长春西汀注射液处方及工艺研究_王彦君

化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求.

附件6： 化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求 一、概述 依据《药品注册管理办法》及相关规定、《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》制定本要求。 化学药品注射剂由于潜在的风险度高，对其批准后的处方工艺的变更应更加重视，需要全面评估变更可能导致的对药品质量、安全性和有效性的影响。 化学药品注射剂上市后的处方工艺变更一般包括但不局限于以下情形： 处方变更：包括变更辅料种类；变更辅料用量；变更辅料来源、型号或级别；变更原料药来源。 工艺变更：包括变更药品生产工艺；变更药品生产设备；变更药品生产过程质量控制方法及限度。 这些变更可能因其影响程度不同，而对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响，因此需要根据变更的实际情况，进行相应的研究工作，以评估对产品质量的影响，从而保证上市产品的质量。 有关内容可参考《化学药品补充申请研究技术指导原则》等技术指导原则。 二、处方变更相关研究的一般要求 （一）辅料种类变更 注射剂中的辅料可分为以下几类：渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。变更辅料种类包括增加、替换或删除已批处方中的一种或几种辅料。辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响，需要进行较为全面的研究工作。 需要强调的是，辅料选用应遵循以下基本原则：（1）应采用符合注射用要求的辅料。（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少。（3）应尽可能采用常用的注射用辅料。 使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等，有批准文号的还应提供批准文号或进口注册证。 对于注射剂中有使用依据但尚无符合注射用标准的国产或进口辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准；且应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。对新开发辅料、首次应用于注射途径辅料，由于存在一定的安全性担忧，应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性。 （二）辅料用量变更

各科常用针剂审批稿

各科常用针剂 YKK standardization office【 YKK5AB- YKK08- YKK2C- YKK18】

脑血管用药： 1、注射用三磷酸胞苷二钠：用于颅脑外伤后综合症及其遗症的辅助治疗。 2、盐酸川芎嗪：用于闭塞性脑血管疾病，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞等。 3、复方樟柳碱注：用于缺血性视神经、视网膜、脉络膜病变。 4、注射用盐酸赖氨酸：治疗颅脑外伤、慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂。 5、胞磷胆碱氯化钠：辅酶，用于急性颅脑外伤和脑手术后意识障碍。 6、注射用奥扎格雷钠：用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。 7、盐酸罂粟碱：用于治疗脑、心及外周血管痉挛所致的缺血，肾、胆或胃肠道等内脏痉挛。 8、注射用脑蛋白水解物：用于颅脑外伤、脑血管病后遗症伴有记忆减退及注意力集中障碍的症状改善。治疗痴呆及改善颅脑损伤后功能障碍。 9、注射用肌氨肽苷：脑血管意外引起的瘫痪；周围神经疾患引起的肌肉萎缩。 10、盐酸丁咯地尔：①外周血管疾病②慢性脑血管供血不足引起的症状：眩晕、耳鸣、智力减退、记忆力或注意力消退、定向障碍等。 11、注射用吡拉西坦：是用于急慢性脑血管病、脑外伤、各种中毒脑病等多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍。也用于儿童智能发育迟缓。 12、奥拉西坦注：用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症的治疗。 13、注射用长春西汀（又叫润坦）：改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。脑血管扩张药。 14、注射用盐酸川芎嗪（又叫川青）：用于缺血性脑血管疾病。 15、奥扎格雷钠：用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍。 16、复方麝香注：豁痰开窍、醒脑安神。用于痰热内闭所致的中风昏迷。 17、醒脑静注：清热解毒，凉血活血，开窍醒脑。 18、甲钴胺注（安痛定）：①用于周围神经病②因缺乏B12引起的巨幼红细胞性贫血的治疗。 19、依达拉奉注：用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。 20、尼莫地平注：预防和治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑管痉挛引起的缺血性神经损伤。 21、注射用灯盏花素（培斯汀）：活血化瘀，通络止痛。用于中风及其遗症，冠心病，心绞痛。 心血管用药： 1、注射用单硝酸异山梨酯：治疗心绞痛,与洋地黄或利尿剂合用治疗慢性心力衰竭。 2、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液：用于冠心病、心绞痛、心肌梗死的辅助治疗。 3、注射用硝普钠：①高血压急症②急性心力衰竭。 4、注射用葛根素：冠心病、心绞痛、心肌梗塞，视网膜动、静脉阻塞，突发性耳聋。 5、银杏达莫注射液：适用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病。 6、注射用灯盏花素（培斯汀）：活血化瘀，通络止痛。用于中风及其遗症，冠心病，心绞痛。 7、硝酸甘油注射液：用于冠心病心绞痛的治疗及预防，也可用于降低血压或治疗充血性心力衰竭。 8、环磷腺苷葡胺注射液：用于心力衰竭、心肌炎、病窦综合征、冠心病及心肌病，也可用于心律失常的辅助治疗。

