定量系统药理学白皮书.

Quantitative and Systems Pharmacology in the Post-genomic Era: New Approaches to Discovering Drugs and Understanding Therapeutic Mechanisms

译文：

后基因组时代的定量系统药理学：发现药物及理解治疗机制的新方法

Peter K. Sorger (co-chair), Sandra R.B. Allerheiligen (co-chair) Darrell R. Abernethy, Russ B. Altman, Kim L. R. Brouwer, Andrea Califano, David Z. D'Argenio, Ravi Iyengar, William J. Jusko, Richard Lalonde, Douglas A. Lauffenburger, Brian Shoichet, James L. Stevens, Shankar Subramaniam, Piet Van der Graaf and Paolo Vicini

Rebecca Ward (editor)

摘要：

文件：这个白皮书是来源于NIH（国家安全研究所）为回顾系统生物学及药理学所举行的两次工作研讨会。研讨会的参与者包括学术，工业及政府（包括FDA）在这两个领域的专家。他们提出了这样的问题：通过新兴的QSP（定量系统药理学）对系统生物学及系统药理学进行的合并是否可以促进对于临床治疗药物的发现和发展？在白皮书一年的准备过程中，对各种学术团体，工业及政府科学家进行了咨询，但是这里所表达的仅仅是文章作者的意思。定义：QSP是一种转化医学方法，其结合了计算和实验方法来解释，证明新的药理学概念，并将这些概念应用到小分子生物药物的发现和利用中。QSP方法提供了一个系统水平上整合的方法来获得新的或现存药物在临床前动物模型上和病人上的作用机理。该方法为用单一或结合的治疗以特定方式来改变复杂细胞网络提供了所需的知识，改变了病理生理学，强调疗效最大化和毒性最小化，并且实现了一种“精确给药“方法，该方法可以提高对于病人的个性化治疗效果。

发现：QSP工作团体发现了重新将学术药理学作为转化医学的核心的急迫需求。我们得到一致的结论：这一需求需要结合概念，方法以及对计算生物学，系统生物学和生物工程调查。学术和工业上对于QSP的不同看法需要得到统一。基因组学将在这个过程中起到重要作用但其本身作为一种复兴药理学和改革药物发现的方法还不是足够充分。

期望结果：一个成功的QSP的主要结果预计包括：（1）提高对于药剂及毒性药物在不同基因型个体上的活性的理解；（2）成为一种结合临床前及临床期间对于药物和疾病研究的方法和工具；（3）提高新药的有效率；（4）鉴别出对于现有药物，尤其是基因药物的新患者，从而在提高人们的健康水平的同时减少医疗费用；（5）提供多元化的培训计划，使得研究生，博士后和临床科学家在学术药理学，工业药理学和转化生物医学各个方面成为佼佼者。

建议:我们建议针对8个具体的研究挑战，设立由NIH支持的交叉学科的研究和培训计划。这些计划中包括各种水平上的活动：从个人研究团队到多机构实验室和中心。QSP的研究和训练，尤其关于临床试验的，都将会从这些学术和工业科学家，临床和基础医学科学家之间多年的竞争和合作中得到收获。

（executive summary）执行总结：

背景：这份白皮书来源于NIH在2008年和2010年举行的两次工作研讨会，参与者来自学术，工业和政府三个方面(http://meetings.nig https://www.wendangku.net/doc/0617760308.html,/?ID=8316)。这些研讨会的目的在于：（1）回顾系统生物学及药理学的发展；（2）讨论通过QSP将二者结合是否有利于对于治疗药物的发现，发展和临床应用。其中，第一次研讨会集中讨论了方法，第二次关注于其影响，意义和相关的建议。

会上指出：我们急需重新将学术药理学作为转化医学的核心学科。对于药物研发的新方

法的需要是显而易见：尽管传统生物医药的研究效率比较高，但是对于将临床前的发现转化为有意义的药物依旧十分困难。医药公司在向市场引入新药的过程中面临越来越多的困难，极少的学术研究专注于对于这一方面研发效率的提高。我们认为，通过引入计算生物学，系统生物学和生物工程中的概念，方法和调查，可以使得药理学的重振得到极好的促进，从而将现代药理学家将系统水平的思想应用于药物研发的实际问题中。QSP在传统药理学和生理学方面有较深的根基，但是还需要分子和系统水平上的方法来对药物反应在复杂和微观的生物网络（信号，转录及代谢网络）相关的知识背景下进行研究，同时还要考虑不同基因组及环境下病人个体情况的不同。

创新：

QSP需要创新的科学和新的组织结构：简单地将现有的想法和方法升级换代并不起作用。对于细胞和组织水平网络的不断深入的理解意味着药物的疗效和毒性在系统水平上能得到最好的阐释。在不同的组织，遗传背景，成长阶段和疾病阶段中药物靶向的生物化学网络有相似的性质，但却对应不同的量，对这些网络的处理将极大地受到病人生活方式和病史的影响。因此，药物对一个网络的影响—正作用或负作用—需要考虑多因素和量的差别才可以得到全面的理解。QSP是基于这样的论断：对于疾病和健康条件下人体内生物网络的定量实验和数学分析将有利于对影响药效的多因素的理解，从而将为在疾病治疗中最小化药物毒性提供新的方法。因此，QSP作为一个创新，打破了“一个基因，一个受体，一种机理”的方法，提出了网络为中心的观点，该方法依靠数学模型来得到对数据和假设的必要整合。同时，在药物发现的整个过程中，QSP引入了定量测量的概念，伴随将产生新的形成和测试模型的技术（遵守从临床到实验室的准则）。

意义：

我们预期QSP将在药物发现过程中的多个阶段发挥重要作用，并且将成为基因组药物相关方法的补充。QSP依托于传统药理学，生理学和基于靶标的药物发现的相关思想和概念，并将成为药理学/生理学和系统组学方法之间的纽带。

为了全面的理解QSP的影响，我们需要注意大部分药物的作用机理并没有得到完整的理解，病人之间疗效差异的根源及治疗的负作用都不清楚。无论新的还是已有的药物，其审批和销售相关的商业，监管和法律环境都有碍于药物研发。一旦新的药物达到了临床研发的阶段，大多机构往往由于担心监管机制不愿意进行基础研究。而那些在临床试验后期失败的药物甚少得到其失败原因的进一步调查。甚至，工业科学家专注于新药的发现和获批，学术科学家在缺乏工业干预下对于药物作用于病人的研究有限，在药物审批和非专利药物的机制下很少的研究得到进行。这些因素standard-of-care and investigational therapeutics为药理学创造了一个科学真空，阻碍了他们的有效利用，但为新的研究提供了宽阔的前景。

方法：

QSP的显著特点是：利用交叉学科的方法解决多尺度的问题。QSP可以产生对疾病机理和疗效的理解，包括生物化学，结构，细胞，动物实验和人类的临床方面研究。数学建模和精确的计算在多时空尺度上是否关键。数学模型必须基于从多个生物尺度上进行的全面和仔细的实验。为了达到目标，QSP必须促进能支持整合的，系统计算和实验的药理学方法的体制机构，并且奖励对交叉学科的研究。

期望结果：

成功的QSP方法的主要结果包括：（1）提高对于药剂及毒性药物在不同基因型个体上的活性的理解；（2）成为一种新的方法和工具，该方法可以结合临床前及临床期间对于药物和疾病研究，将药物发现从细胞水平转化到组织水平再到病人个体；（3）新的动态药理学生物标记物，能直接分析药物对于组织和病人的作用；（4）提高新药的有效率，同时减少药物负作用，从而增加药物临床试验的成功率（尤其是在第二个节点的效率）（5）多元化的培训

计划，使得研究生，博士后和临床科学家在学术药理学，工业药理学和转化生物医学各个方面成为佼佼者。

建议：

为了使得QSP得以实现，我们建议交叉学科的研究计划应专注于8个特定的研究挑战，及旨在利用来生物，数学，工程和医药相关的工业，监管机构和学术界的研发人员的多面的训练活动和公私合作。由于工业上需要受训人员掌握定量推理，网络生物学，动物及人类病理学，工业需要在研究的同时进行教育工作。在创造和检验形成QSP的知识基础的新想法时应该对于学术进行强调：传统的药理学方法开始于50年以前，继续改进。需要强调的8个研究方面如下：

●定量地精确地描述药物靶标的生物化学性质，药物所嵌入的网络及小分子生物药物

的药效

●分别在单个细胞，器官，和病人水平（从蛋白组，基因组和环境）研究药物反应差

异的原因

●挖掘出不同的临床和组学数据来创造药效动力学的生物标志物，这些标志物涉及对

药物反应的决定物的整合的，多尺度模型

●为了达到更好的靶标验证和更少的第二阶段失败，需要建立更好临床前的药理学动

物组织模型

●重新结合组织生理学和化学来简化在复杂系统（细胞和有机体模型）上的药理学式

样和表型删除

●发展和支持QSP的信息交换，尤其在临床数据和电子医疗记录方面

●建立新的多尺度药理学机理计算模型，该模型包括细胞水平的生物化学模型和有机

体水平的PK/PD模型

●对失败进行分析，从而理解为什么在临床实验中药物失败，以及在将来怎么避免这

类失败

系统药理学定义：

●最近，定量系统药理学在学术界和工业界有不同的定义，分别基于细胞水平和有机

体水平。

●我们提出一个涵盖了临床前和临床期间研究，包含了实验和计算的统一的定义

背景

定量系统生物学（QSP）是一个新兴的学科，因此对其还没有一个确定的定义（比如2010，,7月的临床药理学和治疗学期刊（Clinical Pharmacology and Therapeutics）上的定义）。NIH支持的研讨会一个重要的见解是：虽然学术和工业上对于“系统药理学”

定义不同但是，将二者合并很有可能得到很好的结果。（如图1）。学术界通常将“系统药理学”定义为传统药理学的一个分支（或者甚至一个重新发现）和对系统生物学的应用：“系统药理学涉及系统生物学方法的应用，同时将大规模的基于模型的计算方法的实验研究和同药物活性，靶标，药效的研究相结合”[1]这个学科常常参考工程和药理学原则定义为“旨在理解系统整体行为，而非各个组成成分行为的对于药物和生物系统之间动态交互作用的定量分析”[2].然而，“系统药理学”这一术语在工业上则主要同药效动力学（PD）和药代动力学（PK）模型相关，其中，药物分布和作用的复杂生理过程是粗粒度的，并且作为一系列互相作用黑盒来建模。PK/PD直接在病人水平上，利用药物活性和疾病的过程，而不考虑分子水平上的机理。PK/PD模型广泛应用在临床实验中,甚至用于金融预测，并且被认为是药物在工业上发展的主要驱动力[4]。我们所看到的这些差异对于这个领域是积极的：每一个团体都可以从另一个团体中学习到很多，并且二者都希望利用后基因组时代的实验方法和多尺度建模方法头解决许多问题，这些问

