常见的信号通路

1JAK-STAT信号通路

1)JAK与STAT蛋白

JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。(1)酪氨酸激酶相关受体（tyrosinekinaseassociatedreceptor）

许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生

长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF（血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。

(2)酪氨酸激酶JAK（Januskinase）

很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosinekinase,RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Januskinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸、JAK1个成员：4蛋白家族共包括JAK结构域的信号分子。SH2化多个含特定

JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。

(3)转录因子STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。

2)JAK-STAT信号通路

与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传

递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（dockingsite），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK 催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二

聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12 。STAT4却特异性激活

2p53信号

1)p53基因的发现

p53基因是迄今发现与肿瘤相关性最高的基因。1979年，Lane和Crawford 在感染了SV40的小鼠细胞内分离获得一个与SV40大T抗原相互作用的蛋白，因其分子量为53kDa，故而取名为p53（人的基因称为TP53）[3]。起初，p53被误认为是癌基因，直到上个世纪90年代，人们才认识到引起肿瘤形成或细胞癌变的p53蛋白是p53基因的突变产物。野生型p53基因是一种重要的抑癌基因，它是细胞生长周期中的负调节因子，在细胞周期调控、DNA损伤修复、细胞分化、凋亡和衰老等许多过程中发挥了重要的生物学功能，因而被誉为“细胞卫士”。随着研究的深入，人、猴、鸡、大鼠、非洲爪蟾和斑马鱼等多种模式动物的p53基因也相继被克隆。

其中，人类TP53基因定位于染色体，小鼠p53基因被定位在11号染色体上，并在14号染色体上发现无功能的假基因。在这些进化程度迥异的动物中，它们的p53基因结构却异常保守，基因全长16-20kb，都由11个外显子和10个内含子组成。其中第1个外显子不编码结构域，外显子2、4、5、7、8则分别编码5个进化上高度保守的结构域，转录形成约的mRNA。之后，在基因同源性的基础上又陆续发现了p53家族的其它成员，分别是p73和p63，它们也因各自的分子量而得名，具有和p53相似的结构和功能。

2)p53信号通路

p53基因受多种信号因子的调控。例如：当细胞中的DNA损伤或细胞增殖修复机制，使损伤的DNA基因被激活，导致细胞周期停滞并启动p53异常时，

DNA得以修复。然而，当DNA损伤过度而无法被修复时，作为转录因子的p53还可进一步激活下游促凋亡基因的转录，诱导细胞凋亡并杀死有DNA损伤的细胞。不然，这些DNA损伤的细胞就可能逐渐脱离正常的调控，有可能最终形成肿瘤。

虽然正常状态下p53的mRNA水平很高，而且有大量蛋白质合成，但p53蛋白容易降解，所以正常细胞内p53蛋白水平很低。蛋白的泛素化（ubiquitination）修饰是细胞内蛋白代谢过程中的最普通的降解方式，p53蛋白的降解也是通过泛素化来实现的。MDM2是一种特异性针对p53的泛素化E3连接酶，它可直接与p53蛋白结合来促进p53蛋白的泛素化降解，并在细胞内p53蛋白动态平衡中发挥关键的作用。MDM2本身也可被p53蛋白激活，因此MDM2是p53通路中重要的负反馈调节因子（negativefeedbackregulator）。

3)p53与肿瘤

p53基因敲除小鼠虽然可以产生后代，但其生长发育过程中会出现高频率的自发性肿瘤，这提示p53蛋白与肿瘤之间存在密切的关系。事实上，目前TP53基因是与人类肿瘤的相关性最高的基因，与50%以上的人类恶性肿瘤有关，而且现正已在超过51种人类肿瘤病例中发现TP53基因的异常表达和功能失活。TP53基因突变是其功能失活的主要原因，至今已发现400多种TP53基因突变类型，其中147种与胃肠道肿瘤有关，而最常见的突变方式是点突变。通过分析大量肿瘤病例中的TP53突变位点，证实肿瘤中%的p53点突变位点发生在高度保守的DNA结合区，尤以第175、245、248、249、273和282位点的突变率最高。此外，某些点突变改变了p53

的空间构象，影响了p53蛋白与MDM2和p300等蛋白

的相互作用。另一些点突变发生在p53的核定位信号区，使p53无法进入细胞核发挥转录激活的功能。不同肿瘤的TP53基因突变位点并不一致，例如：结肠癌中G:C→A:T转换占到79%；在乳腺癌中，G→T颠换占到

1/4，而这种突变在结肠癌十分少见；淋巴瘤和白血病的TP53基因突变方式与结肠癌相似；在肺癌中G:C→T:A突变最普遍，而食道癌中发生G→T 颠换的频率很高。

目前看来，在肿瘤形成的复杂网络和调控体系中，p53是最主要的因素。有人认为p53是很好的肿瘤诊断标志物，可以作为癌症早期诊断的重要指标。认识到p53基因的重要作用后，全世界数以千计的分子生物学家正在抛开原来的课题转而研究p53，希望以此作为攻克癌症的突破口。科学家相信，利用p53基因发现并治疗癌症的前景非常广阔。除了基因治疗，研究人员正在筛选可以影响p53基因上下游调控的小分子化合物。罗氏制药公司开发的一种名为nutlins的小分子化合物，能够干扰p53和MDM2之间的调控关系，有望成为一种有效的抗癌药物。

