制 随着社会的发展和生活水平的提高，感染性疾病所导致的死亡不断减少，而动脉粥样硬化疾病导致的死亡迅速增多，目前已成为全球人口死亡的首位原因。 动脉粥样硬化是心肌梗死和脑梗死等心血管事件发病的共同基础。从生物化学的角度推测，动脉粥样硬化的发病机制可能是由于动脉粥样硬化脂质浸润学说，动脉粥样硬化脂质浸润学说的提出是因为研究者看到斑块中的脂质沉积,认为这是血液中脂质水平增高而渗透到血管壁内所致。其包含以下3个过程： ①脉内皮下脂质颗粒的蓄积与修饰：动脉粥样硬化的起始步骤目前还存在争议。 动物实验显示，给与富含胆固醇和饱和脂肪酸的饮食，动脉内皮下很快就会出现以LDL为主的脂质颗粒的蓄积，这些脂质颗粒与内膜下蛋白多糖结合并有聚集的倾向，易发生脂质颗粒蓄积的部位与随后发生动脉粥样硬化的部位是一致的。许多因素可导致内皮损伤而使其对脂质颗粒的通透性增加，可明显加LDL 颗粒的沉积速度。而影响LDL颗粒沉积速度更重要的因素是血浆LDL的浓度，浓度越高沉积速度越快，就越容易发生动脉粥样硬化,而动物实验显示如LDL-C ＜80mg/mL，则较难诱导动脉粥样硬化的产生。动脉内皮下LDL等脂质颗粒蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条件。 过多沉积的LDL等脂质颗粒需要依赖巨噬细胞的吞噬而清除，内皮下LDL首先需要进行化学修饰以区别于血液中正常运行的LDL，方便巨噬细胞的识别。脂质颗粒与蛋白多糖的结合使其更容易被氧化或其它化学修饰，而LDL的氧化修饰被认为是动脉粥样硬化发生的重要步骤。早期内皮细胞产生的还原型辅酶II 氧化酶等参与LDL的氧化，随病变进展迁移至内膜下的巨噬细胞和平滑肌细胞产生的脂质加氧酶(LOs)、髓过氧化物酶(MPO)等也参与脂质颗粒的氧化。

阿片受体研究进展

阿片受体研究进展 上海第二医科大学附属瑞金医院麻醉科彭章龙 罂粟用于减轻疼痛已有近千年的历史。1803年由罂粟生物碱分离物质出的晶体，被证实是天然阿片的镇痛活性成份，称为吗啡。吗啡的立体化学结构是其与机休特异部位相互作用产生镇痛所必须。通过吗啡、酮唑辛和SKF-10047等一组激动药所产不同药理活性，确定了三种阿片类药物综合征，分别命名为μ, κ和σ原型，由此导致了μ, κ和σ三种阿片受体的发现。后来发现与SKF-10047相关的σ型综合征不能被普通阿片拮抗剂纳洛酮(naloxone)所阻断，因此σ型受体不再被认为是阿片受体家族的成员。δ型受体是由kosterlitz小组在研究内源性阿片肽和内啡肽的效应时发现的。经过近30年的实验室研究，对μ、κ和δ型受体的认识已较清楚，其基因编码已被克隆，这3种受体称为“经典型阿片受体”。最近cDNA 编码一种称之为“孤立阿片”受体，经签定与经典阿片受体有高度同源性，它的结构基团是阿片受体，因此称其为阿片样受体(opioid receptor-like，ORL1)。有药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型，以及其他新型、较少了解的阿片受体ε、λ、ι和ζ。本文着重介绍阿片受体研究进展。 一．经典阿片受体 三种经典μ、κ和δ阿片受体被确认后，发现在脑内分布广泛但不均匀。这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。例如主要分布于脑干的μ受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大脑皮质的κ受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸。然而不同阿片受体在中枢神经系统的分布，以及对不同阿片配体结合能力存在差异。阿片受体的内源性配体为脑啡肽、内啡肽和强啡肽，它们分别由不同的基因编码。这些五肽对阿片受体的亲和力不同，但三者均可与一种以上的阿片受体结合。其中脑啡肽对δ型受体有较强的选择性，被认为是其内源性配体。强啡肽对κ 型受体选择性较强，是其内源性配体。μ型受体的内源性配体直到1997年才被发现，称为内啡肽或内源性吗啡(endomorphine)。内源性吗啡在中枢神经系统与μ-阿片受体呈镜像分布，对μ受体的结合力比对δ和κ受体的结合力高100倍。