题很多也是传统药理学的主要关注点[5]。从NIH研讨会中提出的，在这份白皮书中阐述的QSP的构想包含以上两种原始的定义。

提出的工作定义：

定理系统药理学（QSP）是一门新兴的学科，关注于识别和证明药物靶标，理解现存的治疗方法和发现新方法。QSP的目标在于以一种精确，预测的方式在时间和空间上理解药物如何调节细胞网络以及对人类病理生理的影响。QSP旨在提出正规的包括不同时空尺度数据的数学和计算模型；这些模型将关注于多种因素（生物分子，细胞，组织等）间的交互作用，并作为一种理解和预测药物疗效和毒性的方式。涵盖了分子，细胞，组织和病人的多尺度模型的构建将成为临床前和临床期间的研究团队在评价靶标和测试疗效的关键。QSP依托于多个现有学科，包括：传统药理学，化学生物学，生物化学和结构生物学，分子遗传学和基因组学，病理学，应用数学和医学；并且有一个固有的，广泛的实验成分，包括了很多方法：从组织到器官生理学，药理学，细胞生物系还有生物信息学及组学方法。QSP可识别和证明药物靶标（和可药性）网络，发现药物反应的生物学标记，设计更好的药物和药物组合，选择合适的计量和给药方式，识别出哪些病人对新的制剂和药物组合最可能有反应，从而可以加快药物发现和发展。因此，QSP将成为转化医学中核心的学科。

历史和概念：

●系统药理学同生理学，传统药理学，以及更新的系统生物学和组学方法在概念和历史上

有很深的联系。

●药理学本身是一个多尺度的学科，它整合了在多有机体系统和动物模型中的简单的生物

设定（纯净的蛋白质和细胞）下的分子研究，及最终对于人类的药效和毒性的知识。●系统生物学在学术上有四个分支，每一个分支都同药理学相关：（1）关于基因，蛋白质

和代谢物等的系统的测量和组学分析；（2）对生物设计原则的阐释及在信号传递网络中噪声的作用；（3）对于生物网络进行精确的数学建模，从而在对特定假设进行检验和对疾病进行解释；（4）合成生物技术

●同传统的药理学一样，系统生物学本身是量化的；然而系统生物学更加需要"横向整合"，

更加关注于对生物过程相关的网络和多个控制因素而不是单独考虑药物和靶标的作用。

●在系统生物学和人类药物研究准则的基础上，系统药理学增加了“纵向整合”。纵向整

合意味着需要多尺度的方法，数据整合能力和涵盖了分子，细胞，组织和有机体各个水平的概念。

●QSP将会吸引许多领域的科学家们加入对药物发现和研究的队伍中--生物工程师，计算

机科学家，物理学家和数学家--他们大部分曾经并不涉足到药物研发的领域。

系统药理学的兴起同诸如生理学，和传统药理学这些传统学科有着很深的概念上和历史上的联系。生理学尤其是一门系统水平的学科，包含了“内稳态，置位点，调控，反馈控制，解释冗余，细胞，器官，系统和有机体间相互作用关系的建模”之类的概念[6].药理学强调药物如何改变生理机能，重建正常的功能。药理学作为一门定量的科学，考虑有着多尺度生理机能的药物在相互作用下的药物反应同时间和剂量的关系。

由于药理学和系统生物学在对于扰动（比如：药物剂量和曝光，基因型和环境变化）和生理影响（常常指药物作用，有较宽泛的定义，通过生物标记物和疾病指标来度量）之间的关系都建立了精确的数学关系，因此将二者结合的想法在概念上十分引人关注。近几十年来，分子及其结构的研究，基因组宽度的生物网络数据，整合了多水平和状态的生物分子（基因，蛋白质，体液，代谢物等）的多组学技术，可以提供从单个分子到整个病人多尺度信息的现代成像技术，以及计算机科学都得到长足发展。药理学的系统方法可以从这些技术中获益。QSP的成功发展将使得利用分子和通路标记物来识别正常和疾病状态成为可能，并可以更加深刻地理解药理学效应，而其中解释的精确程度将使得传统的药理学家们惊愕。

传统药理学的简要回顾：

在传统药理学时期--大概就是20世纪30年代受体理论得到了认可--到80年代还原主义的出现，分子生物学为核心的时期，药理学是一门基于系统的科学。该学科主要有两个方面：一个是药物在人体内的行为的研究和量化，即药代动力学（PK：“人体对药物做了什么”）；和药效动力学（PD：“药物对人体做了什么”），另一方面是：受体假设，该假设认为药物作用的实现是通过与特定的靶标分子（常常是蛋白质）相结合实现的。这个假设在当今就如同在20世纪初的“原子假设”一样让人感到独特，但是在当时受体假设颇受争议。同样让现代人感到惊讶的还有受体定义和利用药物对受体的研究的方式。然而，现在我们开始用特定的蛋白质找寻同其进行结合或者可以对其改变的药物，然后利用药物来定义受体及受体对应的在整个组织或者有机体中的通路下游，传统的药理学则是从收集结构上相关的有机的分子开始，其相关性基于分子在组织和器官中活性的相似性和差异。

图一.药物研发和发现的传统流程显示出QSP的潜在影响

系统药理学在药理学工业中被确立为一个活性因子，其主要内容是PK/PD建模，预测剂量反应关系，阐明市场价值（蓝色箭头）。另外，系统生物学，化学生物学和对人类疾病的利用老鼠建模等学科专注于临床前的研究，尤其是对潜在药物靶标（及其他生物分子）在细胞网络环境下的活性的理解，设计化学物质来找寻这些网络并建立能体现人类疾病主要方面的老鼠模型。这些学术研究的领域同系统生物学的交集很少，由于系统生物学是在工业上实现的，而构建学术同工业界间的桥梁则是QSP一个关键机遇。图一的内容来自参考文献[10]和[9]。

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因此，在1948年，斯特根据子宫，瞬膜和肠中对降肾上腺药的剂量反应关系首先将肾上腺素能受体分为了β

α和子类[11]。20年以后，lands通过在整个有机体中利用相同的化合物（配体）进行支气管扩张和血管减压来化验脂肪酸的可活化性并根据其效果的特意性进

一步将β类肾上腺素能受体族分为了

2

1

,β

β受体[12]。β

α和受体，

2

1

,β

β受体之间的差别

通过第一类β的阻断剂和子类型选择性激动剂（沙丁胺醇用于β2 ，阿替洛尔用于β1）又被进一步加强了，这些激动剂成为了可以影响生命的药物。类似的，组铵受体H1和H2

类别的切分紧随着在隔离的天竺鼠（涉及组胺的反应，但不涉及激动剂美吡拉敏和布立马胺的反抗作用）中的组胺释出反应[13]。同样的，Gaddum在1950年立足于血清素的可分化的受体响应将其分为两个子类，其或者作用于平滑肌收缩，或者作用于类胆碱神经的去极化；相应的受体随后被分成了5-HT1, 5-HT2 和5-HT3族，基于bemestron 和曲匹西龙药物的拮抗作用。在上面这些研究中，没有一个是将受体孤立或者在一个分子意义上识别的，其中潜在的逻辑与目前用于发现药物的靶向方法恰恰相反。然而，值得注意的是传统的的方法产生了许多成功的药物。其成功的因素之一是：利用传统方法识别出的分子本来就是可以渗入到细胞和组织，并且在整个组织或者有机体的整合的环路中进行了化验；在许多条件下所用到的解释受体的工具化合物同可能成为转化药物的分子仅仅相差一步之遥。我们期望QSP可以成为基于复杂生物系统先导药物的药物发现范例的新方法。这个过程在历史上很大程度上是经验主义的，在某些情况下甚至是偶然发现的。

在历史上，药代动力学是传统药物发现的一个主要的挑战：许多混合物的失败是由于它们在人体中的半衰期或者分布不能满足条件[14]。可是，得益于药物化学进步，我们能够对药物代谢第一和第二阶段的酶的分离及特性描述，提高了测量的方法，对于人类上皮屏障的组织上的建模，以及在建立药代动力学的数学模型中所付出的努力，这些都有很深远的影响。因此，最近的新药很少由于不好的PK性质而失败（图二）[14]。现在，最紧迫的研究需求不是传统的药物化学领域，而是提高效率，也就是识别新的更合适的靶标（或者靶标组合）。这就要求更精确的预测，同时反过来也要求更好测量和计算模型。对于QSP的支持者而言，历史上PK背景下的测量和计算模型的成功意义重大：在药物作用研究中将测量和数学模型结合。

图二历史上药代动力学在药物发现中减少药物失败方面的成功

图中给出了10年间药物研发中几个常见的药物失败原因。在减少失败方面最成功的是PK方法，该方法结合了模型和测量，强调生物药效率。其他失败的原因（药效）没有得到成功的解决，甚至愈演愈烈（比如毒性）。总体的成功率在1991年到2000年是下降的。各个情况相加的总和并不是100%，因为没有把所有的失败原因都体现在图表中。参考文献[14]中给出了完整的图表。

靶向药物发现

尽管获得了成功，靶标推断方法曾让其实践者深感失望，因为该方法将研究和药物研发限制在了有工作化合物的领域。描述和分离受体的分子方法的出现，最早从20实际70年代的放射配体（radio-ligand）位移法开始，接着是80年代中期克隆和受体转染，药理学家们放弃了传统的方法，取而代之的是分子工具。同时期的还原主义，或称“靶向的”方法也在药理学中出现了，该方法可以识别出靶标，这些靶标是同人类疾病直接相关的，常常是基于细胞或动物模型的分子研究（包括转基因小鼠模型或简称GEMMs）。甚至到了多因素的基因