3NF-κB信号

1975年，和等人发现已接种卡介苗的小鼠注射脂多糖后，小鼠血清中产生了一种可引起动物肿瘤组织出血坏死的物质，该物质对体外培养的多种肿瘤细胞株都具有细胞杀伤作用，于是他们将这种物质命名为肿瘤坏死因子（tumournecrosisfactor,TNF）。TNF是迄今发现的抗肿瘤效果最强的细胞因子。1984年起，欧美国家就开始把TNF的基因工程产品应用到癌症临床治疗中，并一度取得轰动的成果，然而最终由于毒副作用严重而被迫终止。

九十年代末以来，随着基础研究的深入和基因工程技术的发展，科学家研制出一些高效、低

毒的TNF变构体，从而重新确立了TNF在抗肿瘤中的重要地位，掀开了TNF在肿瘤研究和治疗中的新篇章。

1)TNF简介

TNF是一种糖蛋白，它以两种形式存在：TNF-a和TNF-b。TNF-a由单核细胞和巨噬细胞产生，它可引起肿瘤组织出血坏死，而脂多糖（Lipopolysaccharides,LPS）是较强的刺激剂。TNF-b是一种淋巴因子，又称淋巴毒素（lymphotoxin,LT）。抗原或丝裂原均可刺激T淋巴细胞分泌TNF-b，具有肿瘤杀伤及免疫调节功能。人的TNF-a基因长，由4个外显子和3个内含子组成，定位在第六号染色体上。人TNF-a前体由233个氨基酸组成，含有76个氨基酸残基的信号肽，切除信号肽后形成157个氨基酸的成熟型非糖基化的TNF-a。通过基因工程方法改造后的TNF-a具有更好的生物学活性和抗肿瘤效果。

2)TNF与NF-kB信号通路

TNF-a与TNF-b分子结构相似，所发挥的生物学效应相近。胞外因子TNF-α以三聚体形式发挥信号转导功能，与TNF受体（TNFreceptor,TNFR）结合引起受体多聚化，这种多聚化使得TNF受体与细胞质中TRADD分子发生相互作用。TRADD招募相应蛋白后介导两条转导通路：一条是通过TRAF2和RIP分子诱导NF-κB的活化，参与抗凋亡；另一条是通过FADD 分子导致细胞凋亡。TNFR只有在蛋白合成受阻的情况下才会诱导凋亡，下面我们将着重介绍由TNF激活的NF-kB信号通路。

NF-kB（nuclearfactor-kappaB）是1986年从B淋巴细胞的细胞核抽提物中找序列B轻链基因的增强子kappa到的转录因子，它能与免疫球蛋白GGGACTTTCC特异性结合，促进κ轻链基因表达，故而得名。它是真核细胞转录因子Rel家族成员之一，广泛存在于各种哺乳动物细胞中。迄今为止，在哺乳动物细胞内共发现5种NF-kB/Rel家族成员，它们分别是RelA （即p65）、RelB、C-Rel、p50/NF-kB1（即p50/RelA）和p52/NF-kB2。这些成员均有一个约300个氨基酸的Rel同源结构域（Relhomologydomain,RHD）。这个高度保守的结构域介导Rel蛋白形成同源或异源二聚体，该结构域也是NF-kB与靶基因DNA序列的特异性结合区域。细胞内NF-kB的活化过程受到精细调控。通常情况下，在细胞质中的NF-kB处于失活状态，与抑制蛋白IkB（inhibitoryproteinofNF-kB）结合成三聚体复合物。当出现TNF-a信号、炎症因子以及LPS、紫外线等外界刺激时，细胞因子与细胞膜表面的TNF受体结合后，TNF受体发生多聚化并与细胞质中TRADD分子发生相互作用。TRADD招募TRAF （TNFR-associatedfactor）和激酶RIP（receptorinteractingprotein），由RIP

将信号传递给IKK（IkBkinase）。在NF-kB信号通路中IKK扮演了非常重要的角色，尽管上游信号路径的不同，但是最终都汇集到IKK。IKK由a、b和g三个亚基组成，作为激酶的IKK能使IkB的a亚基的Ser32和Ser36残基和b亚基的Ser19和Ser23残基磷酸化。IkB随即从

p50/p65/IkB异源三聚体中解离出来，经泛素化修饰后通过蛋白酶体降解。于是，受到IkB抑制的NF-kB得以暴露其核定位序列（nuclearlocalizationsignals,NLS），迅速从细胞质进入细胞核内，与核内DNA