NMDA受体的生理功能及研究进展综述

NMDA受体的生理功能及研究进展 摘要N-甲基-D-天氡氨酸（NMDA）受体是一类离子型谷氨酸受体的一种亚型，是由多亚基构成的异聚体，主要分布在中枢系统中。近年来的证据表明，组成NMDA受体的亚单位有着复杂的生理学和药理学特性，参与神经系统的多种重要生理功能。NMDA受体的异常会导致一些认知功能的缺失，这为治疗性药物开发提供了靶点。 关键词NMDA受体受体学习记忆功能 现代神经科学的研究资料已经证明，谷氨酸(L-glutamicacid，GLU)是中枢神经系统（central nervous system，CNS）中介导快速兴奋性突触反应的重要神经递质。在大脑中分布最广，CNS内存在着与谷氨酸结合并发挥生理效应的两类受体，即离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptors，iGluRs）及代谢型谷氨酸受体。离子型受体由NMDA受体与非NMDA受体组成。 NMDA受体是一种分布在突触后膜上的离子通道蛋白，该受体是一种异聚体，由亚基NR1、NR2、NR3组成，每个受体至少由2～3个NR1亚基和2～3个NR2亚基组成。其中NR1亚基有8种剪接变体，NR2亚基分为NR2A、NR2B、NR2C、NR2D4个亚型，NR3有NR3A亚型等。NR1是NMDA受体的基本单位，NR2辅助NMDA受体形成多元化结构，NMDA受体依赖NR2亚单位不同亚型表达不同的受体功能[1]。 NMDA受体是一种具有许多不同变构调控位点并对Ca2+高度通透的配体门控离子通道，NMDA受体显示有许多与其他配体门控离子通道不同的特性：受体控制单价离子和对钙有高度渗透性的阳离子通道；同时结合谷氨酸和甘氨酸需要辅激动剂以刺激NMDA受体；在静息膜电位，NMDA通道被细胞外镁所阻断，而只有同时去极化和结合激动剂下开放。当谷氨酸等神经递质使受体激活，其受体蛋白构象改变，离子通道开放，阳离子如K+、Na+、Ca2+可进出细胞，使细胞膜去极化和神经元兴奋。NMDA受体可调节神经元的存活，树突、轴突结构发育及突触可塑性，可影响神经元回路的形成及学习、记忆过程。 一、NMDA受体在学习、记忆中的作用 学习和记忆的神经生物学基础是突触可塑性，单突触传入通路上给予短串强直刺激，使突触后细胞兴奋，突触后电位出现长达数天乃至数周的振幅增大，这

动脉粥样硬化(内科学第八版)

动脉粥样硬化 【病因和发病情况】2 【发病机制】3 【病理解剖和病理生理】4 【诊断和鉴别诊断】8 【预后】8 【防治】9 动脉粥样硬化（atherosclerosis）是一组称为动脉硬化的血管病中最常见、最重要的一种。各种动脉硬化的共同特点是动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。动脉粥样硬化的特点是受累动脉的病变从膜开始，先后有多种病变合并存在，包括局部有脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生和钙质沉着形成斑块，并有动脉中层的逐渐退变，继发性病变尚有斑块出血、斑块破裂及局部血栓形成（称为粥样硬化一血栓形成，atherosclerosis-thrombosis）。现代细胞和分子生物学技术显示动脉粥样硬化病变具有巨噬细胞游移、平滑肌细胞增生；大量胶原纤维、弹力纤维和蛋白多糖等结缔组织基质形成；以及细胞、外脂质积聚的特点。由于在动脉膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。 其他常见的动脉硬化类型还有小动脉硬化（arteriolosclerosis）和动脉中层硬化（Monckeberg arteriosclerosis）。前者是小型动脉弥漫性增生性病变，主要发生在高血压患者。后者多累及中型动脉，常见于四肢动脉，尤其是下肢动脉，在管壁中层有广泛钙沉积，除非合并粥样硬化，多不产生明显症状，其临床意义不大。 鉴于动脉粥样硬化虽仅是动脉硬化的一种类型，但因临床上多见且意义重大，因此习惯上简称之“动脉硬化”多指动脉粥样硬化。