组方法和大规模的病例分析的出现，药物发现的方法仍旧将疾病简化为最简单的靶标集合，通过这些靶标可以找到新的药物。显然，这种还原主义的方法在理解蛋白质机理和识别候选药物靶标方面十分成功并快速进步。高效的药物组合在一起可以在HIV生命循环中至少抑制5个不同的靶标，从而使得艾滋病从一个致命的感染变为一个可控的慢性疾病。同样意义重大的药物还有针对血胆脂醇过高的HMG-CoA还原酶抑制剂（抑制剂：比如阿托伐脱汀），原癌基因比如Bcr-Abl的抑制剂（伊马替尼-伊马替尼?，用于治疗慢性粒细胞白血病）。设计蛋白质药物和治疗抗体尤其依靠靶向方法，成功的例子有曲妥珠单抗（赫塞汀?，治疗乳腺癌）和英利昔单抗（英利昔单抗?治疗风湿性关节炎）。靶向药物发现比将化合物直接用于复杂的组织要更为合理，它充分利用了遗传工程中的进展，比优化方法更稳定，能生成出容易通过检查的治疗药物。

图三. 1999-2008年间对于小分子的表型和靶向药物发现方法

表型方法依靠对特定的生理现象的测量的分析，而很少理解分子机理。左图将（first in class）第一类的新药物实体（NMES）和后续的药物进行对比，右图给出了用每种方法中发现第一类的新药物实体所占有的比例。由于生物药和天然药没有考虑在内，各个比例之和不是100%。图中数据不能清除表述出靶向方法的影响，因为后续的药物大约三倍于第一类药物，而且生物学家大多利用靶向的方法。完整的图表见参考文献8，来自于Swinney 和Anthony (2011)。

由于靶向药物发现方法的优势，药理学家尝试在两个方面研究药物作用：（1）理想化的条件，比如在临床前的研发阶段的纯净蛋白（或在细胞和动物中的标记蛋白）；（2）临床研发阶段药物在整个有机体（包括健康的和患病的人类）的分布和效果。这一二分法充分地解释了学术和工业科学家对于系统药理学的不同观点：学术科学家利用网络生物学，关注于建模，利用建模来修改临床前研究准则，而工业科学家则关注于利用建模来改进PK/PD（图一）。当前药物发现方法的挑战：

尽管还原主义的方法可以提高靶标发现和识别的速度，但是这并不意味着在临床上开发有效药物也同样提高速度[10](图三)。事实上，最近的一项研究强调表型筛选的值及其对于靶向方法的成功[8]。这一点在复杂疾病上尤其成立，包括：大部分癌症，免疫疾病，代谢疾病和糖尿病，及大部分神经和精神疾病。同样，尽管靶向方法改革了抗病毒药物，但是在抗细菌药物方面没有多少作用。以生霉素为例，在传统的抗生素发现方法中，靶向的方法是否其作用并没有清晰定论：青霉素的效用是由于它们可以抑制大量的明显的转肽酶。其他成功的抗生素也袭击复杂的蛋白质机器，而不是单个靶标。中枢神经活性药物也有同样的性子，比如抗精神病药物，其药效归功于同时作用于对多个靶标（通常指神经传递素受体或泵），靶向的方法在以上情况下就不可行了。因此，应该转向高度的靶标驱动的方法，药理学家不得不向有价值的系统水平的观点屈服。其中，系统水平对复杂的稳态网络的考虑是含蓄的。

“高内涵筛选”（HCS）这些年来崭露头角，成为对靶向方法的限制及对技术进步的响应。在HCS中，药物在活体细胞和有机体（如蠕虫，苍蝇，鱼）中进行活性筛选[15,16].HCS 试图通过在真个通路或有机体上筛选出药物的有益效应，然后选出产生效应的分子交互作用，从而重获1940s-1960s年间的“靶标推断”方法的精髓，用到现代的研究中。这一引人注目的方法有三个主要的限制：（1）很难在适合高通量筛选的简单有机体上建立许多疾病的精确的模型；（2）为了进行可能性的解释，HCS筛选后续通常需要靶标的识别，而识别小分子靶标仍然是生物学家的一大挑战；（3）HCS还没有应用在网络水平上利用计算和组学方法对药物作用进行定量的方法。我们设想对HCS和QSP进行有效的组合，因为二者的目标相似，都是在细胞中或组织中的通路，在网络水平上对药物作用进行测量和建模。QSP所利用的工具和方法可以用到HCS中来帮助靶标的识别。在实践中，我们期望在学术上将新的QSP 计划和现存的化学生物写方法整合，在工业上将QSP同医疗化学整合。

系统生物学相关概念

虽然系统生物学在Hodgkon和Huxley的生理学模型中[17],Purcell的细菌信号通路研究[18,19]，Guyton心输出量和多器官的血浆电解质平衡模型[20]，以及Noble对人类心脏电生理学分析中都有很深的历史根基，它还是一门相对较新的学科[21]。对与这门学科的关注急剧增加的原因是：（1）生物学已经进入了“后基因组”阶段，人类的大部分分子组成得到了识别，对生理反应相关的生物分子相互作用需要进行深入的描述，这些交互作用会产生特定的响应；（2）生物问题引起了来自工程，数学，计算机科学和物理学各个方面科学家的兴趣；（3）现代计算机的计算能力不断增强。系统生物学的未来将是对计算模型和定量实验数据的结合，它将可以产生对生物过程的正规的代表，发现网络水平（‘涌现’）的性质，这些性质在单独个体成分的研究中是无法得到的[22,23].

在工程和物理科学中，正规的模型比口头的描述和简单的描绘（“语言模型”）要更加严格，可扩展和可预测[24]。一些实验生物学家认为很难接受系统生物学，他们认为数学模型太理论化了，而且过于依赖假设，因而很难应用；或者他们认为定量分析仅仅对现存的概念模型加入很少的细节。在这里我们并不讨论系统生物学对目前的影响或者将来的发展潜力，但是几个成功的例子还是值得注意的。利用“语言模型”很难理解三个蛋白质在蓝藻细菌中如何控制生理节奏，但是结合运用动力学建模和实验则能够实现[25]。Tannka和Augustine，已经证明了在10年前[22]预测出的细胞信号通路的正反馈通路可以控制老鼠大脑浦肯野神经元的长期抑制[26]，这是生物复杂性的另一个极端。系统生物学方法已经在大脑肿瘤过程的生理学[27]和病理学[28] 主要的调节机制的解释中体现出很高的价值，该方法基于特定背景下从大规模分子图谱数据中对基因调控网络的重构。结合系统学和基因组学方法识别出了可遗传的基因变异同特定的肥胖症、糖尿病表型间的关系[29]。此外，值得一提的是模型和数据间的迭代思想，新的实验意味着模型的改进，而模型预测则指导实验的设计，这个思想几十年来在物理和工程科学方面都是主导，对于系统生物学或药理学也不陌生。

当代系统生物学：四个互补方法

系统生物学在四个不同但彼此互补的方向发展，每个方向都和药理学相关。第一个方向是大规模测量和网络推理。这个方法旨在通过利用系统的，高通量测量方法（比如：mRNA 图谱，双杂交筛选，基于质谱分析法的蛋白组学和代谢组学）发现成百上千个基因或蛋白质间的相互作用。从高通量的基因组，蛋白质组和其他组学方法得到的数据经整合为复杂网络，利用计算科学的图论方法分析这些复杂网络的特点。这一类型的网络已经被以系统的方法用来描述药物靶标[30-32],而且在基于序列或转录数据（有时也称“系统医药”[28,33]）的疾病分类器中起到越来越重要的作用。第二个方向是解释基于工程或物理模拟的生物设计或功能的原则。对一个生物网络的特点可以分为“前向控制”，“鲁棒性”，“自适应性”等。这个方向的成果是：噪声在限制生物化学回路精确性和产生细胞间变化性起到重要作用；相反地，

一些调控主题（以正反馈为例）在增加这方面可变性的精度的能力，这一设计特点吸引了很多学者的兴趣[34]。第三个方向则是将调控和信号传导通路的数学建模同多元的单细胞实验数据相结合，作为一种理解生物化学，及理解网络的变化和功能的方式，这些网络的变化和功能控制正常细胞生理同时引发疾病。这个方法是对分子，结构和细胞生物学的补充[35,36].目前，这类分析被限制在20-100个成分的通路上，但是可以分析的网络的大小将不断增加。由于系统药理学是多尺度的，上述三个方法都对未来这个领域的方法十分重要。第四个方法，可能有着长远的影响，是“合成生物学”。系统生物学中的合成链旨在根据从系统生物学其他方法或领域及遗传工程中获得的发现来创造新的生物设备。合成生物学将生物化学工程领域和工业过程加入到系统生物学的优化中，同时也带来了传统生物医药之外的问题，比如生物能源和生物降解。

图四系统生物学和药理学的横向和纵向整合

横向和纵向整合中代表强调在生理复杂程度的变化，在时间尺度上平行变化（从秒，分到年和整个人生）。QSP目标是将对药物在网络水平上的理解引入到病人反应的复杂生理机制中。箭头代表趋向。

通过多元测量及建模实现横向和纵向的整合

对于定量系统药理学的2008年的白皮书（附录1中附有摘要）仔细考虑了药理学横向（附录2）和纵向（附录3）整合的能力（图四）。在实现有效的横向和纵向整合上还有许多实际的概念上的挑战，而且由于实践者们专注于单一种类的数据（蛋白组或基因组），资助机构和学术机构更看重专项研究而不是整合，整合的实现困难重重。文化上也有明显的阻碍：整合的药理学的成功需要涵盖临床前和临床期间的研究，同时需要学术和工业界科学家共同参与。

纵向的整合需要将多个空间和时间尺度及不同生物复杂度的信息相联系。这包括来自分子，细胞，组织，器官，病人和人群的研究数据。在药理学中纵向的整合尤为重要，因为药物的发现开始于一个很具体的水平，典型的是在体外的对化合物结构，靶向结合同药效的关系（所谓的涉及原子水平数据的结构-活性关系）的描述。然后，在细胞的通路，动物表型及最终在病人上的效果和毒性基础上分析化合物。药物发现中一个最大的屏障是如何处理这些大规模和高复杂性的变化来保证在一种设定（比如，细胞和动物）下所做的假设同样适用于人类。阶段II 和III下“功效不足”的频繁（或者高代价）失败就是由于无法成功地准确跟踪和重新验证关键的假设。不同细胞和器官类型中网络的行为可能不同于靶标组织中的行为，对这些行为考虑不足，导致了药物因“中靶标”毒性而失败（比如：罗非昔布上市后高代价的失败）。对纵向数据的计算分析通常称为多尺度建模，其面临着众多挑战，经历了很

多失败，但成功较少[5]。但是每个成功都有显著影响，比如在人类心脏病的多尺度模型的应用[21].