长春西汀注射液

长春西汀注射液 适应症为改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。加入0.9%氯化钠注射液500ml或5%葡萄糖注射液500ml 内，缓慢滴注(滴注速度不能超过80滴/分钟). 奥拉西坦注射液 适应症为用于脑损伤及其引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中 小牛血清去蛋白注射液 改善脑部血液循环和营养障碍性疾病(缺血性损害、颅脑外伤)所引起的神经功能缺损。 2.末稍动脉、静脉循环障碍及其引起的动脉血管病，腿部溃疡。 3.皮肤移植术；皮肤烧伤、烫伤、糜烂；愈合伤口(创伤、褥疮)；放射所致的皮肤、粘膜损伤。300ml5％葡萄糖或0.9％氯化钠注射液中静脉滴注 灯盏花素注射 活血化瘀，通脉止痛。用于中风后遗症，冠心病，心绞痛。葡萄糖注射液 血塞通注射液 活血祛瘀，通脉活络。用于中风偏瘫、瘀血阻络证；动脉粥状硬化性血栓性脑梗塞、脑栓塞、视网膜中央静脉阻塞见淤血阻络证者。葡萄糖注射液 天麻素注射液

用于神经衰弱、神经衰弱综合症及血管神经性头痛等症（如偏头痛、三叉神经痛、枕骨大神经痛等）亦可用于脑外伤性综合症、眩晕症如美尼尔病、药性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等。5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液 葛根素注射液 可用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、视网膜动、静脉阻塞、突发性耳聋。5%葡萄糖注射液 丹参川芎嗪注射液，适应症为用于闭塞性脑血管疾病，如脑供血不全、脑血栓形成，脑栓塞及其他缺血性心血管疾病，如冠心病的胸闷、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、血栓闭塞性脉管炎等症。葡萄糖注射液. 胞二磷胆碱注射液 用于治疗急性颅脑外伤和脑部手术后的意识障碍。对脑中风所致的偏瘫可逐渐恢复四肢的功能，亦可用于其他中枢神经系统急性损伤引起的功能和意识障碍。葡萄糖注射液 注射用盐酸吡硫醇本品适用于脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症等的头晕胀痛、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化的改善；亦用于脑动脉硬化、老年痴呆性精神症状。 苦碟子注射液功能活血止痛、清热祛瘀。用于瘀血闭阻的胸痹，证见：胸闷、心痛，口苦，舌暗红或存瘀斑等。适用于冠心病、心绞痛见上述病状者。亦可用于脑梗塞者。葡萄糖或0.9%氯化钠注射 甲钴胺注射液适应症为用于周围神经病。因缺乏维生素B12引起的巨

长春西汀注射液处方与关键工艺研究

长春西汀注射液处方与关键工艺研究 发表时间：2017-11-09T14:33:07.573Z 来源：《医药前沿》2017年11月第32期作者：廖军 [导读] 长春西汀注射液是在长春花中提出长春胺，并通过化学降解工艺的技术处理。 （海南皇隆制药股份有限公司海南海口 570311） 【摘要】对长春西汀注射液制药工艺进行了系统性的分析，总结了长春西汀注射液药物处方，认识到了制药工艺，核心目的是通过关键工艺项目的研究，保证制药工艺的科学性，从而为药物制备提供有效支持。 【关键词】长春西汀注射；制药工艺；关键技术 【中图分类号】R969.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）32-0361-02 长春西汀注射液是在长春花中提出长春胺，并通过化学降解工艺的技术处理，降低长春胺中的毒副作用，全面增强药理的整体活性。并在最终程度上形成长春西汀，其作为一种植物源性单分子化合物，可以改善患者大脑血液循环，并促进大脑的能量代谢问题。通过该种药物的研制，可以预防并治疗脑动脉硬化症状以及脑出血后遗症等，同时，也具有抗衰老、改善老年患者听觉及视觉功能的作用。在现阶段临床医学中具有较为良好的发展前景。但是，在现阶段制药工艺中，由于长春西汀不与水相溶，只有通过酸碱的调节，才可以实现水解。因此，文章在研究中，对长春西汀注射液的制药工艺进行了分析，旨在保证注射剂质量的稳定性。 1.长春西汀注射液药物处方及药理作用 1.1 长春西汀注射液药物处方 长春西汀注射液的药物处方主要包括了长春西汀5g、焦亚硫酸钠1g、维生素C1g、10%枸橼酸适量以及1mol·L-1的氢氧化钠适量以及山梨醇80g。采用注射用水定容，使溶液总量达到1000ml，并采用终端灭菌方式。通过该种药物的运用，可以有效改善患者脑梗塞后遗症，降低脑出血后遗症以及脑动脉硬化等症状出现的概率。同时，在该药理背景下，可以增强患者的代谢、保护神经系统的功能，实现对患者血液循环的有效改善[1]。 1.2 长春西汀药理作用 1.2.1增强患者代谢功能在长春西汀药理分析中，可以有效改善患者的脑组织代谢以及能量代谢，而且也可以增加脑动脉的血流量以及携氧量，改善患者脑组织的代谢状态，同时，在该种背景下，也可以促进患者的脑组织摄取以及葡萄糖的利用率，实现ATP的有效生成。 1.2.2改善血液的循环而且在选择性抑制PDE1内容，改善血管的扩张力，从而降低血管中的阻力。同时在该种治疗背景下，也可以有效增强并改变红细胞的变形功能，从而使其顺利通过痉挛毛细血管，为组织提供血液及氧份。在血液快速稀释中，需要降低血液粘稠度。患者在运用长春西汀3～5天之后，其血液的循环系统会呈现出明显的变化。 1.2.3药理作用分析中，可以合理保护患者的神经系统，通过对患者直接保护以及修复受损元的分析，提升药理的核心价值。与此同时，在长春西汀药物使用中，可以抑制电压依赖性中的Na+通道以及Ca2+通道，有效避免脑组织在缺血、缺氧状态下继续损伤现象的发生。 2.长春西汀注射液的制药工艺 2.1 质量评价指标及方法确定 PH值的测定。在测定方式分析中，其药物测量的核定需要进行精密度取量的科学问题，加入0.01mol/L的盐酸甲醇溶液稀释成1mL含长春西汀20μg的溶液，并通过紫外光照分析其可见度。同时利用精密性较强的仪器进行长春西汀药品的适量选择，充分保证试剂制作的科学性及合理性[2]。 2.2 实现对有关物质的合理测定 在长春西汀精密度分析中，需要进行精密量取本的适合性，在溶液试剂分析中，需要加入0.01mol/L盐酸溶液进行稀释处理，而且需要制作成为1ml溶液中含有1.0mg的试剂，将其作为试品溶液。同时，需要合理选取长春胺酸乙酯以及长春胺对照品，在加入乙腈将其分别制作成1.0mg的溶液，并将其作为实验分析中的对照组，实现对溶液物质检测的科学性及合理性。而且在精密量取对照液的过程中需要及时调节仪器中灵敏度，使试剂中的主成分的峰高达到10%的状态。通常状态下，需要按照长春胺酸乙酯、阿朴长春胺和长春西汀的顺序进行药物的配置，从而为药物的制药工艺分析提供有效支持。在精密度量取的过程中，需要相关人员按照各个溶液的特点，分别选择溶液20μL 的分量，将其注入到液相色谱仪器之中，实现对色谱分峰保留的稳定控制。同时，在对供试品溶液色谱图分析中，需要将分峰时间保持在0.2以外的峰外，并在此基础上按照量取以及对照液的成分进行物质的合理测定，保证计量技术的科学性及合理性[3] 。 2.3 长春西汀注射液的制药工艺 在长春西汀制药的过程中需要认识到以下几种工艺形式：（1）选择新鲜、适量以及冷却的注射用水，分别加入处方量维生素C以及枸橼酸，在搅拌到完全澄清的状态时，再加入长春西汀进行搅拌，至到完全溶解的状态，然后在缓慢的加入氢氧化钠进行溶解，将溶液的PH 值调节到3.5左右的状态。（2）在溶液中加入处方量焦亚硫酸钠与山梨醇溶解。然后进行搅拌，在溶解之后加入0.05%的针用活性炭，室温搅拌，大约搅拌30min，然后将溶液中的活性炭过滤掉，准确测定长春西汀的含量。（3）通过对长春西汀含量的测定，补全注射用水，使用0.22μm过滤膜进行过滤处理，然后按照每瓶溶液2ml的容量进行灌装，充氮封口。在封口结束之后将其放在121℃的环境下，进行热压灭菌15min，保证溶液制药工艺的合理性[4]。 3.结束语 总而言之，在现阶段长春西汀药物工艺分析中，需要将其药物处方方式、药物制药工艺以及药物制药评价指标进行综合分析，完善药物治疗的基本方式，保证长春西汀制药的科学性及合理性，从而为药物处方及关键工艺的分析提供来良好支持。 【参考文献】 [1]李冉冉，徐鸿华.长春西汀注射液治疗后循环缺血性眩晕的临床疗效[J].中国现代应用药学，2015，（01）：104-107. [2]项连女.长春西汀注射液致严重不良反应1例[J].中国药师，2015，（02）：286-287.