【病因和发病情况】 本病病因尚未完全确定，对常见的冠状动脉粥样硬化所进行的广泛而深入的研究表明，本病是多病因的疾病，即多种因素作用于不同环节所致，这些因素称为危险因素（risk factor）。主要的危险因素为： （一）年龄、性别 本病临床上多见于40岁以上的中、老年人，49岁以后进展较快，但在一些青壮年人甚至儿童的尸检中，也曾发现他们的动脉有早期的粥样硬化病变，提示这时病变已开始。近年来，临床发病年龄有年轻化趋势。男性与女性相比，女性发病率较低，但在更年期后发病率增加。年龄和性别属于不可改变的危险因素。 （二）血脂异常 脂质代异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素。总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL，特别是氧化的低密度脂蛋白）或极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）增高，相应的载脂蛋白B（ApoB）增高；高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）减低，载脂蛋白A（apoprotein A，ApoA）降低都被认为是危险因素。此外脂蛋白（a）[Lp（a）]增高也可能是独立的危险因素。在临床实践中，以TC及LDL增高最受关注。 （三）高血压 血压增高与本病关系密切。60％～70％的冠状动脉粥样硬化患者有高血压，高血压患者患本病较血压正常者高3～4倍。收缩压和舒压增高都与本病密切相关。 （四）吸烟 吸烟者与不吸烟者比较，本病的发病率和病死率增高2～6倍，且与每日吸烟的支

临床用阿片受体拮抗剂研究进展

Journal of Organic Chemistry Research 有机化学研究, 2015, 3, 9-15 Published Online March 2015 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/054682507.html,/journal/jocr https://www.wendangku.net/doc/054682507.html,/10.12677/jocr.2015.31002 Research Progress of Opioid Receptor Antagonist Used in Clinic Qiao Wang1,2, Lang Shu1,2, Ming Liu3, Kaiyuan Shao2, Wenxiang Hu1,2,3* 1School of Chemical Engineering & Pharmacy, Wuhan Institute of Technology, Wuhan Hubei 2Beijing Excalibur Space Military Academy of Medical Sciences, Beijing 3School of Life Sciences, Capital Normal University, Beijing Email: *huwx66@https://www.wendangku.net/doc/054682507.html, Received: Jan. 23rd, 2015; accepted: Feb. 4th, 2015; published: Feb. 10th, 2015 Copyright ? 2015 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.wendangku.net/doc/054682507.html,/licenses/by/4.0/ Abstract Opioid receptor antagonists are a class of specifically drugs for antagonizing the opioid on opioid receptors, thereby reducing or reversing the analgesic activity of narcotic agonists. Antagonists can also eliminate breathing suppression, gastrointestinal disorders and other side effects caused by the use of the agonist. Antagonists are used in clinic as side effects and coma antidote arising from excessive usage of analgesic. This paper summarizes several common clinical types of opioid receptor antagonists and clinical applications. In recent years, antagonists have achieved greater development, but there are still some deficiencies; further research of opioid receptor antagonists is needed to get more competitive, safer and simpler novel μ opioid receptor-specific antagonist, for better use in clinical treatment. Keywords Opioid Receptor, General Opioid Receptor Antagonist, Peripheral Opioid Receptor Antagonist 临床用阿片受体拮抗剂研究进展 王乔1,2，舒浪1,2，刘明3，邵开元2，胡文祥1,2,3* 1武汉工程大学化工与制药学院，湖北武汉 2北京神剑天军医学科学院，北京 3首都师范大学生命科学学院，北京 *通讯作者。