影响：QSP作为转化医学支柱的前景

●QSP的第一个目标是复兴传统药理学，发展可以应用于药物研发特定问题的新概念，包

括：

识别新的药物靶标和药效动力学响应标记

在药物研发的连续阶段中证明靶标和标记物

预测哪些药物可以共同作用（作为结合治疗）来得到治疗目标

确定现存药物作用的完整机制，及其对其他疾病（没有测试过对于该药物疗效的疾病）是由有效

开发出越来越多的通用药物来提高医疗保健质量，减少医疗保健消耗

●第二个目标：作为基因药物的补充，定量地预测病人对已知治疗的反应，及药效变化的

原因

●第三个目标：提高我们在药物发现关键步骤中能力，缓和工业中药物研发面对的危机●最后一个目标：开展系统性的方法来理解药物负作用，识别出哪些病人更易有急性毒性

反应和后期毒性反应

复兴传统药理学

系统药理学的主要目标是从概念上和事实上重振传统药理学，用控制人类生理的动态，内稳态网络的具体的知识来替代“一个基因，一个受体，一种机制”假设[39]。这些知识具体化到计算模型中，被用于合理化和预测药物在特定网络节点和整个生理上的效果。所需要的新方法和传统问题包括：（1）理解现存药物对多种疾病的作用机理；（2）通过建立更好的靶标验证方法来提高药物研发的有效性；（3）提出能识别有效的治疗组合，药物组合的方法，预测和分析这类组合的性质；（4）根据病人个体的基因型来预测和解释新药的潜在功效及旧药的未被发现的功效。“功效”在这里既指期望的疗效，也包括预料之外的疗效或者毒性（靶标相关及脱靶毒性）。“理解”包括定量的，通路水平的对疾病和正常情况下生理机能和二者差别的描述。“预测”指建立定量计算模型，该模型能够推断新药为什么比当前的方法有更高的精度和疗效。

图5. 细胞模型和PK/PD模型对比

左图给出了一个基于微分方程的模型的一部分（部分的常微分方程网络），描述了受体中介凋亡最后步骤中的关键蛋白质。模型（椭圆）中的个体对应于经历或未经历各种转义后修饰的蛋白质。分割区间代表不同的，膜隔离开的子细胞器。该图来自于系统生物学图形符号[40]，是一个对应于临床试验治疗TRAIL 的复杂的细胞死亡网络的一部分[41]。右图给出一个简化的分区常微分方程模型，描述淀粉样蛋白在大脑中沉积，及其在血液中和血清、脑脊液中分布（Courtesy Julie Stone, Merck Research Laboratories默克实验室）。伽马分泌物是研究中发现的潜在药物靶标。右图中不同的分区表示不同的器官或者器官区间。在细胞和PK/PD模型中的数学运算是相似的。

与QSP紧密相关的方面将是建立涵盖了多个组织的可以预测“中靶毒性”的网络模型。中靶毒性是指药物在与靶标结合的同时产生了意料之外的，不好的结果。例如，胰岛素耐受性这一生理过程将影响包括肌肉，脂肪组织，肝脏，胰腺，心脏和大脑，并且改变这些器官中多基因的表达水平和活性。针对胰岛素耐受性，只专注于某个基因或某个方面的药物发现的效果欠佳。例如，FDA已经撤除了许多对格列酮类药物的上市许可，该类药物曾用于结合和刺激PPARs（过氧化物酶体增殖物激活受体）。PPARs的配体包括游离脂肪酸和类二十烷酸而格列酮则能改变这些代谢物的转录响应，从而提高对胰岛素的敏感性；可是格列酮同时也增加一部分病人心力衰竭和中风的几率。这类病人中的毒性就是中靶毒性，并且有机理基础：该过程是针对PPARs抑制，而不是同其他蛋白质的非特异结合。格列酮类药物的问题是由于没有将药物对不同组织中的多个信号通路的影响考虑在内。另一个更微妙和困难的问题是没有考虑到不良心血管效应会缓慢出现。格列酮类药物是在系统水平上失败的药物例子，我们期望QSP可以提供在网络水平上识别负作用的工具，从而帮助避免这类失败。

表一：系统生物学中模型分类，PK/PD和QSP（Courtesy ，Pfizer公司）

启发式模型没有特定的生物化学任务，或生理学表示和机理，通常通过实验来建

模；常常提供直觉知识

半机械模型旨在代表一些生理过程的机理或启发式特征的可测定的方面；常常用

在对某些模型特征有可用数据的情况下；可多尺度建模

机械模型从物理化学水平明确地表示生物分子及其之间的相互作用机制。常用

于相对严格范围下的细胞网络，但可以表示出药理学机理的细节。

网络模型在一个拓展网络上，以相对粗略的细节来描述一系列相互作用的成分

，通常是从高通量组学数据（例如：交互作用组）中推测出来。

多尺度系统药理学模型将两个或两个以上的时空尺度的信息比如药物靶标的相互作用，细胞

中的信号传导网络，器官及组织水平的生理学过程，动物及临床数据

联系起来

建立、证明和开拓药物作用网络模型

QSP中网络模型的一个重要功能是从细胞，组织和多器官系统的背景下来理解药物，同时考虑到靶标和药物交互作用的结构内容及靶标的生物功能。其中关键点包括：处理多基因交互作用（和表观遗传修饰）的疾病和处理潜在药物靶标；设计和开发多维药理[42]（包括结合治疗，多药效团制剂和多功能药物），优化药物靶标发现和证明的实验设计。已经建立了测试临床假设和对临床实验的输出进行建模的专有模型。有显著意义的学术努力是将这类模型从”黑箱”转化为公共领域，从而对其进行证明和进一步的发展[31,32]。

系统生物学家目前建立和评定了多个建模方法，这些方法整合了许多不同水平的生物化学细节和生物复杂度（表一）。在一个极端，详细的随机模拟和差分方程模型有助于阐明生物过程中噪声的来源[43]，复杂信号通路的时空动态性及细胞间对药物反应不同的原因[45]。逻辑和回归模型被用于分析更为复杂的通络和对比在正常和疾病细胞中的药物反应[46,47]。精确的数据挖掘和生物信息学方法被用于研究病人对药物反应的多样性，PK/PD模型依旧是实用药物发现的主流。QSP很可能包含这些方法，但是也有所区别，将关注于药物和药物靶标，及创造可用于药物研发实际应用方面的多尺度模型（图六）。

图六. QSP模型所影响的药物发现领域。

在药物发现的关键步骤中建模和测量方法的结合影响包括从识别正确的靶标到治疗正确的病人的各个方面。

涵盖了不同生物复杂度水平的多尺度时空建模

多尺度模型需要从多个时空尺度来整合药物的疗效和毒性反应，尤其需要考虑什么时候将短期的疗效同长期的副作用风险相平衡。将蛋白质和细胞水平的机械模型同有机体和病人水平的PK/PD模型联系起来的方法也尤为重要。这要求我们在正确的记录生理和遗传差异的同时提高我们从动物研究向人类水平转变的能力。从这点考虑，我们需要鼓励对人类和啮齿类动物间差别的研究，而不是过分专注于对“完美”动物模型的纸面研究（比如[49]）。同样重要的还有，实施有效的“从临床到实验”的转化和对治疗假设和药理策略的机理理解，其中，从临床实验中得到的数据充足。目前，常常有一些研究团队在第一个人类数据得到之前就放弃了靶标的选择和证明（治疗假设的关键输入）；这将使进行有效的第二阶段实验更为困难，大部分药物研发的失败也都发生在这个节点上（图七）。在所作出的众多努力中，数据的处理和整合被视为意义重大的挑战（附录4）。

图七. 从临床到实验研究的重要性。被广泛接受的从靶标识别到第五阶段研究的药物研发过程常常以在第二阶段的概念验证进行靶标的选择和证明时，研究团队的解散而告终。因此，进行病例数据的高精度分析的能力并不够，这使得第二阶段极易发生在临床前阶段许多年前产生的错误。QSP为导向的发现过程，潜在的疾病和治疗概念通过包含了所有可用的临床前的文献和病例数据（黄色和红色的方图）的多尺度模型得到了修正和提炼。这个模型可以作为当前集成了PK/PD及给药方案（蓝色和红色方图）的模型的对抗。

特定病人的药物反应和抵抗机制

系统药理学同传统药理学的一个不同之处在于：系统药理学强调在单个病人的不同组织和细胞中药物反应的变化，也强调不同病人之间药物反应的变化。反应的不同在于人类基因型的不同，引起传染性疾病的病原体的基因变异，及当前或过去环境的影响（图八）。这些变化已经被证明在诸如癌症、II型糖尿病、关节炎、慢性疼痛及精神疾病中十分显著。从机械论上看，这些变化来源于随机生物化学过程（如，随机的波动来源于个体分子间的概率性的相互作用）的复杂相互作用，表观遗传变化，基因的不稳定性（尤其在癌症中）和正常的基因变异。这甚至是在响应的个体上直接影响了治疗的效果。基于表型测定[50,51]，有方法从经验上对这些变化进行了研究，但是想要真正成功进行“个性化医药”还需要对其从机理上进行理解。药物基因组写方面已经出现了些值得注意的成功，它将药物反应的变化映射到药物代谢基因的多态空间中，从而产生了对临床有用的预测[52]。

我们需要新的或改进的理论的、实验的和计算的工具来测量生物环境下的非遗传性的变异[53]。对于分离的细胞已经有好多方法，但是还需要可以用于有机体和最终用于临床的方法。在许多情况下，可以应用改进的蛋白组学，FACS和高通量序列技术。比如，活体光学成像可以监控活体内复杂生理过程的动态时空变化。对于药理学，利用探针，硬件和

软件来实施活体光学成像技术将是系统药理学的一个重要的方向。向临床的转化则需要基于MRI和PET技术的非侵入性成像方法，从而可以将通过对模型机体细胞行为的研究得到适当数据外推用于人类[54,55]。