长春西汀说明书

通用名：长春西汀氯化钠注射液 商品名：杰力纾 英文名称：Vinpocetine Sodium Chloride Injection 汉语拼音：Changchunxiting Lü hua na Zhusheye 【成份】本品主要成份是长春西汀，其化学名称为乙基阿朴长春胺-22-醋酸乙酯。 【性状】 本品为无色的澄清液体。 【适应症 改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。 【规格】 100ml:长春西汀10mg与氯化钠0.9g。 【用法用量】 静脉滴注。开始剂量每天20mg，以后可根据病情可增至30mg。每日剂量可分一次或两次静脉缓慢滴注。【不良反应】 1.过敏症：有时可出现皮疹，偶有荨麻疹、瘙痒等过敏症状，若出现此症状应停药。 2.精神神经系统：有时头疼、眩晕、偶尔出现困倦感，侧肢的麻木感、脱力感加重。 3.消化道：有时恶心、呕吐、也偶尔出现食欲不振、腹痛、腹泻等症状。 4.循环器官：有时可出现颜面潮红，头昏等症状。 5.血液：有时可出现白细胞减少。 6.肝脏：有时可出现转氨酶升高，偶尔也出现碱性磷酸升高和黄疸等。 7.肾脏：偶尔可出现血尿素氮升高。 【禁忌】 1.对本品过敏者禁用； 2.颅内出血急性期者禁用； 3.严重缺血性心脏病、严重心律失常者禁用。 【注意事项】 1.本品应在医生指导下使用。 2.肝肾功能减退者应酌情减量。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇或已有妊娠可能的妇女禁用。哺乳期妇女慎用，必须使用时应停止哺乳。 【儿童用药】 不推荐使用。 【老年用药】 肝肾功能减退者应酌情减量。 【药物相互作用】 尚不明确。