白介素IL信转导及其通路研究概述

白介素IL-6信号转导及其通路研究概述 细胞因子是一类参与免疫系统的细胞之间通信的蛋白质，除此之外，许多细胞因子在免疫系统之外也具有调节功能。1986年白介素IL-6作为B细胞刺激因子被Kishimoto组分子克隆。IL-6在免疫系统外的活性还有肝细胞刺激因子和骨髓细胞分化诱导蛋白。 白介素IL-6含有184个氨基酸，属于糖基化蛋白质。IL-6可以由多种类型细胞合成和分泌，包括单核细胞、T细胞、成纤维细胞和内皮细胞。IL-6结合受体有两种，一种是特异性受体IL-6R（80kDa I型跨膜蛋白），另一种是gp130，是IL-6家族细胞因子的所有成员的常见受体亚单位。gp130可以在所有细胞表达，但IL-6R的表达受到更多的限制，主要发现于肝细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和CD4+ T细胞。 白介素IL-6受体gp130的二聚化会导致两种细胞内信号通路的启动：经典信号通路和反式信号通路（见下文）。白介素IL-6的受体IL-6R可以在细胞膜经过蛋白质水解，形成可溶性的IL-6R（sIL-6R），在人类中，也可以在翻译阶段进行剪接mRNA，进而产生sIL-6R。在经典信号通路中，IL-6与膜上的IL-6R结合，随后与结合在细胞膜上的gp130结合，启动细胞内信号传导。在IL-6反式信号通路中，IL-6与sIL-6R结合，IL-6和sIL-6R的复合物与细胞膜结合的gp130结合，从而引发细胞内信号。 白介素IL-6是最重要的炎症细胞因子之一。IL-6在通过膜结合和可溶性受体的信号传导中是独特的。有趣的是，这两种途径的生物学后果有很大差异，通过膜结合受体的经典IL-6信号通路主要是再生和保护性的，可溶性IL-6R的IL-6反式信号通路是促炎症的。响应于受体激活的IL-6的细胞内信号传导是通过STA T依赖和STAT独立的信号模块，其由复杂的调节网络调节。IL-6的复杂生物学对该细胞因子的治疗靶向具有影响。 白介素IL-6胞内信号通路可以简单的概述为：IL-6与受体复合物结合后，激活JAK1。JAK1磷酸化gp130细胞质部分内的酪氨酸残基，这些磷酸酪氨酸基序是STAT转录因子，SOCS3反馈抑制剂和衔接蛋白和磷酸酶SHP2的募集位点。SHP2连接到MAPK级联，使Gab1磷酸化，磷酸化的Gab1转移到质膜上，协调正在进行的MAPK和PI3K活化。Src家族激酶独立于受体磷酸化并激活Y AP。 白介素IL-6信号转导第一步：激活JAK。 大多数细胞因子受体缺乏胞内激酶活性，生长因子的受体例外。白介素IL-6胞内信号转导首先激活Janus激酶（JAK），开启酶促反应。通过JAK N末端的同源结构域内（JH）

常见的信号通路

1JAK-STAT信号通路 1)JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。(1)酪氨酸激酶相关受体（tyrosinekinaseassociatedreceptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生 长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF（血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2)酪氨酸激酶JAK（Januskinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosinekinase,RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Januskinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸、JAK1个成员：4蛋白家族共包括JAK结构域的信号分子。SH2化多个含特定

JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3)转录因子STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2)JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传 递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（dockingsite），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK 催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二 聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12 。STAT4却特异性激活

p38MAPK信号转导通路与细胞凋亡研究进展.

综述与进展 p38M APK信号转导通路与细胞凋亡研究进展 王誉霖1,张励才2 作者单位：1.安徽省宣城市人民医院麻醉科242000;2江苏徐州医学院作者简介： 王誉霖（1978，女,吉林市人，住院医师，硕士。研究方向：疼痛信号转导及调控。 主题词p38丝裂原活化蛋白激酶类；细胞凋亡;综述 中图分类号R345文献标识码A文章编号1674 8166（201012 1665 03 丝裂原活化蛋白激酶（mitog en2activated pr otein kinase,MA PK级联是细胞内广泛存在的丝/苏氨酸蛋白激酶超家族，是将细胞质的信号传递至细胞核并引起细胞核发生变化的重要物质。目前在人类已鉴定了4条MAPK途径:细胞外信号调节蛋白 激酶（ex tra cellular sig nal regulated protein kinase,ERK途径,C Jun 基末端激酶（c Jun N term inal kinase,JN K/应激活化蛋白（stress activated protein kinase,SAPK途 径,ERK5/大丝裂素活化蛋白激酶1（big MAP MAP kinase,BM K1途径和p38M APK（p38mitogen activated protein kinases,p38MA PK 传导途径［1］。p38 信号途径是 MAPK家族中的重要组成部分，多种炎症因子和生长因子及应激反应可使p38MAPK的酪氨酸和苏氨酸双磷酸化，从而激活p38M APK,使它在炎症、细胞应激、凋亡、细胞周期和生长等多种生理和病理过程中起重要作用。因此,p38MAPK 通路参与了多种刺激引起的信号级联反应，表明它在引起多种细胞反应中起重要作用，并且,p38在细胞凋亡中也有着重要的调节效应。1 p38M APK信号转导通路 丝裂原活化蛋白激酶（m ito gen activated pr otein kinase,MA PK级联是细胞内重 要的信号转导系统之一。在哺乳动物细胞M APK通路主要有:细胞外信号调节激酶（extracellular signal r eg ulated kinase,ERK ffi路、p38MA PK 通路、c jun 氨基末端激酶（c jun N term inal kinase,JNK通路和ERK5 通路［1］。其中,p38MAPK 是M APK 家族中的重要成员。

肿瘤常见信号通路

1 JAK-STAT 信号通路 1) JAK 与STAT 蛋白 JAK-STAT 信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体( tyrosine kinase associated receptor ) 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT 信号通路来传导信号，这包括白介素2?7 (IL-2?7 )、GM-CSF (粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH (生长激素)、EGF (表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN (干扰素)等等。这些细胞 因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK 的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK ( Janus kinase ) 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体( receptor tyrosine kinase, RTK )，而JAK 却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK 是英文Janus kinase 的缩写，Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定 SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH )，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT ( signal transducer and activator of transcription ) STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性 的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具 有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“ GTFLLRFSS ”。 2) JAK-STAT 信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT 信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残 基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位

(完整版)细胞信号转导研究方法

细胞信号转导途径研究方法 一、蛋白质表达水平和细胞内定位研究 1、信号蛋白分子表达水平及分子量检测: Western blot analysis. 蛋白质印迹法是将蛋白质混合样品经SDS-PAGE后,分离为不同条带，其中含有能与特异性抗体(或McAb)相应的待检测的蛋白质(抗原蛋白)，将PAGE胶上的蛋白条带转移到NC膜上此过程称为blotting，以利于随后的检测能够的进行，随后,将NC膜与抗血清一起孵育，使第一抗体与待检的抗原决定簇结合(特异大蛋白条带)，再与酶标的第二抗体反应,即检测样品的待测抗原并可对其定量。 基本流程： 检测示意图：