图八. 细胞对药物反应变化的起源和影响。（A）决定平均细胞表型的因素间的相互作用。环境（蓝色），基因组（红色）和蛋白质组（绿色）共同变化将引起初始同质群体中细胞生理状态的异质性，从而出现表型异质性。（B）药物反应在两个群体水平上的IC50的变化，绿色对应于较为敏感的群体，红色对应于较为稳定的群体；（C）通常连个细胞群体的Emax值不相同，Emax表示在药物剂量饱含条件下可以达到的最大的反应；（D）出现次优的Emax的原因是：并非一个群体中的所有细胞都有不同的反应，因此一个群体的平均反应位于两种极其不同的反应结果之间。发现这类非统一的行为需要单细胞技术[45]。图A来自参考文献[56];C-D来自[57]。

用于检验疾病和治疗假设的新临床实验设计

系统药理学的一个关键目的是提高我们对药物发现和研发不同阶段的验证治疗假设的能力，涵盖了从靶标识别到阶段性临床实验，同时提高我们将药物用于不同病人群体的能力[58,59]。最终，我们可以根据在动物体上的研究，在计算机上模拟药物在人身上的应用：现在已经有了一些显著的进步，模拟从临床前向临床转化的方法的研究正在进行中[61]。但是，达到这个目标需要从临床实验到实验室及从实验室到临床的更多有效的双向信息（图七）。根据模拟和建模来优化临床实验的设计和进行也是后续研究中重要的方面。电子医疗记录（EMRs）的普及也有助于这个过程的发展，但是还需要对挖掘电子医疗记录（EMRS）的计算和分析工具进行深入研究。同时，还出现了新类型实验包括自适应实验，优化在第一、二阶段的临床数据的采集和分析，及预测药物间相互作用，尤其指那些涉及到新药物组合的实验。我们需要对这些新的实验进行证明。

用于改进药物发现的失效分析

药物研发十分复杂，即使有最先进的科学，大量研发的药物都在临床实验中失败。在工程中，对失败的仔细的研究时系统工程一个必需的部分，而“失效分析”也是一门重要的学科。系统药理学中需要努力的一个方面是将失效分析整合到从临床前研发到上市后检测的药物研发的每一个阶段。其目标是精确地理解临床和治疗假设在哪一点上失败了，预测将来的失败，开发可以最小化失败影响的程序[10]。我们希望这将成为公私合作中研发的一个重要领域。同其他方面相比，失效分析需要重建性质信息的概念，同时也需要对数据共享的通用方法达成一致。

合成生物学及新“智能药物”的发展

目前，大部分药物都是对一个靶标或几个不够明确靶标的兴奋剂或抑制剂。合成生物学期望建立基本上智能的分子和治疗仪。例如，可以在决策（如摄取毒性药物）前进行非平凡

“测量”的蛋白质或者核酸分子—如两个蛋白质在癌症细胞中的共表达。利用在化学生物学，蛋白质工程和核酸折叠技术，精细的分子是可以得到的；但是在智能药物方面的进展可能会影响对疾病调控网络的理解[62]。从已经证实该疾病对于病人的风险的最严重的疾病开始，在人类基因打靶方面研究的进展是合成生物学方法的有力补充。设计的微生物也是潜在的治剂，尤其对易受细菌感染的在内脏和阴道中。利用现在的技术，设计可以根据测量来进行决策的微生物要比设计可以进行类似推断的单个分子更容易。很有希望从干细胞计划中设计出适用于长期的移植的人类细胞。对于干细胞的关注仅仅是暂时的，长期的目标是开发改进的细胞，比如可以在必要的时候释放治疗分子的细胞。

基因组医学的补充—QSP

QSP中的生物化学、通路-适用和生理学方法作为一种理解药物靶标相互作用关系和病理生理学的方式，是基因组研究的一个重要补充。在过去的几十年来对人类遗传学、分子生物学和转化医学的强调主要集中在识别疾病基因和发现分子功能上。药理学及对疾病研究的补充的方法则没有得到强调，尤其是在基于还原主义的分子方法（计算的和实验的方法）的学术体系中。基因组方法为疾病机理和药物靶标提供了大量的数据和暗示，但是其本身还不足以作为一种开发和研究药物的方法：生物网络的处理不仅受到基因编码序列或者基因表达水平的影响，也受到对蛋白质活性，转录后修饰，随机过程等外部信号的瞬时响应。而后者的影响很难仅仅根据基因组数据在机理水平上得到理解。

药物发现和研发的新问题

制药业在发现新药和蒋药物用于临床上面临这前所未有的挑战：开发药物的费用急速增加，而获批新药的总数则保持不变甚至下滑[63]。调查药物（可以进入实验的要）中的90%在获准用于病人之前就失败了，因此提高了研发的总费用（估计每个获批的药物18亿美元[10]）。抗体类药物的成功率要好些[64]，这也是制药业积极在抗体类药物的原因。然而，抗体类药物的制造花费大，并且仅限于细胞外靶标。高失败率的花费降到了第三方支付者-患者和政府的肩上。在这样的背景下，我们应该注意到所有影响药物研发的因素（比如：发现的费用，每个阶段临床研究的费用，研发的长时间等）中，最重要的是第二阶段临床研发的成功率（图一，[10]）。在第二个阶段通常进行概念验证，来评价新的分子对病人的效果/安全性；第二个阶段对药物研发费用的巨大影响很大一部分原有是在这个阶段的失败率最高，尤其对药物作用的新机理研究（通常20-30%的成功率；图一）。另外，第二阶段的研究同系统药理学尤其相关，正是在这个阶段对靶标选择，药物，给药方案和治疗假设进行了严格的检验。而第三个阶段的失败（30-50%发生率）则是由于新药同标准药物间的差别不明显。

如上面所讨论的，目前的药物发现专注于识别和优化同特定靶标（或者一个紧密相关的靶标族）相结合的药物，虽然很明显地，大部分药物不仅仅作用于设想的靶标，还有影响细胞，组织和有机体水平上的很多其他过程。在大部分情况下，识别药物对病人的非预期效应与识别药物的靶标是耦合的，二者直接导致了新的制剂的研发（药物再利用的一个方面；比如用于肺动脉高压治疗的西地那非[65]）。但是，大部分药物的作用机制（靶标结合如何导致了病人的反应）还不清晰。当代的临床药理学和药物测量学主要研究个体反应和药物暴露间的统计关系，这一关系虽然有临床价值，但是缺少已知的作用机理[35]。当代的遗传药理学主要研究调节药物吸收和代谢的蛋白质的变化，并在以药物吸收和代谢为主导的临床研究上取得了成功。当变化是发生在蛋白质水平上的反应通路上时，这个方法只得到很平常的结果。

有时候，工业界被指定来承担建立和检验治疗的任务。我们认为这是不可行的：建立和检验治疗十分复杂，我们需要对新方法进行长期的研究和发现。更为严重的是制药业正在减少基础研究。在这份白皮书中，我们认为需要新的概念和方法来将生物化学知识更好地转化到新的治疗中，从而根据细胞网络预测靶标扰动的影响，根据组织的特性确定对细胞行为干

扰的影响，及预测整个有机体生理机能的影响。这些是学术研究的理想领域。另外，通过同工业界的合作（见下文）可以加快药物研发速度，从而将新想法以一种支持实际决策制定的方式注入到药物发现通路中。

同样重要的还有对符合医疗标准的通用药物的广泛而有效的研究。这个领域上工业能投入的较少，而对于社会的潜在经济和医药优势则是巨大的。根据定义，医疗标准药物应用广泛，但是他们精确的作用机制并没得到充分理解，而且并不清楚如何将它们重新设计为用于新用途的单一或多疗效制剂。事实上，医院为很多病人（尤其是老年病人）许多种药物，而这些药物组合的功效并没有进行严格的检验，这将是QSP的概念和实际的挑战。我们看到了大量的对现存药物的分析，QSP既可以促进基础生物医药科学，又对医疗保健有着戏剧性的影响。

我们希望QSP中的概念（工业界和学术界的）能对药物研发的多个阶段都有影响，从临床前对网络的研究到对病人疗效和毒性反应的预测（表一）。当然，这并不意味着QSP包括了药物发现的全部，但是对应于现在定性和孤立的研究，它引入了定量和整合的观点。QSP的发展需要对临床前计算，统计和数学分析的研究的深入，也需要在建立转化的PK/PD 模型时考虑机理和网络的观点。我们常听到这样的预言：药物研发将成为一种计算机练习。我们无法看到这个预言在未来能否实现，但是在复杂数学方法方面的投入很可能使得QSP 成为药物发现中尤其重要的一步，现在的药物研发则主要靠经验观测和定性推理。

毒性研究的系统性方法及药物安全性预测

许多药物的失败是由于明显的安全性原因，更多的失败则是由于安全上的考虑将剂量限制到一个无法显效的界限。在概念上有三种毒性的原因：中靶和（on pathway）击中通路（毒性同药效的来源一样）；中靶但不在通路上（毒性的产生是由于靶标的其他功能），脱靶（毒性的产生是由于同靶标之外的分子结合：比如[68]）。原则上，对以上三种毒性的预测，一个比一个难，但是实际上，由于对人类生理缺乏定量的理解，预测每一种毒性都很复杂。

作为QSP的一部分，药物安全性的预测和评估一定从定性转化为定量[69]。历史上，药效的描述是定性的，是临床表述的一部分，也许有一些生理测量的支撑。现在我们需要依据严格的统计分析的对药效的描述，其中统计分析对比于安慰剂和活性控制而得到置信区间的。这将需要可以在不同毒性(预测的或者观察到的)方面进行求和或整合的指标，从而确定置信区间中的风险估计点（对照组是：安慰剂和活性控制）。因此，QSP需要在风险/收益等式的两边设立定量的指标，从而为临床效益和药物的临床作用得到严格的描述。

目前在根据药物化学结构预测特定器官上的毒性方面有一些成果，尤其在肝脏毒性和心脏毒性方面。（比如：心电图QT延长）。这个工作是结合化学结构和治疗效果的一个派生。更通用的基于化学结构的毒性预测方法则很少成功，这必然成为一个更加复杂的问题。其困难来在于，一个已知的化学结构对应的治疗靶标域要比已知有脱靶毒性的靶标域小很多。将药物结构链接到已知毒性靶标域（同工业用数据库类似，但是更加详细）的开源数据库在预测新毒性方面有巨大潜力。FDA同制药公司，化学信息学及生物信息学科研团队及NIH协作正在开展这样的转化生物信息学技术（详见NCTR卓越中心，https://www.wendangku.net/doc/0617760308.html,）。为了提出一个通用而有效的药物安全性预测方法还需要的有：（1）生成一个标准化的本体，用于描述“毒性分子靶标”；（2）用生物信息学工具对这些术语进行网络构建，并确定特定药物在哪个器官有毒性；（3）建立多尺度网络，这一网络将分子靶标和器官毒性同临床毒性和副作用链接在一起[70]。