动脉粥样硬化发病机制的研究进展

文章编号:1007-4287(2007)09-1268-04 动脉粥样硬化发病机制的研究进展 李贵星1,刘双凤2 (1.四川大学华西院实验医学科,四川成都610041; 2.成都医学院,四川成都610000) 动脉粥样硬化性心脑血管疾病是以血管平滑肌细胞增生和脂质在粥样硬化斑块沉积为特征的危害人类健康最严重的疾病之一。动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)的发病机制十分复杂,目前有于动脉粥样硬化的形成有三大学说,即脂质学说、炎症学说和感染学说,但仍没有完全阐明动脉粥样硬化的发生机制,因而对动脉粥样硬化的防治缺乏有效的措施。本文就动脉粥硬化与脂代谢、免疫、感染的关系研究进展作一简述。 1脂化谢紊乱与动脉粥样硬化 脂质与冠心病的关系已被证实,动脉粥样硬化病变中脂质源于血浆脂蛋白的浸润,主要为游离胆固醇(FC)、胆固醇脂(CE),其次为甘油三酯(TG)、磷脂和载脂蛋白。 大量流行病学资料显示,动脉粥样硬化的严重程度随血浆胆固醇水平的升高呈线性加重,血浆胆固醇的浓度与冠心病死亡率呈正相关关系[1]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高是动脉粥样硬化及由动脉粥样硬化所引起的心脑血管疾病的最重要的危险因素。LDL-C在不同水平通过各种典型的和不典型的机制起作用。最近研究表明,天然的与氧化的LDL是几种参与动脉粥样硬化的细胞(如血管平滑肌细胞)的有效生长因子。另外,LDL还调节参与动脉粥样硬化的各种生长因子和生长因子受体[2]。有研究表明冠心病患者将胆固醇降得越低越好[3]。 有文章分析认为:临床上常见的冠心病患者(尤其是中国人群)LDL-C水平正常,而TG水平升高。研究发现LDL亚组分颗粒大小同血浆TG水平呈显著负相关,体外模拟实验成功将大颗粒疏松的LDL 在高TG条件下,经胆固醇转运蛋白(C TP)、胆蛋白脂酶(LPL)的作用,转化成为小颗粒致密LDL,故认为体内高TG可引起体内大颗粒LDL向小颗粒LDL 转化。大颗粒LDL又称为A型LDL,小颗粒致密型LDL又称为B型LDL。A、B型LDL的氧化易感性不同,B型抗氧化性低,较A型易氧化。LDL氧化程度(氧化型LDL/LDL比值)同LDL脂质组成(甘油三酯/胆固醇比值)相关,血浆氧化型LDL同小颗致密LDL氧化易感性相关,同小颗粒致密LDL蛋白浓度亦有相关趋势。因此,认为冠心病患者体内存在的高水平氧化型LDL(oxidized low density lipoprotein, OX-LDL)主要来源于氧化的B型LDL[4]。LDL升高及氧化的B型LDL形成被认为是动脉粥样硬化发生发展的关键步骤[5],wallenfeld k[6]等研究进一步证实循环中的ox-LDL独立于其它因素与无症状的动脉粥样硬化进展相关。 另外,极低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜微粒(C M)也与动脉粥样硬化关系密切。二者的残体可转化为LDL而能被巨噬细胞摄取,沉积于粥样斑块内[1]。最近发放成人血脂处理方案指南指出:TG升高是冠心病的独立危险因素,一些富含TG的脂蛋白(常称为脂蛋白残粒),有促动脉粥样硬化形成的作用。大量研究证实在2型糖尿病患者中,发生冠心病(CAD)的严重程度与血浆中富含TG的颗粒数呈正相关。循环中含APO-B的脂蛋白升高,如LDL 和VLDL,已经被认为是引起动脉粥样硬化发生展的重要物质。 高密度脂蛋白(HDL)是一组同源微粒,由于它们的合成和代谢及在血管内通过酶和转运蛋白的重塑,形成大小不一、化学组成不同[8,9]的一组脂蛋白。许多资料表明,HDL-C浓度与心血管疾病的发病率呈负相关,一般新的HDL-C浓度与动脉粥样硬化呈负相关。且流行病学资料已表明HDL浓度升高具有预防动脉粥样硬化发生的作用。另外,研究表明HDL可通过抑制LDL的氧化,参与氧化型LDL 的逆向转运,降低氧化型LDL引起的损伤,抑制单核细胞粘附和迁移到血管内膜,刺激内皮细胞修复和增殖抑制生长因子诱导的血管平滑肌细胞的增生[10]。在过去10年里,使用HMG-COA还原酶抑制剂降低LDL-C水平,此方法已经表明在冠心病(C HD)的一期及二期预防中有益。大量干预实验证明升高HDL-C浓度来降低心血管疾病的发病率和