2、免疫荧光技术 Immunofluorescence （IF） 免疫荧光技术是根据抗原抗体反应的原理，先将已知的抗原或抗体标记上荧光素制成荧光标记物，再用这种荧光抗体（或抗原）作为分子探针检查细胞或组织内的相应抗原（或抗体）。在细胞或组织中形成的抗原抗体复合物上含有荧光素，利用荧光显微镜观察标本，荧光素受激发光的照射而发出明亮的荧光（黄绿色或桔红色），可以看见荧光所在的细胞或组织，从而确定抗原或抗体的性质、定位，以及利用定量技术测定含量。 采用流式细胞免疫荧光技术（FCM）可从单细胞水平检测不同细胞亚群中的蛋白质分子，用两种不同的荧光素分别标记抗不同蛋白质分子的抗体，可在同一细胞内同时检测两种不同的分子（Double IF），也可用多参数流式细胞术对胞内多种分子进行检测。 二、蛋白质与蛋白质相互作用的研究技术 1、免疫共沉淀（Co- Immunoprecipitation, Co-IP）

Co-IP是利用抗原蛋白质和抗体的特异性结合以及细菌蛋白质的“protein A”能特异性地结合到免疫球蛋白的FC片段的现象而开发出来的方法。目前多用精制的protein A预先结合固化在agarose的beads 上，使之与含有抗原的溶液及抗体反应后，beads上的prorein A就能吸附抗原抗体达到沉淀抗原的目的。 当细胞在非变性条件下被裂解时，完整细胞内存在的许多蛋白质－蛋白质间的相互作用被保留了下来。如果用蛋白质X的抗体免疫沉淀X，那么与X在体内结合的蛋白质Y也能沉淀下来。进一步进行Western Blot 和质谱分析。这种方法常用于测定两种目标蛋白质是否在体内结合，也可用于确定一种特定蛋白质的新的作用搭档。缺点：可能检测不到低亲和力和瞬间的蛋白质－蛋白质相互作用。 2、GST pull-down assay GST pull-down assay是将谷胱甘肽巯基转移酶（GST）融合蛋白（标记蛋白或者饵蛋白，GST, His6, Flag, biotin …）作为探针，与溶液中的特异性搭档蛋白(test protein或者prey被扑获蛋白)结合，然后根据谷胱甘肽琼脂糖球珠能够沉淀GST融合蛋白的能力来确定相互作用的蛋白。一般在发现抗体干扰蛋白质－蛋白质之间的相互作用时，可以启用GST沉降技术。该方法只是用于确定体外的相互作用。

肿瘤常见信通路

1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF （表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。(3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK

细胞常见信号通路图片合集

目录 actin肌丝 (5) Wnt/LRP6 信号 (7) WNT信号转导 (7) West Nile 西尼罗河病毒 (8) Vitamin C 维生素C在大脑中的作用 (10) 视觉信号转导 (11) VEGF，低氧 (13) TSP-1诱导细胞凋亡 (15) Trka信号转导 (16) dbpb调节mRNA (17) CARM1甲基化 (19) CREB转录因子 (20) TPO信号通路 (21) Toll-Like 受体 (22) TNFR2 信号通路 (24) TNFR1信号通路 (25) IGF-1受体 (26) TNF/Stress相关信号 (27) 共刺激信号 (29) Th1/Th2 细胞分化 (30) TGF beta 信号转导 (32) 端粒、端粒酶与衰老 (33) TACI和BCMA调节B细胞免疫 (35) T辅助细胞的表面受体 (36) T细胞受体信号通路 (37) T细胞受体和CD3复合物 (38) Cardiolipin的合成 (40) Synaptic突触连接中的蛋白 (42) HSP在应激中的调节的作用 (43) Stat3 信号通路 (45) SREBP控制脂质合成 (46) 酪氨酸激酶的调节 (48) Sonic Hedgehog (SHH)受体ptc1调节细胞周期 (51) Sonic Hedgehog (Shh) 信号 (53) SODD/TNFR1信号 (56) AKT/mTOR在骨骼肌肥大中的作用 (58) G蛋白信号转导 (59) IL1受体信号转导 (60) acetyl从线粒体到胞浆过程 (62) 趋化因子chemokine在T细胞极化中的选择性表达 (63) SARS冠状病毒蛋白酶 (65) SARS冠状病毒蛋白酶 (67) Parkin在泛素-蛋白酶体中的作用 (69)