尚不明确。 【药理毒理】 药理作用：本品对大脑血管有选择性作用。通过增加脑血流量，改善大脑氧的供给。 毒理作用：尚未见注射给药的毒性资料。 重复给药：大鼠连续5周分别经口给予本品5、25、125、625mg/kg,两组高剂量使动物体重的增长受到抑制，动物摄水量增加，肝脏和肾脏重量增加，肾上腺皮质囊状带中微小脂质滴增多；在625mg/kg组，出现了可能由于本品代谢物所致的尿、粪便颜色变黑，甲状腺和肾上腺重量增加，甲状腺滤泡上皮肥大等。以上变化在停药后恢复。本试验的无毒性剂量为25mg/kg.大鼠连续26周每日经口给予本品5、20、80mg/kg,大剂量组动物出现了一过性体重增长的抑制和肝脏重量的增加，在雄性大鼠中还出现了肾小管上皮轻度肿大和变性，但血液生化学指标未见异常改变。犬连续6个月每日经口给予本品5、25mg/kg,未见动物死亡，血液生化学检查、组织学检查未见异常改变。 生殖毒性：大鼠妊娠前和妊娠后经口给予本品25～125mg/kg/日，未见到雌性大鼠繁殖能力和胎仔发育出现异常，但高剂量组的动物出现体重增长的抑制，肝脏、肾脏及肾上腺重量的增加。大鼠器官形成期，经口给予本品5、25、125mg/kg/日，大剂量组出现胎仔死亡增加和发育抑制；家兔器官形成期经口给予本品1、5、25、125mg/kg/日，5mg/kg/日剂量以上给药组动物出现流产。两种动物的活仔皆无异常。也未见致畸作用。大鼠试验结果表明，本品可通过乳汁分泌，若必须使用本品时，应终止哺乳。 【药代动力学】尚不明确 【贮藏】遮光，密闭，在阴凉处干燥处保存（0-20℃）。 【包装】玻璃输液瓶装；100ml×80瓶/箱。 【有效期】24个月。 【执行标准】WS-889（X-657）-2002 【批准文号】国药准字H20030075

制剂处方工艺小试研究流程

XXXX药业有限公司 l、目的：建立制剂处方工艺小试研究流程，规范操作，能最终确定处方工艺，达到处方合理，工艺稳定。 2、适用范围：适用于固体制剂研究所制剂处方工艺研发项目的小试研究操作。 3、该流程有关责任：固体制剂研究所、质量部。 4、规程内容 4.1处方工艺研究前的准备工作 4.1.1 硬件设施的确认：确认实验和检验所需的仪器是否到位，是否需要购买。 4.1.2通过了解原料药的性质、辅料的性质选择适宜的原辅料，并确认是否需要购买。 4.1.3 进行原辅料相容性试验，研究药物与辅料间及药物与药物间的相互作用。 4.1.4 文献查找，查找可参照的文献资料，为研究提供帮助，缩短小试研究的时间。 4.1.5初步质量研究：制定初步的质量标准，并对检测方法进行方法学验证，验证出合适的方法以便对样品进行检测。 4.2 处方及工艺研究 4.2.1 处方工艺设计：在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点，结合已掌握药物的理化性质和生物学性质，制定几种基本的处方工艺，以便开展筛选和优化。 4.2.2 制备样品：根据设计好的处方工艺进行样品制备。 4.2.3 处方工艺基本性能评价:根据剂型的特点，选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂的基本性能考察。如果考察不合格，则需重新设计处方工艺。 4.2.4 影响因素试验：选择制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素试验，考察其稳定性。对于稳定性不好的处方可进行相容性试验，去除或替换掉对主药稳定性影响较大的辅料，以达到稳定性的要求。若无法达到稳定性要求 .1

则需重新设计处方工艺。 4.3 部门内部评估 4.3.1 在基本已经确定了处方工艺的情况下，部门内部对其进行评估 4.3.2 评估结果为可行，则进行下面的工作，不可行则需重新设计处方工艺。 4.4 工艺放大和重现 4.4.1 对已确定的处方工艺进行放大试验，并最终能达到中试的要求，并对放大后的样品进行基本性能评价。 4.4.2 工艺重现性：为保证制剂质量的一致性，一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察。 4.4.3 影响因素试验：放大后的样品同样需要进行影响因素试验，考察其稳定性，同时进行内包材的相容性试验，选择适宜的内包材。 4.4.4 质量研究：进行质量研究，以选择适宜的方法，并在中试开始前完成。 4.5 小试评估：对小试研究的成果进行分析评估，各项指标是否符合要求，符合则小试结研究束，不符合则需要重新设计处方工艺。 5、小试研究完成后及时撰写研发项目的阶段性报告，并备案。 6注意事项 6.1在进行小试研究时，必须初步确定中试的处方和工艺； 6.2 在进行小试研究时，研发人员必须进行清洁方法摸索，初步确定清洁设备所用的溶剂和清洁方法。 7简易流程图如下：