QSP试图在化学信息学资源和纵向或横向整合的网络模型间建立联系。FDA会收到很多候选的药物-靶标对进行监测。QSP将有促于建立一个稳定而有弹性的可以适用于多样的潜

在药物-靶标对方法这一目标的实现。最紧迫的一个挑战是提高对预测风险的敏感性和特异性的描述的能力：当利用数据挖掘的方法来发现药物的潜在临床风险是，很多的风险被识别出来，但是这并没有意义除非敏感性（正确预测出真正风险的比例）和特异性（没有预测出来的假风险的比例）都是已知的。幸运的是，ROC 曲线（受试者工作特征曲线）的计算在系统生物学学科中已经比较普遍。

表二. QSP 对药物研发的潜在贡献

QSP 的贡献激励了涵盖临床前和临床药物研发各个阶段计算建模。还有关于制造稳定的、有生物相容性的、可以大规模进行制造的并可在体内传输的化合物的医疗化学步骤没有列入其中。

挑战和争论

● 从根本上说，我们需要新的思路。我们不能仅仅依靠现有的方法和典范来处理从分子间

交互作用到有机体的生理机能的各个规模的挑战。

● 尽管存在困难，我们仍有必要提出一些方法来用生物化学、细胞和器官水平的机理的数

据和关于生活方式及环境的信息来补充现有的新兴的基因组数据，从而建立起多尺度的病理预测模型。

● 在转化疗法和临床药学受训人员不断减少的情形下，相关的专业知识必须得到支撑和延

续。对下一代受训人员，需要更具吸引力的药理学问题。

● 必须跨越在建立整合的而非细化的知识过程中的文化障碍；就如在结合临床前和临床研

究时在其他转化医学领域中面临的障碍，同时学术和工业上的研究并重；

● 对失败分析和开发新方法时需要有对药效数据集的访问权利

药物研发中对新科学的需求

尽管在基因组学方面对正常生理机能和疾病（尤其是癌症）相关的大规模基因调控网络的研究较为常见，用于从其他角度理解网络，包含了蛋白质靶标水平的药物作用机理数据，及药物靶标间的相互作用对机理的影响方式相关的模型和通路水平上的研究则很少。系统生物学通常缺乏化学和医学上对结构-活性关系的精确描述，在学术团体中化学信息学方法也 1.通过分析网络来识别最优的干扰点 对网络行为建模并结合运用试验和计算的方

法来预测药物如何影响网络行为[47]。包括遗

传变异知识

2.利用模型来提高对主要和备用靶标的选择 利用多变量效应建模来识别怎样通过对一个

或多个靶标的调控来最好地达到期望的结

果；考虑结合的方法

3. 对结果和变化建模 对药物剂量和反应间的功能关系进行衡量和

建模。识别在隔离的不同细胞群体和不同病

人群体中对药物有不同反应的决定因素。建

立考虑到人类和动物间疾病机理差别的模

型。

4. 预测中靶和脱靶安全性 识别和衡量中靶的交互作用，在网络水平上

理解毒性机理，理解药物影响的同药效无关

网络

5.对吸收、分布、代谢、排泄和靶标结合来建模 利用PK/PD 建立包含了分子和细胞知识的多

尺度模型。提供了对实验设计的理解。

6.在药物研发中持续进行靶标的验证 建立在临床前和临床研发中可以持续对靶标

和治疗假设进行验证的模型

7.对治疗重构进行建模

根据已知的机理对可供选择的疾病或药物结

合进行建模

没得到广泛应用（尽管在工业上专有的系统比较常见）。另外，系统生物学没有普遍尝试在临床上协调生理学和病理学，也没将系统的思维用于理解药物暴露对人类的好处和伤害。再者，系统生物学缺少工业上及临床药理学的主要关注点，这些关注点主要聚焦于临床设定下的药物治疗。药理学常常将药物作用同临床表型联系在一起，但是临床上的关系常常是现象上，而没有定性的或因果关系；在许多情况下，可用的分子和细胞信息在同临床验证整合时并不充分。以上现象的一个例外是药物基因组学，它已经成为了一个重要和不断发展的领域。同基因组学的整合

我们看来，QSP是对基因组学的一个理想的补充，它是一种研究疾病，描述病人对药物反应的方式，有助于理解变异数据，为那些无法仅从序列推进行导的药物机制提供观点。这个领域获得的成功包括将基因数据同蛋白质，小分子和细胞器随时间变化的数据，及在不同的组织和个体中调控网络的具体信息相结合。从细胞的显微图像及组织和有机体图像（比如：用CT和）中得到的空间数据也同样重要。

QSP的成功取决于以基因型的知识成功阐明特定疗法对个体患者影响上[71]。随着下一代测序的和大规模的个体“外显子组”测序的来临，基因组学逐渐成为发现致病基因及识别适合特定药物的病人的主要方法。例如通过筛选肺癌患者细胞的EGFR突变，就可以发现那类病人可以从易瑞沙（吉非替尼）疗法中获益[72]，通过同时筛选Kras突变的细胞，则可以确定哪些人有抗药性，哪些人不能使用这种治疗方法[73]。然而不幸的是，知道疾病中哪些基因发生突变并不一定能够提供开发有效药物明确路线。甚至在很多情况下，一些强有力的疾病基因抑制剂也不能作为有效的药物。出现这种情况有很多原因：第一点，一些药物靶标在正常组织中执行重要的细胞功能，除非在严重毒性作用下否则其功能不会被完全封锁。第二点，许多疾病过程涉及了多条通路的失调，仅封堵一条疾病相关的通路可能不会产生预期的效果。第三点，许多药物靶标在不同的的组织中对抑制有不同的敏感度，所以在一种组织中可以引起毒性的药物浓度可能在另外一个组织中无效（而且这些不同很难在不同的组织中的靶标层面上得到预测）。第四点，生物通路可以通过调整通路组成的水平来适应不同的扰动，包括那些通过药物施加的。这就是细胞水平上药物不敏感的原因之一，也可能造成抗药性。第五点，并非总可以靶向那些疾病相关基因的产物；并不是所有的蛋白质都是有"可药性的"，那些可以修复受损或缺失蛋白的功能的药物是很难开发的。

从不同的细节和复杂度水平来研究治疗机理

学术界和工业研究者对当代药理学所进行争论的一个话题是，研究重点应该将放在纯净成分（比如结构导向的药物设计），组织或器官，动物疾病模型还是人类患者上。在我们看来这些构成了一个错误的选择集，因为至少在监管和道德的层面上其中的每一个都需要考虑。相对于疾病过程的基因分析，不利用细胞分析而直接进行动物实验或者不进行足够的动物实验而直接将新药用于人类，这些观点都是不现实的。因此，我们必须学会如何将这些不同水平的分析数据结合起来：在体外和文化上进行详细的机理实验相对容易，但是只有在人类体内进行实验，才能使药物和靶标接触到最相近的生物环境，这样才能确定药物在治疗中是否有效而无毒。再一次强调，QSP的关键是横向和纵向整合。在细胞和动物上对药物的研究的改进还有许多的机会，需要我们进一步理解细胞调节如何受到的旁分泌，内分泌和接触信号的影响，其中旁分泌，内分泌和接触信号可以描述细胞在生理环境下行为。由于药物在病人体内对细胞的作用（例如抗癌药物的杀伤力）并没有完整地概括下来，所以靶标和其对网络的影响并没有得到充分揭示。

系统药理学的文化障碍

回顾21世纪以来药理学的发展，我们发现经常提到的一个主题是我们需要基础性的新观点，来研究如何以不同规模将数据、模型和想法联系起来。这不仅需要具有不同文化背景

的研究者的参与，也需要有人将相关领域的概念和信息带入这一研究中（整合者而非专家）。这就提出了巨大的挑战，因为现有的生物医学学术氛围和奖励政策使人们投身于单一领域的研究，这就使得跨学科的创新很难出现。针对这种情况，有很多人开始努力促进系统生物学的发展。例如，国家系统生物学中心（NIGMS创建；https://www.wendangku.net/doc/0617760308.html,）在促进交叉学科研究方面（我们认为）取得巨大成功。这些研究中心倡导跨学科合作，更重要的是，他们允许中心独自开始新的项目而不用得到（通常是保守的）外部同行的审查（除了每五年进行的以外）。相似的研究中心团体可以加速建立系统药理学，但在促进转化研究中则面临着挑战。对于创建这些中心，鼓励跨领域合作和跨领域研究是十分重要的。改革现有的同行审查制度，以此来给新想法和跨领域合作更加好的机会也是十分重要的话题，不在这里做深入讨论。

将学术和工业活动联系起来

在工业界，药理建模和仿真在临床的早期和后期得到广泛认可，尤其是在研究药物在细胞和器官中的摄取和分散，确定哪种药物作用于靶标（PD），设计阶段性临床实验，确定实施或者终止的商业决定（见下文）方面。很少有建模与仿真用到临床之前的研究活动，例如靶标识别、引导遗传等等，这些恰好大多是学术研究的领域[74-77]。相反，学术系统生物学家很少关心PK/PD这种概念，也很少有证据表明生理学或者网络PK/PD已经融入了当代的“组学”方法和系统生物学思想。这种情况为创建工业和学术界的合作和结盟提供了机会[78]，后者在基因组研究中已经产生非常好的效果[79,80]。建立一种“失效分析”常规方法也同样需要工业界（拥有大多数相关的数据）和学术界（有时间和专业知识来分析这些数据）的合作。在理想的情况下，有越多的可以公开利用的数据越好，大量数据公布于众可能带来意想不到的突破。