ERK信号转导通路

ERK信号转导通路 在MAPK家族中，ERK是最先被发现并被了解最多的成员。ERK包括了两种异构体ERKl 和ERK2(分别为P44和P42)。两个磷酸化受体位点即酪氨酸和苏氨酸被谷氨酸残基分隔开来，故其磷酸化位点基序是TEY。目前认为，P38和JNK属于“应激诱导”的MAPK，而ERK被认为是与细胞增殖、转化和分化相关的MAPK。 ERK级联反应包括典型的3个层次MAPKs的序贯激活过程。Raf蛋白(MAPKKK)的激活能磷酸化MEKl／2(MAPKK)，并使后者激活，从而使随后的ERKl／2(MAPK)发生双重磷酸化而被缉获。ERK的激活对于Ras诱导的细胞反应、转录因子(如Elkl、cEtsl和c—Ets2)的激活以及激酶(如P90rskl、MNKl和MNK2)的激活是至关重要的。 ERK通路的激活包括了以下3种方式：酪氨酸激酶受体对Ras的激活、Ca2+对Ras的激活以及PKC对ERK通路的激活。生长因子与细胞表面的受体酪氨酸激酶(RTK)结合，诱发生长因子受体胞质中的酪氨酸残基自身磷酸化，导致受体二聚体化与活化。细胞表面的生长因子受体具有募集Grb2和SOS复合物的能力。SOS在与生长因子受体结合的过程中移位至胞质，并与Ras相互作用，促进Ras与GTP结合，使Ras活化。此外，Ca2+可通过不同的作用机制激活Ras蛋白：①通过l型电压依赖性的钙离子通道流人细胞内，经由Src家族蛋白激酶的介导，导致表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸磷酸化，进而通过Shc—Grb2—SOS复合物激活Ras；②通过Ca2+敏感性的Ras鸟嘌呤核苷酸释放因子(Ras—GRF)和Ca2+—钙调蛋白复合物与Ras—GRF结合，通过诱导Ras进行GTP交换而激活Ras；③在大鼠嗜铬细胞瘤PCI2细胞中，胞质Ca2+的升高，可诱发酪氨酸磷酸化，激活蛋白酪氨酸激酶(PYK2)。PYK2与Grb2和SOS形成复合物，同时伴随着Shc的激活。活化的PYK2通过直接募集Srb2—SOS复合物，或间接通过Shc而激活Ras。Ras是一种G蛋白，可通过与Grb2—SOS复合物发生相互作用而被激活。在这一过程中，SOS催化鸟嘌吟二磷酸盐发生转位，从而形成Ras—GTP复合体，使Ras激活，成为具有功能活性的Ras蛋白。Ras被激活后将Raf募集于细胞膜，随后Raf 发生磷酸化作用和寡聚化作用。PKC的同工酶也可以磷酸化并激活Raf—1蛋白激酶，使Raf —1发生自身磷酸化。 Raf家族属于MAPKKK，是高度保守的丝氨酸—苏氨酸激酶，通过与Ras蛋白的相互作用而被缉获。Raf家族成员包括A—Raf、B—Raf和Raf—1(即c—Raf或c—Raf—1)。每一异构体包括3个保守区域，称为CRl、CR2和CR3。前面的两个保守区域位于氨基末端，并含有调节Raf催化区域的部分，其激酶区域位于CR3。Raf被激活后使MEKl／2磷酸化，最终使ERKl／2发生磷酸化而被激活。激活的ERKl／2转位至核内，通过使P90RSK、MSK以及转录因子ELK—1、Stat3磷酸化而激活转录，引起细胞生长、增殖与分化。

经典信号通路之Wnt信号通路

经典信号通路之Wnt信号通路 1、Wnt信号通路简介 Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，但也参与成年动物的正常生理过程. 2、Wnt信号通路的发现 Wnt得名于Wg (wingless) 与Int.wingless 基因最早在果蝇中被发现并作用于胚胎发育，以及成年动物的肢体形成INT 基因最早在脊椎动物中发现，位于小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)整合位点附近。Int-1 基因与wingless 基因具有同源性。 果蝇中wingless 基因突变可导致无翅畸形，而小鼠乳腺肿瘤中MMTV复制并整合入基因组可导致一种或几种Wnt基因合成增加。 3、Wnt信号通路的机制 Wnt信号通路包括许多可调控Wnt信号分子合成的蛋白质，它们与靶细胞上的受体相互作用，而靶细胞的生理反应则来源与细胞和胞外Wnt配体的相互作用。尽管发应的发生及强度因Wnt配体，细胞种类及机体自身而异，信号通路中某些成分，从线虫到人类都具

有很高的同源性。蛋白质的同源性提示多种各异的Wnt配体来源于各种生物的共同祖先。 经典Wnt通路描述当Wnt蛋白于细胞表面Frizzled受体家族结合后的一系列反应，包括Dishevelled受体家族蛋白质的激活及最终细胞核内β-catenin水平的变化。Dishevelled (DSH) 是细胞膜相关Wnt受体复合物的关键成分，它与Wnt结合后被激活，并抑制下游蛋白质复合物，包括axin、GSK-3、与APC蛋白。axin/GSK-3/APC 复合体可促进细胞内信号分子β-catenin的降解。当“β-catenin 降解复合物”被抑制后，胞浆内的β-catenin得以稳定存在，部分β-catenin进入细胞核与TCF/LEF转录因子家族作用并促进特定基因的表达。 4、Wnt介导的细胞反应 经典Wnt信号通路介导的重要细胞反应包括： 癌症发生。Wnts, APC, axin，与TCFs表达水平的变化均与癌症发生相关。 体轴发育。在蟾蜍卵内注射Wnt抑制剂可导致双头畸形。 形态发生。 （此文档部分内容来源于网络，如有侵权请告知删除，文档可自行编辑修改内容， 供参考，感谢您的配合和支持）