Toll样受体信号通路图

Toll样受体信号通路图 TLR家族成员(TLR3除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图1)，该通路起始于TLRs的一段胞内保守序列—Toll/IL-1受体同源区(Toll/IL-1receptorhomologousregion，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质—白介素1受体相关蛋白激酶(IL-1Rassociatedkinase，IRAK)IRAK-1和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNFR-associatedfactor6,TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)和IκB激酶(IκBkinase，IκK)，进而激活核因子κB(nuclearfactorκB，NF-κB)，诱导炎症因子的表达。 Toll-liker Receptor Signaling 本信号转导涉及的信号分子主要包括： CD14，MD-2，TRAM，TRIF，TIRAP，MyD88，TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8，TLR9，IRAK-1，IRAK-2，IRAK-4，IRAK-M，TRAF6，TRIAD3A，ST2L，SOCS1，RIG-I，FADD，TOLLIP，RIP1，A20，UEV1A，Ubc13，ECSIT，MEKK-1，TAK1，

TBK1，MKK3/6，p38，TAB1/2，MKK4/7，JNK，IKKα，IKKβ，IKKγ，IKKε，NEMO，IκBα，NF-κB，p65/RelA，Casp-8，IRF-3，IRF-7，MA VS等

(推荐)II型细胞因子及其受体研究进展

II型细胞因子及其受体研究进展 目前已经发现的细胞因子有200多种，随着基因测序技术的快速发展，相信会有更多的因子被发现，并且随着细胞工程技术和蛋白重组技术的发展，一定会有更多的细胞因子重组蛋白被纯化制备。细胞因子功能多样，不同因子间可以相互作用，同一因子可以有不同的功能，因此，细胞因子构成了一个复杂的网络功能图。而细胞因子想要发挥作用，必须与相应的受体结合行。细胞因子与其受体结合后，会对细胞产生作用，可以刺激细胞生长增殖分化，调控机体免疫应答，为在细胞及分子水平研究某些自身免疫性疾病、肿瘤、免疫缺陷疾病的发病机理提供数据，为临床治疗和诊断提供指导依据。 细胞因子受体一般分成四个类型：Ⅰ型细胞因子受体（Type ⅠCytokine Receptor）、Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor）、TNF超家族受体以及趋化因子受体。在本文，将主要介绍Ⅱ型细胞因子及其受体的研究进展及其应用。 Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor ），也称干扰素受体家族（Interferon receptors family）。主要包含Ⅱ型白介素（IL-10，IL-19，IL-20，IL-22等）受体，Ⅰ型干扰素（IFNA，IFNB）受体和Ⅱ型干扰素（IFNG）受体。此类受体的结构特点治是在膜外区近氨基端含有四个保守半胱氨酸残基细无Trp-Ser-X-Trp-Ser序列，一般为具有高亲和力的异二聚体或多聚体。II型细胞因子受体的细胞外结构域由串联Ig样结构域组成，细胞内结构域通常与属于Janus激酶（JAK）家族的酪氨酸激酶相关。