在QSP方面的教育和培训

●总体来说，我们需要大量的QSP领域学员和有过相关研究的药理学家。工业界目

前已经对许多人进行了相关培训。

●在系统生理学方面的博士生培养方案需要培训生理学、系统生物学、生物工程、

药理学、细胞分子生物学以及其他的博士项目（如生物化学、遗传学和生物信息学）。

●创新和交叉学科的培训方法也是必不可少的，这样研究者接受到不同层次的培训，

可以用于不同的研究阶段。

●QSP需要新的教学素材，可能是电子的，模型的以及基于数据库的非传统素材。

●学术界，工业界和监管方面的科学家的积极参与也是不可少的。

阻挠QSP在科研团体中广泛应用的最大障碍是缺乏经过适当培训的制药学家，药理学家和生物工程师，以及拥有足够定量药物研发方面知识的临床医生。药理学目前的课程主要包括生物化学，细胞生物学，哺乳动物生理学，药物作用，PK/PD建模和生物统计学。然而如果从系统角度来考虑生理学和病理生理学，药理学家必须学会定量的多维组学方法，定量分子模型，并将组学和模型同生理学结合起来。同时，学员必须从根本上理解PK/PD，并理解化学和结构活性之间的关系。试想一下，如果不让学生花费几年时间学习基础课程来掌握相关领域的知识，我们怎么能够培养出可以从事跨学科研究的人才呢？

图9 QSP毕业生接受的培训。在QSP培训项目概念和应用重点在于强调将分子医学和药理学同起源于系统生物学的定量分析方法结合起来。关于课程的具体细节在手册中将有具体描述。

无论是针对毕业生水平还是博士后水平，在QSP建立新的训练项目最重要的步骤是要确定受培训的药理学家们应该掌握的技能。一旦学员们完成他们的培训项目，我们希望他们能够胜任什么样的工作呢？这个问题并不像人们所想的那么容易回答：学员们在研究院花费太多时间，那么再要求他们掌握其他知识会不会有风险呢？淡化一些话题可以为其他话题创造空间，这是十分重要的。

核心能力：熟练掌握QSP的学生讲成为下一代的药理学家，他们应该掌握以下几个核心能力（图9）：

●生物化学，细胞和分子生物学的基础。

●遗传学和基因组学基础，包括生物信息学，和应用于基因组的现代统计学方法。

●化学，蛋白质结构和分子可视化软件基础。

●人体生理学，药物作用和药代动力学相关的解剖学基础。

●数学（至少会常微分方程）和编程技能（至少会matlab）。

另外，在下面的领域中，他们最好接受不止一项的深入训练，尽管我们不但需要专家也需要多面手。

●在细胞水平上进行哺乳动物生理学建模，在系统水平上将模型和经验实验联系起

来。

●掌握疾病过程和病理生理学研究的阐述方法。

●生理上的药物作用和分子、细胞、和器官水平的药物代谢，包括PK/PD模型的原

理和应用，及组织和器官水平的模拟仿真。

●临床研究和实验，并用统计学和数学的方法进行分析。

●使用生物标记物、基因签名和统计指标来确定疾病的进展和药理反应。

学员的先决条件：我们希望进入QSP研究院或博士后工作站的学生来自不同的学科背景，包括生物化学，细胞生物学，生理学，生物化学或生物医学工程，统计学，制药学和临床医学（包括医学博士和药学博士）。学生最起码应该有化学，生物化学，生理学，细胞生物学，微分/差分方程，及相当于大二学生的统计学水准的背景。在一些情况下，需要进行生物学（包括生理学）和化学的基本培训，其他情况下需要进行定量方法和数学方法的培训。来自不同背景的培训学员逐渐熟悉了系统生物学研究生项目，它采用定量数学技巧来解决生物学问题，尽管这仍旧是一个难题。根据学生的不同背景可以使他们选择不同的课程来提高时间的合理分配。例如主修细胞生物学和分子生物学的本科生可以在第一学年花更多的时间来学习数学和建模，主修工程和计算机编程的本科生花更多的时间学习生物化学，细胞生物学和遗传学。

定量药理学研究生的培训课程

完整的系统药理学学习计划应包括：

●人体生理和病理生理学，在分子、细胞、器官和整个生物体规模上进行案例研究。

●系统生物学Ⅰ/Ⅱ：生物学和生理学技术与测量，常规生理学和病理生理的中心通

路及作用机理。

●应用于生命科学的研究生水平的统计学与概率论。

●生物系统的建模与仿真。网络模型，动态系统仿真，统计和概率模型。

●分子、生物体模型和患者水平的药物反应变化。

●基本的计算机编程（PERL/Python, JAVA 和SQL）。

●药物作用，分布，运输，代谢，PK/PD模型，排异机理。

●生物系统实验方法。

●实验/临床药理学和毒理学。

●药物基因组学。

选修课：除了上面提到的关键课程，学生应该选择性的上一些选修课。覆盖的领域包括高级药物代谢和药物基因组学，数学方法的和高级计算机科学（算法，数据挖掘，机器学习等）。根据这一计划，可以将课程安排为10到15周学时或者安排成密集的“迷你课程”。实践证明短课时的方法可以很好的普及知识，在美国和欧洲的许多大学和独立实验室短课时的方法已经非常普遍。

培养新一代的定量系统药理学家的培训方式需要同时包含授课和动手实践（实验和上机）的训练。这种培训包括结构生物学，生物医学，应用数学，工程学的概念和定理的多方面整合，并将这些学科进行整合[81]。药物发现和药物作用的关键概念就是将这些领域进行整合。一个根据实例进行的跨组织规模的对概念的整合方法是十分关键的。同时，需要亲自动手做建模实验。学员需要通过以实验为基础的课程，期刊俱乐部和实验室研究来获得建模实验的经验，更重要的是通过博士生论文或者联合研究项目。

学员期望：我们希望新一代定量系统药理学家深入掌握药物作用机理的基本知识，包括在健康和疾病的细胞，器官及患者体内的复杂网络是如何对药物引起的扰动做出反应的，理解并预测靶标和脱靶效应。博士论文最好能解决以下几个课题：

●基于系统水平的生理和病理的药物研发。

●病理和药物作用的定量模型。

●从系统角度准确制定临床研究。

●靶标和脱靶效应建模。

●识别生物标志物，从疾病的特征和药物的反应角度将患者分为有反应的和没有反

应的。

●针对个性化治疗的药物选择和剂量调整。

●制定合理的结合治疗方法。

●使用公共资源（电子医疗记录，不利事件预报系统）来产生和验证药物反应假说。

●细胞，组织和人体水平上的药物反应变异。

工业实习：由于QSP的成功需要工业和学术合作，将实习作为整体培训的一部分是十分必要的。设计这样的环节需要当地企业的热情和接收，我们认为目标应该定为培训和实践而不是寻求工作。然而，这样的实习（通常3-6个月）在工程方面是很常见的，将成为QSP项目的特色。如果做好的话，将成为研究生招生的一大主要吸引点。

工作机会：药理学工业的领导者们已经对系统药理学的培训产生很大的热情并表示他们为接收定量药理学培训的科学家准备了许多岗位（传统药理学课程请参照附录5）。然而大多药理学工业感兴趣的入门级博士科学家缺乏基础药理学和定量研究的坚实基础。这就为政府部

中枢神经系统药理学练习题及答案

中枢神经系统药理学练习题及答案一、单选题1、以下那一点 不是“苯二氮卓类”药的共同作用 E A、抗焦虑 B、镇静催眠 C、抗惊厥 D、中枢性肌松作用 E、 麻醉2、剂量加大一般仍无麻醉作用的药是 C A、硫喷妥钠 B、巴比妥类 C、苯二氮卓类 D、 A＋B E、B＋C 3、起效快、安全范围大、静脉注射常用于癫痫持续状 态的药是 A A、地西泮 B、三唑仑 C、氟西泮 D、 艾司唑仑E、苯巴比妥钠4、哪一点不是“苯二氮卓类”药的用 途 B A、焦虑症 B、精神分裂症 C、 惊厥与癫痫 D、肌肉痉挛 E、麻醉前给药 5、以下那一点是“苯 二氮卓类”药的主要不良反应 A A、嗜睡 B、 抑制呼吸 C、支气管哮喘 D、心律失常 E、白细胞减少 6、“苯二氮卓类”药的作用机理是 E A、稳定 神经细胞膜 B、兴奋中枢的多巴胺受体 C、抑制脑干网上结 构上行激活系统的传导功能 D、阻断中枢的多巴胺受体 E、增 强脑内γ-氨基丁酸的作用7、引起巴比妥类药疗效下降的原因 是 C A、本品是药酶抑制剂 B、本品的 化学性质不稳定 C、本品是药酶诱导剂 D、给药方法不正确 E、 给药剂量不正确8、为促进巴比妥类药的排泄，可采取 A A、静脉滴注碳酸氢钠 B、口服硫酸镁导泻 C、静脉滴注硫 酸镁 D、口服大剂量vit C E、肌注阿托品 9、巴比妥类药中毒 死亡的主要原因是 C A、肾功能衰竭 B、

心律失常 C、呼吸抑制 D、过敏性休克 E、严重肝损害 10、常用的抗精神分裂症的药是 D A、地西泮 B、丙咪嗪 C、阿米替林 D、氯丙嗪 E 碳酸锂 11、氯丙嗪抗精神分裂症的机理是 D A、提高脑内去甲肾上腺素和5-羟色胺的含量 B、兴奋中枢的多巴胺受体 C、抑制脑干网上结构上行激活系统的传导功能 D、阻断中脑-皮质和中脑边缘系统的多巴胺受体E、增强脑内r-氨基丁酸的作用12、以下对氯丙嗪的描述，那一点是错的E A、镇静作用，显效较快 B、用药时可出现感情淡漠、对周围事物不感兴趣 C、抗精神病作用显效慢， D、对化学物质引起的呕吐疗效较好 E、对晕动性呕吐疗效最好13、以下对氯丙嗪的描述，那一点是错的B A、抑制体温调节中枢 B、使体温降至37度 C、使体温降至正常以下D、使体温随环境的变化而变化E、有阻断外周α受体的作用14、以下对氯丙嗪的描述，那一点是错的D A、长期应用氯丙嗪，可引起锥体外系反应B、长期应用氯丙嗪，可出现不随意运动 C、氯丙嗪能阻断中枢的多巴胺受体 D、氯丙嗪引起的锥体外系反应可用多巴胺治疗E、氯丙嗪引起的锥体外系反应可用中枢抗胆碱药治疗15、以下哪点不是氯丙嗪的不良反应 B A、体位性低血压 B、外周神经炎 C、内分泌紊乱 D、肝损害 E、过敏反应 16、氯丙嗪引起的体位性低血压不能用什么药抢救 D