参与细胞信号转导通路的蛋白简写及全拼

参与细胞信号转导通路的蛋白简写及全拼 4E-BP eIF4E binding protein Abl Ableson protein tyrosine kinase ACTR A histone acetyltransferase AIF Programmed cell death protein 8 ANT Adenine nucleotide translocation channel Apaf-1 Apoptotic protease activating factor 1 APP beta-Amyloid precursor protein APPs Acute phase proteins ASIP Agouti switch protein ASK Apoptosis signal-regulating kinase (e.g., ASK1) ATF-2 Activating transcription factor 2 ATM Ataxia telangiectasia?mutated protein kinase ATR ATM and Rad3?related protein kinase Bam32 B-cell adaptor molecule 32 kDa BCAP B-cell adaptor for PI3K Bcl-10 B-cell leukemia 10 protein Bfl-1 Bcl-2-related protein A1 Bid A BH3 domain?only death agonist protein Bimp1 B-lymphocyte-induced maturation protein 1 BLNK B-cell linker protein BRCA Breast cancer growth suppressor protein Btk Brutonís tyrosine kinase C3G Guanine nucleotide?releasing factor 2 CAD Caspase-activated deoxyribonuclease Cam Calmodulin CaMK Calcium/calmodulin-dependent kinase CAP c-Cbl-associated protein Cas p130CAS, Crk-associated substrate Caspase Cysteine proteases with aspartate specificity CBL Cellular homologue of the v-Cbl oncogene CBP CREB binding protein CD19 B-lymphocyte antigen CD19 CD22 B-cell receptor CD22 CD40 B-cell surface antigen CD40 CD45 Leukocyte common antigen, a phospho-tyrosine phosphatase CD5 Lymphocyte antigen CD5 cdc2 Cell division cycle protein 2, CDK1 cdc34 Cell division cycle protein 34, a ubiquitin conjugating (E2) enzyme cdc42 Cell division cycle protein 42, a G-protein CDK Cyclin-dependent kinase Chk Checkpoint kinase CHOP C/EBP homologous protein 10

细胞凋亡信号转导通路研究

细胞凋亡信号转导通路研究 细胞凋亡（apoptosis）是一种正常的生理性细胞死亡，它是在各种细胞因子的参与和严格控制下，有步骤的裂解过程，是为了维持机体内环境的稳定。细胞凋亡不足引起的疾病有肿瘤、自身免疫病等；凋亡过度引起的疾病有心肌缺血、心力衰竭、神经退行性疾病、病毒感染等；动脉粥样硬化是由于细胞凋亡过度与不足并存引起的疾病。由于细胞凋亡和这些重大疾病紧密相连，近些年来被广泛关注。研究最多的主要是细胞凋亡过程中的蛋白因子和通路。目前，凋亡通路一般认为有3条：死亡受体、线粒体和内质网通路。 标签：凋亡；caspases；死亡受体；线粒体；内质网 1死亡受体通路 死亡受体是一类跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族，该家族也被称为神经生长因子受体（NGFR）超家族。已知的死亡受体有TNFRI、Fas、DR3、DR4和DR5、CAR1。其相应的配体分别为TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV，这些配体构成了TNF超家族。它们由胞外区，跨膜区和胞内区组成，死亡受体与相应的配体结合后，可以通过一系列的信号转导过程，将凋亡信号传向细胞内部，最终引起caspases级联反应，引起细胞凋亡。 1.1 Fas/FasL介导的細胞凋亡FasL与Fas结合后，诱导Fas分子聚集成三聚体，通过Fas胞浆内死亡结构域DD与适配蛋白FADD结合，FADD的死亡效应结构域DED连接caspase-8的DED部分，形成死亡诱导信号复合体DISC，caspase-8经过加工以活性形式从DISC中释放出来。活化的caspase-8 可以绕开线粒体直接激活caspases家族其他成员caspase-3、6、7等引起细胞凋亡。目前，caspase-8激活下游的caspases诱导凋亡主要存在两种信号通路，这两种途径的激活主要由caspase-8的量决定：当DISC中caspase-8足量时，通过第一条信号途径，激活caspase-3、6、7，引起细胞裂解而凋亡；而当caspase-8少量时，通过第二条信号途径，caspase-8将胞浆中bcl-2家族的促凋亡蛋白分子bid裂解成一个含BH3结构域的tBid和一个小片段jBid[1]。tBid被运送到线粒体，与Bcl-2/Bax 的BH3结构域形成复合物，导致CytC释放，并与Apaf-1结合并活化Apaf-1激活caspase-9，随之激活caspase-3等引起凋亡。最新的研究表明，Fas的DD结构域还可以直接结合DAXX，激活JNK途径引起细胞凋亡。Fas/FasL细胞凋亡最重要的不同就是没有细胞核的参与和基因的活化。 1.2 TNFR1/TNF-α介导的细胞凋亡TNFR1含有3个功能域C端死亡域、ASD 和NSD，前两者在凋亡中起重要作用。 生理条件下，跨膜形式和可溶性TNF-α前体都是以三聚体的形式发挥作用的。TNF-α三聚体与TNFR1相互交联后诱导TNFR1的DD区聚集。TNFR1的DD区与TRADD的DD区相互作用，引起细胞裂解而凋亡或者导致线粒体释放CytC和Smac，活化线粒体凋亡途径。TRADD还可直接与TANK结合，激活JNK

Hedghog信号通路与肿瘤发生.