动脉粥样硬化发生机制

动脉粥样硬化的形成和心血管事件发生的机制安徽理工大学附属医院李枫动脉粥样硬化是一种古老的疾病，500年前埃及木乃伊的动脉中就已发现粥样硬化性病变。而人类认识动脉粥样是一种疾病并对其发病机制进行相关研究也有100余年的历史。随着社会的发展和生活水平的提高，感染性疾病所导致的死亡不断减少，而动脉粥样硬化疾病导致的死亡迅速增多，目前已成为全球人口死亡的首位原因。 血管不只是一个简单的解剖学管道，而是有着复杂功能的器官。早在100年 前，Virchow等就认识到血管内皮细胞参与了动脉粥样硬化的发生，并认为动脉粥 样硬化是一种增生性疾病，而Rokitanshy等学者认为粥样斑块是血栓吸收和修复的结果。后来人们用髙脂饮食喂养动物诱发出动脉粥样硬化，并认识到胆固醇尤其 是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)参与了动脉粥样硬化的形成。近来人们发现有诸多炎症因子参与其疾病过程，并认为动脉粥样硬化实质上是一种慢性炎症性疾病。对动脉粥样硬化病变认识上的进步可能带来防治上的突破。 动脉粥样硬化是心肌梗死和脑梗死等心血管事件发病的共同基础。其发病机制的研究上有几个重要学说，从不同层面反映了动脉粥样硬化的发病基础。 1动脉粥样硬化的发病机制 1.1 动脉粥样硬化脂质浸润学说 动脉粥样硬化脂质浸润学说的提出是因为研究者看到斑块中的脂质沉积，认为 这是血液中脂质水平增高而渗透到血管壁内所致。其包含以下3个过程： ①动脉内皮下脂质颗粒的蓄积与修饰 动脉粥样硬化的起始步骤目前还存在争议。动物实验显示，给与富含胆固醇和饱和脂肪酸的饮食，动脉内皮下很快就会出现以LDL为主的脂质颗粒的蓄积，这些 脂质颗粒与内膜下蛋白多糖结合并有聚集的倾向，易发生脂质颗粒蓄积的部位与随后发生动脉粥样硬化的部位是一致的。许多因素可导致内皮损伤而使其对脂质颗粒的通透性增加，可明显加快LDL颗粒的沉积速度。而影响LDL颗粒沉积速度更重要的因素是血浆LDL 的浓度，浓度越高沉积速度越快，就越容易发生动脉粥样硬化,而动物实验显示如果LDL-C v 80mg/mL则较难诱导动脉粥样硬化的产生。动脉内皮下LDL等脂质颗粒的蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条件。 过多沉积的LDL等脂质颗粒需要依赖巨噬细胞的吞噬而清除，内皮下LDL首先需 要进行化学修饰以区别于血液中正常运行的LDL方便巨噬细胞的识别。脂质颗粒 与蛋白多糖的结合使其更容易被氧化或其它化学修饰，而LDL的氧化修饰被认为是 动脉粥样硬化发生的重要步骤。早期内皮细胞产生的还原型辅酶II氧化酶 (NADPH oxidases)等参与LDL的氧化，随病变进展迁移至内膜下的巨噬细胞和平滑肌细胞产生的脂质加氧酶(LOs)、髓过氧化物酶(MPO)等也参与脂质颗粒的氧化。 ②单核细胞的粘附与迁移 正常的内皮细胞有抑制血液细胞粘附的能力。但LDL颗粒蓄积部位的内皮细胞 却需要吸引血液中巨噬细胞迁移至病灶部位吞噬和清除沉积的LDL^ 病变部位的内皮细胞等表达P-选择素等促使血液中的单核细胞贴近血管壁以跳跃和滚动的形式行进，随后被内皮细胞等表达的血管细胞粘附分子-1 (VCAM- 1 ) 和细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)等固定在病变部位的内皮细胞上。固定在内皮细胞的单核细胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部位。研究显示，内皮细胞在 氧化LDL等刺激因素的作用下可产生单核细胞趋化蛋白-1 ( MCP-1，而MCP-1能够选择性吸引单核细胞穿越内皮细胞间隙进入内皮下并游至病灶部位。干扰素诱导 蛋白10 (IP-10 )等则参与T-淋巴细胞向病灶部位的趋化和迁移。 ③泡沫细胞的形成 迁移至内皮下的单核细胞随后分化为巨噬细胞，修饰的LDL颗粒在该过程中起