神经类药物综述

文 / 蔡德山 在国内医药市场中，中枢神经类药物是品种繁多的一类药物，主要包括脑循环与促智类药物、抗老年性痴呆药物及帕金森药物、抗癫痫药物、抗惊厥药和其他神经系统用药。在与全球医药市场逐渐接轨的推动下，我国医药水平有了大幅提高，在新药不断问世、医疗保障体系全面覆盖、人们保健费用投入加大等多种因素的带动下，中枢神经系统用药市场已得到快速增长。 摘 要 关键词　脑神经保护和循环代谢改善；脑循环代谢保护剂；市场研究 随着老龄化社会的发展，全球神经类药物市场呈现出快速增长的态势。据IMS Health报告显示，2007年世界领先500强畅销药物市场中，神经系统用药已达到了341.94亿美元，同比上一年增长了25.77%，2008年神经系统用药金额已达到400亿美元左右，比五年前增长了近两倍，成为全世界最具挑战性和经济收益最为丰厚的市场。 根据中国药学会科技发展中心提供的数据，2008年22个城市样本医院神经系统用药已超过了45亿元，比上一年同期增长了30.25%，是增长率超过30%的五大类药物之一，占全部用药的8.47%，是临床应用发展最快的一类药物。中枢神经类药物所涉及的品种较多，近两年，已从起步阶段步入了成长期。其中，影响脑血管、脑代谢和促进智力类药物占据了较大份额。神经镇痛类、抗癲痫类、抗阿尔茨海默病、抗帕金森、镇静催眠和抗惊厥类也已成为医院临床中较为重视的品种，推算我国中枢神经类药物市场已突破了100亿元大关。1 需求拉动市场 在中枢神经系统疾病中，脑卒中已是人类的主要死因之一，也是影响我国老年人健康的主要杀手。脑卒中是一种突发性脑血管循环障碍疾病，主要包括缺血性中风（短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞、腔隙性脑梗塞、脑栓塞）、出血性中风（脑出血、蛛网膜下腔出血）、高血压脑病和血管性痴呆四大类。 目前，全球每年死于卒中的病人已达570多万人。我国属于脑卒中高发性国家，疾病死亡人数居世界首位。中国卫生部公布的第三次全国死因调查结果显示，脑血管病已占死亡总数的22.45%。我国每年新发生的脑卒中已达250万例，而每年死于脑卒中者为150万人，尚在存活的卒中病人约在为750～800万人，其中3/4患有不同程度的后遗症。与此同时，脑血管疾病的发病率还呈现出不断上升和年青化的趋势。 脑循环代谢保护剂市场快速增长

长春西汀注射液说明书

长春西汀注射液2ml:20mg说明书 【适应症】改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。 【用法用量】静脉滴注，开始剂量每天20mg,以后根据病情可增至每天30mg。可用本品20─30mg 加入500ml液体内，缓慢滴注。 【不良反应】 1.过敏症：有时可出现皮疹，偶有寻麻疹、瘙痒等过敏症状，若出现此症状应停药。 2.精神神经系统：有时头疼、眩晕，偶尔出现困倦感，侧肢的麻木感，脱力感加重。 3.消化道：有时恶心、呕吐、也偶尔出现食欲不振、腹痛、腹泻等症状。 4.循环器官：有时可出现颜面潮红、头昏等症状。 5.血液：有时可出现白细胞减少。 6.肝脏：有时可出现转氨酶升高，偶尔也出现碱性磷酸酶升高等。 7.肾脏：偶尔可出现血尿素氮升高。 【禁忌】 1.对本品过敏者禁用； 2.颅内出血后尚未完全止血者禁用； 3.严重缺血性心脏病、严重心律失常者禁用。 4.本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。 【注意事项】 1.本品不可静脉或肌内推注。 2.输液中长春西汀含量不得超过0.06mg/ml，否则有溶血的可能。 3.本品含山梨醇，糖尿病病人应用时注意。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 1.孕妇或已有妊娠可能的妇女禁用； 2.哺乳期妇女慎用，必须使用时应停止哺乳。 【药理作用】 药理作用：本品对大脑血管有选择性作用。通过增加脑血流量，改善大脑氧的供给。 生殖毒性：大鼠试验未见致畸作用。大鼠试验结果表明，本品可通过乳汁分泌，若必须使用本品时，应终止哺乳。 【药代动力学】 本品体内分布广泛，自血浆消除较快，可通过血脑屏障进入脑组织，脑脊液中浓度为血浓度的1/30；可进入胎盘。与人血浆蛋白结合率为66%。肝脏主要代谢产物为阿朴长春胺酸，由肾脏排泄，其药理作用与原形药相似，但药效较低。本品在体内无蓄积倾向。【贮藏】遮光，密闭，在阴凉处（不超过20℃）保存。

化学药物制剂处方及工艺研究

化学药物制剂处方及工艺研究 化学药物制剂处方及工艺具有重要性、必要性以及特殊性，而对其管理是保证其特点为患者带来福音的先决条件之一。所以，通过对化学药物制剂处方工艺的研发现状进行了解，并且发现其中存在处方工艺缺乏详细备案数据、忽略成本等问题，并结合当前的药物行业发展现状，建立信息反馈机制，健全相关法律制度，是实现对药物进行有效管理的重要依据。 标签：化学药物制剂；处方工艺；管理 [Abstract] The formulation and technology of chemicals are important，essential and special，and the management of it is one of the preconditions of ensuring their features and bringing the gospel to patients，therefore，mastering the research status of formulation and technology of chemicals，finding out the issues of lack of detailed record data and neglecting cost in the formulation and technology，establishing the information feedback mechanism combined with the development status in the medicine industry and improving the related legal system are the important basis for realizing the effective management of drugs. [Key words] Formulation of chemicals；Technology of prescriptions；Management 随着制药行业的飞速发展，国内的药品制剂技术、药品管理水平等方面也在不断的发展与提高。而保证化学药物制剂疗效的前提是化学药物制剂的处方及工艺具有科学性和有效性，所以，在对药物制剂进行有效管理时，应该从化学药物制剂处方及工艺方面着手。对药物制剂的处方、工艺参数进行有效管理，是实现药物产业化的重要保障。从化学药物制剂处方及工艺的研发过程以及研发理念等方面进行综合分析，并针对其中存在的问题进行研究与探讨，是药物制剂管理的发展方向之一。 1 化学药物制剂处方工艺的现状 化学药物制剂处方工艺的发展进程是中国制药行业的核心内容之一，而且也是化学药物制剂生产的主要依据。随着新技术、新设备的研发与投入使用，化学药物制剂处方工艺愈加的完善，但是在实际的研发过程中，化学药物制剂处方工艺的设计理念并没有考虑研发成本，而且也没有对某一处方的详细数据进行备案[1]。例如口服固体制剂，其目前的药物制剂处方工艺在辅料、主药等方面比较重视，但是对于裂片、粘冲、弹片等现象并没有找到合理的解决措施，所以，化学药物制剂处方工艺还处在成长阶段。药物制剂质量标准、新型制剂产业化以及药物对患者的治疗效果都是影响药物制剂管理的因素之一，中国对药物产业化的审批工作比较繁琐，所以制药企业在制定化学药物制剂处方及工艺时，会为缩短审批时间，在辅料使用、压片等方面进行简化。监管部门对化学药物制剂处方及工艺并不能起到有效管理作用，而且也因此而影响了企业对上市药品进行工艺创