Hedghog信号通路与肿瘤发生 【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 0 引言 Hh是由英文“刺 猬”(hedgehog)简写而来的。这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综 述。 1 Hedgehog通路的基本构成 1.1 Hedgehog蛋白家 族果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Desert hedgehog(Dhh), Indian hedgehog(Ihh), Sonic hedgehog(SHh)。Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较 近。 Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。 Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。 1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。在人类中Patched基因有两个同源基因， Ptch1、 Ptch2，分别编码Ptch1、 Ptch2蛋白。 Ptch2细胞内的氨基和羧基端结构域与Ptch1不同，包括在羧基端区域缺少150个氨基酸残基。 1.3 Smoothened（Smo）蛋白 Smo基因编码一个有1024个氨基酸组成的蛋白质，它的作用是Hh信号的转换器。Smo蛋白有7个疏水跨膜区，1个细胞外氨基端区域和1个细胞内的羧基端区域。Smo蛋白具有一些与G结合蛋白受体的相似性，与蜿蜒蛋白的Frizzled家族有同源性。当没有Hh 蛋白时，Ptch通过下游信号抑制Smo。当Hh蛋白结合到Ptch时，Smo可以上调下游基因表达[1]。 1.4 Patched和Smoothened之间的关 系关于Patched和Smoothened(Smo)之间关系有四种解释: (1) Ptch通过下游信号抑制Smo。Hh蛋白与Ptch结合通过构象改变减轻了对Smo的抑制，使之可以调整下游信号。(2) 假设是Hh通过引起Ptch/Smo复合体分裂来激活Smo。(3) Ptch通过一种可播散的媒介来抑制Smo，Hh结合到Ptch后改变了媒介的活性，使Smo激活。(4) Ptch通过一种小分子物质催化来抑制Smo，Hh结合Ptch后，Smo与Ptch和小分子物质分离从而被激活 [2]。 1.5 Cubitus interruptus(Ci)和Gli蛋白，Costal 2(Cos2)蛋白，Fused(Fu)激酶，Suppressor of Fused(Sufu)的复合体在果蝇中具有锌指结构的Cubitus interruptus(Ci)基因是脊椎动物中Gli基因家族的同源基因，它们所编码的蛋白在Hh通路中起着关键作用。 Ci是一种 155kDa有5个锌指结构的蛋白质。它有两种形式，一种是截去75kDa的抑制剂，另一种是全长155kDa的催化剂。结构上有Sufu结合区(SF)，锌指DNA结合区(ZF)，核定位信号(NLS)，分裂点，核输出信号(NES)，磷酸化点(P)，

关于信号转导研究的若干问题

关于信号转导研究的若干问题 郑仲承 （中国科学院上海生物化学研究所） 目录 第一节信号以及细胞传递信号的主要“设备” 第二节信号转导系统的特征 第三节二聚作用是调节信号转导的一个重要机制 第四节信号转导的生物学效应 第五节以信号转导为靶的疾病治疗 第六节走向未来 打信号（Signalling）是生物结间通消息的一种最基本,最原始和最重要的方式。比如，老虎沿着一个圈撒了一泡尿。这个圈所划定的范围就成为这只老虎的"领地"。别的老虎经过时，闻到这种味道就"识相"地悄悄离去，免遭麻烦。孙悟空用金箍棒在地上划了一个圈，让唐僧、八戒、沙僧和小龙马待在里面。妖怪来了，想抓走唐僧，却被这个圈发出的万道金光所逼退。又如，我国古代的烽火台，在外敌入侵时，狼烟四起，发出警报。交战双方下的战书，包括哀的美登书，都传递了作战的消息。写信、打电话、打手电。发暗示、对口令、对暗号、发SOS求救信号也是发消息，同情报的手段。美好的事情也要用信号来传达。如，蜜蜂告诉伙伴什么地方有美味的花粉时，就在伙伴们面前飞舞。以各种不同的优美舞姿指示食物的方向、方位、品种、数量和距离等等。鸟类在求偶时，相互欢快地仆翼，顶喙；蛇类在交欢时纠缠盘结的双蛇快步舞；昆虫的鸣叫等等。愉悦的信号还有下课的铃声、睡觉的号声、开饭的钟声、空调机的马达声等，当然，还有无线电的歌声，电视机的笑声等等。总之，生物的生命活动离不开信号。 生物的细胞每时每刻都在接触着来自细胞内或者细胞外的各种各样信号。有的信号激奋高昂，促进细胞增殖；有的信号谆谆劝诱，使细胞向一定的方向分化；有的信号如此迷惘，使得细胞误入歧途，无节制地分裂，"疯长"；有的信号哀徊低荡，让细胞心甘情愿地去死亡！ 虽然，我们身居闹市，经常在车辆的轰隆声和不绝耳的喇叭声、小贩的叫卖声、鸟叫蝉鸣、打击碰撞、潺潺流水、电话电视……中煎熬，但是，我们总能我自岿然不动地处变不惊，在这些杂乱无章的信号中找到自己需要的信号，作出正确的反应，安然地生活。即对有些信号置之不理，对有些信号听之任之，对有些信号一关了之，都有些信号则照此办理，作出反应。细胞也有一个接受、归纳、分析、筛选、放大、传达、处理和答复(响应)信号的过程与机制，使得细胞最终决定：是增殖分裂；是分化成熟；是变异追求一时的痛快，求己之生存而不顾其载体的死活，最后落个鸡飞蛋打，统统死光光；还是干干脆脆地自作了断，一死了之。 可见，信号只是个诱因，生理反应是信号作用于细胞的最终结果。相同的信号作用于不同的细胞可以引发完全不同的生理反应；不同的信号作用于同一种细胞却可以引发出相同的生理反应。细胞的一切生命活动都与信号有关，信号是细胞一切活动的始作俑者。因此，对信号转导的研究非常重要，非常有用。无怪乎近几年你也打信号，我也打信号，他、她也打信号，信号转导研究成为一个发烫的热点。 第一节信号以及细胞传递信号的主要“设备” 可以将细胞内的信号转导与电子计算机作比较。那些起着细胞内信号转导通路作用的分子可以视作为细胞内集成电路的分子转换器(开关)，它们放电时就与适当的信号接受器相连接。想象一下吧，尽管有些差异，电子计算机的操作过程与细胞内信号转导事件何其相似乃而！二者都有信息的定向流动；二者都有编纂过的语言，并通过它们将信息加以译释；二者又都有一套套的反应系统，通过这些反应就可以对它们所接受到的输入信号作出响应。当然，有生命的细胞比之电子计算机要高明得多。设想一下，在任何时刻，会有多少不同的细胞外刺激同时施加于细胞之上！它们驱动了多少细胞内信号转导通路！但是，在细胞内，所有这些信号通路都有严密的协调关系。显然，细胞内信号转导是一个有严密组织的，并且是高度网络的过程。 一作用于细胞的信号 生物细胞所接受的信号有多种多样，从这些信号的自然性质来说，可以分为物理信号、化学信号和生物学信号等几大