Toll样受体的结构及免疫功能探究

Toll样受体的结构及免疫功能探究 发表时间：2011-09-06T11:23:55.560Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第7期供稿作者：何玉林刘小双叶狄 [导读] TLR是一类从线虫到哺乳动物序列高度保守的模式识别受体。 何玉林刘小双叶狄 基金项目：贵州省遵义医学院博士启动基金 (F-332号) 作者简介：何玉林（1969-），男，甘肃天水人，副教授，博士 【摘要】Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs)是天然免疫系统中特异的Ⅰ型跨膜受体及病原体模式识别受体，它通过识别病原体，能立即启动先天性免疫，并能通过信号传导启动获得性免疫，在急性炎症反应、细胞信号转导和细胞凋亡中起重要作用。目前已发现TLR家族共有13个受体，分布于各个器官脏器，针对不同的病原体发挥其识别作用。该文对TLRs的结构和分布、相应配体及免疫功能等方面作简要综述。 【关键词】Toll样受体（TLRs）；配体；天然免疫应答；免疫功能 【中图分类号】R441【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)07-0002-02 TLR是一类从线虫到哺乳动物序列高度保守的模式识别受体。最早的Toll基因是在研究果蝇背腹极性时发现的，因与果蝇的Toll分子高度同源而得名。后来的研究发现Toll在果蝇的天然免疫应答中扮演了重要角色。TLR通过识别外源性微生物，启动先天性免疫反应，清除侵入的病原微生物。同时活化的TLR也能激活T细胞，启动获得性免疫反应。 TLR在天然免疫方面的特殊意义及在沟通天然免疫和获得性免疫方面的桥梁作用，使生物学界和医学界对其投入了极大的热情。随后，人类和小鼠中先后克隆出多个Toll的同源蛋白，共同构成Toll受体家族。目前为止，已经鉴定了至少13种TLRs，其中TLR1TLR9是人类与老鼠共有，TLR似乎只在人类中有功能，而TLR11TLR13为小鼠所特有。 1TLRs的生物特点 1.1TLR的结构:TLRs属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，是具有类似结构的跨膜型式识别受体（pattern recongnition receptors,PRR)，由胞外区、跨膜区和胞质区组成。胞外区是由1831个串联的富含亮氨酸的重复基序（leucine-rich repeat，LRR)形成的亮氨酸结构域，空间结构如马蹄形且高度保守，其中亮氨酸在三维空间的一侧排列形成疏水界面，该区为序列多变的Ig样结构域，与宿主对感染反应的特异性有关，其空间结构的细微变化就会影响TLR对病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP)的识别；跨膜区是富含半胱氨酸结构域，一般认为跨膜结构域决定了TLRs分子的亚细胞定位；胞质区和白介素受体-1受体（interleukin-1 receptor，IL-1R）家族的胞质区有高度的同源性，称为TIR（Toll/IL-1R)结构域，约200个氨基酸组成。 TLRs识别存在于各种病原体细胞表面分子，如酵母细胞壁的甘露糖以及细菌细胞壁的脂多糖、多肽糖及胞壁酸等各种成分，统称病原体相关的分子模式(PAMP). 1.2TLR的分布: 1.2.1细胞分布和亚细胞定位:TLRs是固有免疫细胞膜上的识别系统中重要组成部分，他们分布于各种组织的细胞膜上，分布十分广泛。