注射剂剂处方工艺研究信息汇总模板

注射剂处方工艺研究信息汇总模板 一、品种概述 1.1同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型规格和适用症。 1.2 申报品种获批上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。 1.3简述变更事项 简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未批准原因。 二、立题合理性 根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究结果，对该化合物，剂型变更处方工艺的立题合理性进行自我评价。 三、变更内容及理由 3.1 处方变更 以文字或列表方式说明变更前后处方组成，主要变化及原因。列表方式如下：范例： 以文字或列表方式说明变更前后生产工艺，主要变化（包括批量，设备，工艺参数等的变化）及原因。列表方式如下： 范例： 3.3 关联变更

说明关联变更的具体事项和理由。 四、变更研究 4.1 变更的合理性评价和风险分析 根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析，分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性。 4.2 处方变更研究 4.2.1 原料药的主要理化性质 提供原料的供应商、批准文号、质量标准，说明原料的来源和质量控制是否变更。 简述处方工艺变更相关的原料药的主要理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等），分析对制剂生产过程和质量控制的影响。 4.2.2 辅料的来源、级别、质量标准 提供辅料的来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息，对于特殊的辅料应说明安全应用限度及其依据。 4.2.3 处方筛选研究 结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据， 包括辅料种类和用量的筛选工作。 4.3 工艺变更研究 4.3.1 生产工艺 完整描述变更后的生产工艺。 4.3.2 工艺筛选研究 结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出关键的工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。 4.3.3 生产工艺验证和灭菌工艺验证 结合生产工艺变更情况，简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更部分进行研究验证，如果涉及的生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。 结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。 范例：

药师技能大赛-处方审核题

药师技能大赛-处方审核题

审核处方题1. 处方审核

处方分析：配伍禁忌 原因：头孢曲松钠与含钙的药品同时静脉给药，可在肺或肾中形成头孢曲松一钙盐的沉淀，从而可导致致死性的不良事件。静脉给药时，应避免头孢曲松钠与含钙的溶液同时使用。如必须联合用药时，应分开使用，之间应有其他静脉输液间隔。 3. 处方审核

处方分析：配伍禁忌 原因：西地那非可能增强单硝酸异山梨酯的降压作用，使发生低血压的风险增加。两药禁忌合用 5. 处方审核 处方分析：配伍禁忌 原因：司来吉兰与氟西汀具有协同作用，合用时，可使中枢神经 系统的5-羟色胺活性增加，导致严重的不良反应，如中枢神经系统毒性或5-HT 综合征，甚至死亡。两药禁忌联用。 6. 处方审核 XXXX 医院处方笺 医保 定点医疗机构编码：04110001 科别：产科门诊 病历号- 00001 xxxx 年xx 月xx 日 姓王性女 年 30 8210001 xxx xxxx 医院处方笺 医保 定点医疗机构编码：04110001 科别：心内科 病历号 00001 xxxx 年xx 月xx 日 姓名 王 XX 性 别 女 年龄 70岁 临 床诊断： 抑郁症 R ： 氟西汀 20mg*28片/合 1合 用法：每日1次，每次20mg （1 片） 8210001 xxx

名 xx 别 龄 岁 临床诊断： 孕10周 先兆流产 过敏试验 R ： 盐酸利托君片（10mg*10∕盒）X 2盒 Sig ：10mg q8h 口服 医师：xxx 医师签 名（盖章）： 821 001 xxx 金额： 审核∕调配签名（签章）： 核对∕发药签名（签章）： 处方分析：遴选药物不适宜 原因：盐酸利托君用于预防妊娠20周的早产，不适用于孕10周的妇女。