抑郁症信号转导通路研究_李爱师

2012年12月第2卷第24期·综 述·抑郁症信号转导通路研究 李爱师 海军机关门诊部，北京 100841 [摘要] 长期给予抗抑郁剂可以增加脑内cAMP依赖性PKA的表达水平，继而激活cAMP反应元件结合蛋白。CREB可以调节脑源性神经生长因子的表达。大量的研究表明cAMP 和BDNF是多种抗抑郁剂的共同通路，现就此进行综述，探讨其与抗抑郁剂之间的关系，为精神药理和新药研发提供依据。 [关键词]抑郁症；抗抑郁剂；cAMP反应元件结合蛋白；脑源性神经生长因子 [中图分类号]?R749.4 [文献标识码]?A [文章编号]?2095-0616（2012）24-31-03 Recent progress in sigal transduction research of major depression LI?Aishi Navy Headquarters Clinics of PLA,Beijing 100841,China [Abstract] It is known that long-term antidepressant administration increases the expression of cAMP-dependent PKA and thereby the activity of the transcription factor cAMP response element binding protein (CREB), which leads to enhanced transcription of genes containing a cAMP-responsive element in their promotor. One of the target genes of CREB is brain-derived neurotrophic factor (BDNF),which play a central role in the mechanism of antidepressant action. Several lines of evidence suggest that cAMP response element binding protein(CREB)and brain derived neurotrophic factor(BDNF)are common targets of different classes or antidepressants.The present review will explore these two signal transduction pathways involved in antidepressant action and their possible use in psychopharmacogenomics and drug discovery. [Key words] Depression;Antidepressant;cAMP response element binding protein;Brain derived neurotrophic factor 抑郁症（depression）是一种慢性、反复发作的情感性精神疾病，其临床表现多样，如食欲和睡眠障碍，情绪低落，悲观厌世，甚至具有自杀倾向。随着生活节奏的加快和社会竞争的日益激烈，抑郁症的发病率逐渐升高。据世界卫生组织推测，目前全球约有3.4亿抑郁症患者，且这个数字以每年113%的增长率快速递增，预计到2020年，抑郁症可能成为仅次于心脏病的第2大疾病[1]。Schildkraut和Bunney等在1965年几乎同时提出抑郁症发病的“单胺假说（monoamine hypothesis）”，该学说认为，抑郁症的生物学基础主要是由于脑内单胺递质5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和（或）去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）的缺乏。目前临床使用的抗抑郁药（antidepressant）绝大多数是基于“单胺策略”的药物，即通过增强5-HT和（或）NE的神经传递发挥作用的。而抑郁症是基因与环境相互作用的结果，发病机制复杂，临床上仍然有30%患者对单一靶点抗抑郁剂治疗无效，并且临床使用的抗抑郁剂大多存在“延迟起效”“有效率不高”“不良反应严重”等亟待解决的问题[2-3]。目前大多数研究认为，单胺水平的降低所引起的受体以及受体后信号转导通路的适应性变化是抑郁症发生的关键因素，本研究就此作一综述。 目前研究发现，长期给予5-HT重吸收抑制剂以及其他种类的抗抑郁剂，可以导致cAMP第二信使通路在多个水平上的适应性改变，包括CREB表达增强[4]。转录因子CREB的上调表明长期抗抑郁剂可以调节特异性基因靶标，而且这些基因靶标本身可以介导抗抑郁剂的活性。多种基因靶标能够被CREB所调控，例如BDNF以及它的跨膜受体蛋白酪氨酸B（trkB）。长期给予5-HT重吸收抑制剂以及其他种类的抗抑郁剂，可以增加海马中BDNF和trkB的表达[5]。这些研究证均提示：长期的抗抑郁治疗可以上调cAMP通路及BDNF-trkB水平，这为抗抑郁剂的发展提供了新的信息。 1?抗抑郁剂与cAMP第二信使通路 1.1?抗抑郁剂调节cAMP水平 有许多5-HT受体的亚型可以调节cAMP功能，其中5-HT4、5-HT5 A、5-HT6、5-HT7受体亚型可以刺激cAMP产生，而5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E受体亚型则抑制cAMP产生，这些受体被腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）耦联，该酶分别经刺激型G蛋白（Gs）和抑制型G蛋白（Gi）分解ATP成cAMP。G蛋白有三个亚基，α、β、γ，与该受体相互作用的激动剂可以导致这些亚基的分离，产生自由状态的、具有生物活性的α、β、γ，用来调节腺苷酸环化酶的活性。抗抑郁剂可以影响cAMP系统的首次依据是发现抗抑郁治疗可以降低β肾上腺素受体产生cAMP的水平，后来多项研究也证实，除5-HT重吸收抑制剂外，其他种类的抗抑郁剂均可以产生同样结果。长期抗抑郁治疗可以增加cAMP系统的受体后成分，包括AC酶活性的提高，PKA酶水平的提高，CREB 和特定的靶标基因功能及表达的增强[6]。长期给予一些种类的抗抑郁剂而非5-HT重吸收抑制剂可以增加AC的GTP活性，原因可能是由于GS与AC耦联活性的增加而导致的，而非GS 与AC表达的增加。 CHINA MEDICINE AND PHARMACY 31