如TLR1广泛表达于单核细胞、T和B淋巴细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC)、多形核白细胞、NK细胞；TLR2/4/5主要分布于除T、B、NK细胞以外的免疫细胞；TLR3主要表达于未成熟的DC等。但TLR因其识别的PAMP性质不同人在细胞中有不同的分布区。 TLR1/2/4/6分布于细胞表面，并能聚集到接触微生物的吞噬体上；TLR3/7/8/9则定位在细胞内，尤其是内质网上，并用于识别核酸。 1.2.2组织分布:不同的TLR在各种组织中有不同程度的表达，其中在淋巴组织尤其是脾和外周血的白细胞中表达最强。TLR1广泛分布且表达明显，如卵巢、脾脏；TLR2在肺、心脏、脑和肌肉组织可测到TLR2mRNA的表达；TLR3主要表达于胎盘和胰腺；TLR4表达于胎盘组织等;TLR5表达与前列腺和外周血单核细胞；TLR6、TLR9广泛表达于多种细胞；TLR10主要表达于淋巴样组织和脾脏细胞。 2TLR的配体 虽然TLR家族具有相似的结构，但TLR通过识别相应的配体来激活免疫反应。不仅外来病原体的产物，而且宿主自身的某些物质也可以是不同的TLR的配体。配体包括脂多糖（LPS)、病毒蛋白F、透明质酸酶、硫酸肝素、纤维蛋白原、酵母多糖、白色念珠菌以及宿主来源的热休克蛋白60（HSP-60)、纤维连接蛋白等。TLR1能识别细菌的三酰脂肽；TLR2识别的配体包括G+细菌、分支杆菌、疏密螺旋体、酵母菌和支原体的某些成分，如脂蛋白、脂肽、脂磷壁酸、肽聚糖和酵母多糖等；TLR3构成同源二聚体或与TLR4形成异源二聚体，识别鞭毛蛋白，还可识别多聚肌苷胞苷（poly riboinosinic polyribocytidylic acid， poly I:C)；TLR4形成同源二聚体，识别LPS及牛型结核杆菌胞壁的骨架、链球菌来源的脂质酸；TLR5特异识别细菌的鞭毛蛋白，有选择的识别渗透过肠上皮的细菌，并引起反应；TLR6主要识别细菌的肽聚糖和脂肽；TLR7、TLR8均能识别单链RNA病毒；TLR9主要识别细菌中非甲基化的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸（CpG DNA)；TLR11能识别来源于尿路细菌的配体。 除了同型二聚体表现出来的功能外，TLR的一些功能也来自于异型二聚体。 3TLR的免疫功能 美国免疫学家Janeway（2000年）首次提出固有免疫细胞识别模式理论，被科学家观察杂志列为2001年十大生物科学重要进展之一。固有免疫细胞膜上不表达特异性抗原受体，但他们具有模式识别受体（PRR),能直接识别并结合各种病原微生物表达的固有保守基序的分子，即PAMPS,其中TLRs是固有免疫细胞膜上最重要的模式识别受体。 天然免疫细胞借助PRR中TLR,识别各种病原微生物的相关分子模式（PAMPs）。因此，天然免疫细胞可以区分自身和非自身成分，识别PAMPs后的天然免疫细胞，迅速被活化，无需这些细胞再克隆分化增殖，此时巨噬细胞通过胞内氧依赖性杀菌系统和氧非依赖行杀菌系统，杀伤病原体。同时把一些具有免疫原性的小分子抗原肽，借助主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)提供各相应T细胞，启动获得性免疫应答，分泌多种细胞因子，参与免疫调节或杀伤肿瘤细胞等生物学功能。因此，把天然免疫和获得性免疫紧密联系起来。 尽管目前所发现的TLR家族成员种类有限，但同一细胞或不同细胞间TLRs各成员间的相互组合及不同协助蛋白共同作用，组织有效的天然免疫应答，对相对广泛的病原微生物进行特异性识别，引起一系列特异的天然免疫和获得性免疫反应，以对抗微生物感染乃至慢性炎