长春西汀

生产方法： 长春西汀可以从夹竹桃科植物小长春花(Vinca mino)中提取到的(+)-长春胺(Vincamine)为原料，经脱水为阿扑文卡明(Apovincamine)，再水解得其酸(Apovincaminic acid)。该酸(1.0g，0.003mo1)和0.17g氢氧化钾溶于80ml干燥乙醇，加入溴乙烷(0.4g，0.0036mol)，回流3h。反应完毕后，冷却，蒸发至干。剩余物溶于500ml 2%的硫酸，并调Ph 值至8。用二氯甲烷提取，碳酸钾干燥，蒸发去绝大部分的二氯甲烷后，加入乙醇。在0℃放置过夜，过滤收集析出的结晶，用冷乙醇洗，干燥，得0.66g长春西汀。也可从夹竹桃科植物柳叶小甘草的叶或长春花种子提取到的(-)-水甘草碱为原料，经多步合成制得。全合成法是以色胺为原料，经如下反应得到。 用途： 从夹竹桃科植物提取的一种生物碱，为长春胺(Vincamine)的衍生物。选择性地抑制脑血管平滑肌钙离子依赖性磷酸二酯酶，使cGMP增加，脑血管扩张，继而增加脑血流量，改善脑循环，但对心脏血管和血压影响不大。起效快，耐受性好，不良反应小。用于头昏、头痛、记忆障碍、行动障碍、失语症、高血压性脑病等，还用于大脑血液循环障碍而引起的精神性或神经性症状。 化学性质： 白色晶状粉末，无臭无味。溶于氯仿或96%乙醇，几不溶于水。熔点147-153℃(分解)。[α]D20+114°(C=1，吡啶)。UV最大吸收(96%乙醇)：229，275，315nm(ε28200，12000，7100)。急性毒性LD50小鼠，大

鼠(mg/kg)：534，503口服；240，133.8腹腔注射；58.7，42.6静脉注射。 药理作用： 长春西汀又称长春乙酯、康维脑、卡兰、阿普长春胺酸乙酯，是从小蔓长春花中提取的一种天然药物，属吲哚类生物碱。现已人工合成。其药理作用：增加脑血流量，通过抑制Ca2+依赖性磷酸二酯酶活性，增加环磷鸟苷的作用，选择性松弛平滑肌，增加脑血管血流量；改善血液流动性与微循环，即通过增强红细胞的变形力，降低血黏度，抑制血小板聚集以起到这一作用；改善脑代谢：增加脑氧供应，促进脑组织摄取葡萄糖，促进脑内单胺代谢转化，抑制缺血脑的乳酸代谢增加和提高ATP 含量，加大血红蛋白的氧解离度；增加脑抗缺氧能力，抑制缺血脑血管痉挛的发生和过氧化脂质的产生。口服吸收良好，1h达峰值，在体内代谢成阿朴长春胺酸。血浆消除半衰期约1小时。连续给药4周，在体内无蓄积。临床用于脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化、脑血管痉挛、脑动脉内膜炎引起的眩晕、耳鸣、头痛、头昏、四肢麻木、大小便失禁等临床表现，以及抑郁、焦虑、睡眠障碍等精神症状。临床经验表明，无论病程长短、症状是否已固定，均有效。 药代动力学： 长春西汀的脂溶性很高，易被组织吸收，分布广泛，可以通过血脑屏障，主要在肝脏代谢为阿朴长春胺酸，由肾脏排出 作用机理： 长春西汀是一种脑血管扩张药，作用较长春胺强，选择性地增加脑血流

长春西汀注射液说明书

长春西汀注射液说明书 2007年06月18日 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：长春西汀注射液 商品名称：润坦 英文名称：Vinpocetine Injection 汉语拼音：Changchunxiting Zhusheye 【成份】本品主要成份为：长春西汀。 化学名称：乙基（13 as,13bs）─13a─乙基─2,3,5,6─13a,13b六氢─1H ─吲哚[3,2,1─de]吡啶[3,2,1─ij][1,5]─二氮杂萘─12─羧 酸 化学结构式: 分子式：C22H26N2O2 分子量：350.46 辅料为：抗坏血酸、焦亚硫酸钠、酒石酸、山梨醇、苯甲醇、注射用水。 【性状】本品为无色的澄明液体。 【适应症】改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。【规格】5ml:30mg 【用法用量】静脉滴注，开始剂量每天20mg,以后根据病情可增至每天30mg。可用本品20─30mg 加入500ml液体内，缓慢滴注。 【不良反应】1.过敏症：有时可出现皮疹，偶有寻麻疹、瘙痒等过敏症状，若出现此症状应停药。 2.精神神经系统：有时头疼、眩晕，偶尔出现困倦感，侧肢的麻木感，脱力感加

重。 3.消化道：有时恶心、呕吐、也偶尔出现食欲不振、腹痛、腹泻等症状。 4.循环器官：有时可出现颜面潮红、头昏等症状。 5.血液：有时可出现白细胞减少。 6.肝脏：有时可出现转氨酶升高，偶尔也出现碱性磷酸酶升高等。 7.肾脏：偶尔可出现血尿素氮升高。 【禁忌】1.对本品过敏者禁用； 2.颅内出血后尚未完全止血者禁用； 3.严重缺血性心脏病、严重心律失常者禁用。 4.本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。 【注意事项】1.本品不可静脉或肌内推注。 2.输液中长春西汀含量不得超过0.06mg/ml，否则有溶血的可能。 3.本品含山梨醇，糖尿病病人应用时注意。 【孕妇及哺乳期妇女用药】1.孕妇或已有妊娠可能的妇女禁用； 2.哺乳期妇女慎用，必须使用时应停止哺乳。 【儿童用药】尚不明确。 【老年用药】尚不明确。 【药物相互作用】尚不明确。 【药物过量】尚不明确。 【药理毒理】 药理作用：本品对大脑血管有选择性作用。通过增加脑血流量，改善大脑氧的供给。 毒理作用：尚未见注射给药的毒性资料。 重复给药：大鼠连续5周分别经口给予本品5、25、125、625mg/kg,两组高剂量使动物体重的增长受到抑制，动物摄水量增加，肝脏和肾脏重量增加，肾上腺皮质囊状带中微小脂质滴增多；在625mg/kg组，出现了可能由于本品代谢物所致的尿、粪便颜色变黑，甲状腺和肾上腺重量增加，甲状腺滤泡上皮肥大等。以上变化在停药后恢复。本试验的无毒性剂量为25mg/kg.大鼠连续26周每日经口给予本品5、20、80m g/kg,大剂量组动物出现了一过性体重增长的抑制和肝脏重量的增加，在雄性大鼠中

注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板

注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板 一、品种概述 1.1 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型、规格和适应症。 1.2申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期、包材，以及最近一次再注册的情况等内容。 1.3 简述变更事项 简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。 二、立题合理性 根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。 三、变更内容及变更理由 3.1 处方变更 以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因。 范例： 以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因。 范例： 3.3 关联变更 说明关联变更的具体事项和理由。 四、变更研究 4.1 变更的合理性评价和风险分析 根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的

原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。 4.2 处方变更研究 4.2.1 原料药 提供原料药的供应商、批准文号、质量标准，说明原料药的来源和质量控制是否变更。 简述与注射剂处方工艺变更相关的原料药的理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等）等，分析对注射剂生产过程控制和质量控制的影响。 4.2.2 辅料 提供辅料来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料信息。 对于特殊辅料，应简述安全应用限度和相关依据。 4.2.3 处方筛选研究 结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据，包括辅料种类和用量的筛选工作等。 4.3 工艺变更研究 4.3.1 生产工艺 完整描述变更后的生产工艺。 4.3.2 工艺筛选研究 结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出相应的关键工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。 结合生产工艺变更情况，简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。 结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。 范例：本品采用XXX灭菌柜，灭菌工艺为XXX，灭菌工艺验证包括空载热分布、满载热分布、热穿透、生物指示剂试验。验证采用的样品为XXX，规格XXX，采用XXX包装，装载方式为XXX，共设置XXX个温度探头，分布位置为XXX。空载热分布试验结果显示冷点为XXX，热点为XXX，温度波动为XXX，各点与平均温度的差最高为XXX，符合XXX的要求。满载热分布试验结果显示冷点为XXX，热点为XXX，温度波动为XXX，各点与平均温度的差最高为XXX，

制剂工艺研究指导原则

制剂制备工艺研究指导原则 药物必须制成适宜的剂型，才能用于临床。若剂型选择不当，处方工艺设计不合理，不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出度、稳定性），而且可能降低生物利用度与临床疗效。因此，正确选择剂型，设计合理的处方与工艺，满足不同给药途径的需要，提高产品质量，此项工作在新药研究与开发中占有十分重要的地位。 为了保证药物产品安全有效，质量稳定，选择最佳剂型，设计合理的处方与工艺，规范制剂研制程序，特制订本指导原则。 本指导原则，适用于常规制剂，特殊制剂如脂质体、微囊、微球等可参照执行。 一、剂型选择的依据 研究任何一种剂型，首先要说明选择该剂型的依据，有何优点或特点。同时要说明该剂型国内外研究状况，并提供国内外文献资料。 二、处方前工作 在处方设计前应查阅有关文献资料，或进行必要的实验研究工作。 （一）掌握主药的分子结构、药物色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、纯度、溶解度、溶解速度等物理化学性质，特别要了解热、湿及光对药物稳定性的影响。同时对所用辅料也应掌握其理化特性，为处方设计与工艺研究提供科学依据。 （二）主药与辅料相互作用研究：一类新药应进行主药与辅料相互作用的研究，其他类新药必要时也可以进行此项研究。以口服固体制剂为例，具体实验方法如下：可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如赋形剂、填充剂、稀释剂等）可用主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂），则用主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在强光（4500±500LX）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观色泽等药物性状的变化。必要时，可用纯原料做平行对照实验，以区别是原料本身的变化还是辅料的影响，有条件的地方可用差热分析等方法进行实验，以判断主药与辅料是否发生相互作用，根据实验结果，选择与主药没有相互作用的辅料，用于处方研究。 三、处方筛选与工艺研究 （一）如研究制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，而采用的处方与已有的品种主药、辅料种类及用量完全一致，并能提供已有品种处方的可靠资料，则可不进行处方筛选研究。同样如制备工艺与已有品种完全一致，并能提供有效证明，也可不进行制备工艺研究。若只有辅料种类相同，而用量不同，则应进行处

2020版《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》

化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则 目录 一、概述 (3) 二、注射剂湿热灭菌工艺 (4) （一）湿热灭菌工艺的研究 (4) 1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4) 2.微生物污染的监控 (7) （二）湿热灭菌工艺的验证 (9) 1.物理确认 (9) 2.生物学确认 (13) 3.基于风险评估的验证方案设计 (16) 三、注射剂无菌生产工艺 (16) （一）无菌生产工艺的研究 (16) 1.除菌过滤工艺的研究 (16) 2.无菌分装工艺的研究 (18) （二）无菌生产工艺的验证 (18) 1.除菌过滤工艺验证 (19) 2.无菌工艺模拟试验 (21) 1/ 29

四、附件 (24) 五、参考文献 (27) 2/ 29

1 一、概述 2 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制 3 剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。 4 从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由 5 于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对 6 整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7 是概率意义上的“无菌”。特定批次药品的无菌特性只能通8 过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，9 10 而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11 菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12 执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。 13 本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14 起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15 菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16 菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17 旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。 18 本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19 更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证 工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指 20 21 导原则的范围内。 3/ 29