中枢神经系统药理学

第十五章镇静催眠药 一、选择题 Ａ型题 1、地西泮的作用机制是: A.不通过受体，直接抑制中枢 B.作用于苯二氮卓受体，增加GABA与GABA受体的亲和力 C.作用于GABA受体，增加体内抑制性递质的作用 D.诱导生成一种新蛋白质而起作用 E.以上都不是 ×2、地西泮抗焦虑作用的主要部位是: A.中脑网状结构 B.下丘脑 C.边缘系统 D.大脑皮层 E.纹状体 3、苯巴比妥钠连续应用产生耐受性的主要原因是: A.再分布于脂肪组织 B.排泄加快 C.被假性胆碱酯酶破坏 D.被单胺氧化酶破坏 E.诱导肝药酶使自身代谢加快 4、下列药物中t1/2最长的是: A.地西泮 B.氯氮卓 C.氟西泮 D.奥可西泮 E.三唑仑 5、有关地西泮的叙述，错误的为: A.口服的肌注吸收迅速 B.口服治疗量对呼吸及循环影响小 C.能治疗癫痫持续状态 D.较大量可引起全身麻醉 E.其代谢产物也有作用 ×6、治疗新生儿黄疸并发惊厥宜选用: A.水合氯醛 B.异戊巴比妥 C.地西泮 D.苯巴比妥 E.甲丙氨酶 ×7、巴比妥类禁用于下列哪种病人: A.高血压患者精神紧张 B.甲亢病人兴奋失眠 C.肺功能不全病人烦躁不安 D.手术前病人恐惧心理 E.神经官能症性失眠 8、地西泮不用于: A.焦虑症和焦虑性失眠 B.麻醉前给药 C.高热惊厥 D.癫痫持续状态 E.诱导麻醉 9、苯二氮卓类中毒的特异解毒药是: A.尼可刹米 B.纳络酮 C.氟马西尼 D.钙剂 E.美解眠 10、苯巴比妥过量中毒，为了促使其快速排泄: A.碱化尿液，使解离度增大，增加肾小管再吸收 B.碱化尿液，使解离度减小，增加肾小管再吸收 C.碱化尿液，使解离度增大，减少肾小管再吸收 D.酸化尿液，使解离度增大，减少肾小管再吸收 E.以上均不对 11、下列巴比妥类药物中，起效最快、维持最短的经物是： A.苯巴比妥 B.司可巴比妥 C.硫喷妥 D.巴比妥 E.戊巴比妥 12、镇静催眠药中有抗癫痫作用的药物是： A.苯巴比妥 B.司可巴比妥 C.巴比妥 D.硫喷妥 E.以是都不是 ×13、对各型癫痫均有一定作用的苯二氮卓类药物是： A.地西泮 B.氯氮卓 C.三唑仑 D.氯硝西泮 E.奥沙西泮 ×14、苯二氮卓类受体的分布与何种中枢性抑制递质的分布一致？ A.多巴胺 B.脑啡肽 C.咪唑啉 D.?－氨基丁酸 E.以上都不是 15、引起病人对巴比妥类药物成瘾的主要原因是： A.使病人产生欣快感 B.能诱导肝药酶 C.抑制肝药酶 D.停药后快动眼睡眠时间延长，梦魇增多 E.以是都不是

02-药理学总结-传出神经系统

药理学总结-传出神经系统 神经系统 中枢神经系统（CNS ） 周围神经系统 传入神经系统 传出神经系统 运动神经（SMNS ） 自主（植物）神经（ANS ）→ 交感神经 / 副交感神经 传出神经系统药物是通过直接或间接影响传出神经化学传递的过程，从而改变效应器功能活动的药物。 药物主要在突触部位影响递质和受体起作用。 ㈠传出神经的递质（transmitter ） ①乙酰胆碱（acetylcholine ，Ach ）；②去甲肾上腺素（noradrenaline/norepinephrine ，NA/NE ）；③多巴胺（dopamine ，DA ） ㈡传出神经按递质分类 ①去甲肾上腺素能神经 兴奋时末梢释放NA 包括：绝大多数交感神经节后纤维 ②胆碱能神经 兴奋时末梢释放Ach 包括：①交感/副交感神经节前纤维 ②副交感神经节后纤维 ③极少交感神经节后纤维（汗腺等腺体） ④运动神经 ⑤支配肾上腺髓质的神经 ㈢受体（recepter ） ㈣受体的效应（传出神经受体共存：机体多数效应器兼有去甲肾上腺素受体和乙酰胆碱受体，两类神经功能对立统一） ①M-R ：①心脏抑制，血管扩张；②内脏平滑肌收缩；③瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；④腺体分泌增加； ②Nn-R ：①神经节去极化，节前纤维释放递质增加（Ach ）；②肾上腺髓质释放肾上腺素； ③Nm-R ：骨骼肌收缩（紧张）； ④α1-R ：皮肤、内脏血管收缩； ⑤β1-R ：心脏功能增强； ⑥β2-R ：①支气管平滑肌扩张；②骨骼肌血管扩张；③冠状动脉扩张；④促糖原分解、糖异生，血糖浓度升高；

01、传出神经系统药物基本作用 ①影响递质（合成/释放/消除） 02、M胆碱受体激动药 ㈠胆碱脂类 乙酰胆碱（acetylcholine，Ach），胆碱能神经递质，性质不稳定（遇水易分解），极易被体内胆碱酯酶（AchE）水解，其作用广泛，选择性差，无临床使用价值。 [药理作用]： M样作用： ①心血管系统抑制； ②瞳孔缩小，调节痉挛； ③腺体分泌增加； ④平滑肌兴奋（收缩）；N样作用： ①神经节兴奋； ②肾上腺髓质分泌肾上腺素（Ad） 表现：①心血管系统兴奋； ②骨骼肌兴奋； ③腺体分泌增加； ④平滑肌兴奋； ㈡生物碱类（主要通过兴奋M胆碱受体发挥拟胆碱作用） ①毛果芸香碱（pilocapine，匹鲁卡品） [药理作用]：选择性激动M胆碱受体，产生M样作用，对腺体、眼作用显著。 ①眼：①缩瞳：瞳孔括约肌（动眼神经副交感纤维支配）兴奋（收缩），瞳孔缩小。 ②降低眼压：（缩瞳的继发反应），通过缩瞳作用使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，前房角 增大，房水回流通畅容易，继而降低眼压。 ③调节痉挛：睫状肌（动眼神经支配环状肌纤维为主）兴奋，环状肌向瞳孔中心方向收缩， 造成悬韧带松弛，晶状体弹性变凸，屈光度增加，导致远视模糊，近视清楚。 ②腺体：分泌明显增加（汗腺、泪腺、唾液腺、胃腺、胰腺、小肠腺、呼吸道黏膜等）； [临床应用]：①青光眼（glaucoma）：①闭角型青光眼（充血性青光眼）：低浓度（2%以下）滴眼治疗，用后患者 瞳孔缩小，前房角间隙扩大，眼内压降低。（高浓度可造成患者症状加重）； ②开角型青光眼（单纯性青光眼）：早期有一定疗效。 ②虹膜炎：与扩瞳药交替使用以防虹膜与晶状体粘连。 ③其他：可作为抗胆碱药阿托品中毒解救；口服可用于颈部放射后口腔干燥（促唾液分泌） [不良反应]：过量导致M胆碱受体过度兴奋（副交感神经系统过度兴奋），可用阿托品对症处理。 滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔增加吸收而产生不良反应。 ②毒蕈碱（muscarine）：无临床实用价值，仅有毒理学意义。 [中毒症状]：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降、休克等； [治疗解救]：阿托品（1-2mg/30min，肌内注射）； 03、N胆碱受体激动药 烟碱（nicotine）：无临床实用价值，仅有毒理学意义。 [药理作用]：①兴奋神经节Nn受体；②兴奋神经肌接头Nm受体；③作用于中枢神经系统，先兴奋后抑制；

药理学笔记整理之传出神经系统药物

传出神经系统药物总论 （一）、肾上腺素受体和其效应 α样作用（选择性结合NA 、AD 的受体）——α－R ：分为α1－R α2－R β样作用——β－R ：分为β1－R 、β2－R 、β3－R α样作用：收缩血管（皮肤、黏膜、内脏） α1受体： 瞳孔（开大肌）扩大、汗腺分泌 皮肤、粘膜、内脏、骨骼肌（弱）血管收缩 胃肠、膀胱 括约肌收缩 α2受体： 胰岛（B 细胞）素减少，NA 释放减少，血小板聚集，血管收缩 β样作用：兴奋心脏、扩张三管（骨骼肌血管、冠状血管、支气管） β1受体： 心脏 兴奋（力、率、传、输） β2受体： 支气管平滑肌 松弛 骨骼肌血管、冠状血管舒张 血糖升高（肝糖原分解） β3受体： 脂肪分解 （二）、胆碱受体和效应 毒蕈碱型胆碱受体：即M －R （M1~M5）——M 样作用 烟碱型胆碱受体： 即N －R ——N 样作用（兴奋骨骼肌） N N (N1)—R ：位于神经节、肾上腺髓质 N M (N2)—R ：位于骨骼肌 M 样作用：抑制心脏兴奋（胃肠、支气管、膀胱）平滑肌 腺体分泌增加 M1: 胃壁细胞：胃酸分泌增加 M2: 心脏抑制 M3：外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加 内脏平滑肌：胃肠、支气管、膀胱平滑肌兴奋收缩 血管平滑肌：骨骼肌血管扩张 括约肌：胃肠、膀胱舒张、瞳孔括约肌收缩 （三）、多巴胺（DA ）受体和效应 中枢DA 受体 外周DA 受体：肾、脑、肠系膜、冠状血管扩张 胆碱受体激动药（拟胆碱药） 胆碱受体激动药（直接作用的拟胆碱药） 拟胆碱药的分类 抗胆碱酯酶药（间接作用的拟胆碱药） M 受体激动药代表药物——毛果芸香碱（匹罗卡品） （一）药理作用：能直接作用于副交感神经（包括支配汗腺的交感神经）节后纤维支配的效应器官的M 胆碱受体，对眼和腺体作用明显。（激动M-R ） 1、对眼的作用——缩瞳、降低眼内压和调节痉挛 （1）缩瞳——激动瞳孔括约肌的M 受体，兴奋时瞳孔括约肌向中心收缩，瞳孔缩小； 交感作用 （αβ样作用）： 消耗能量 副交感作 用 （M 样作 用）： M 、N 激动药 卡巴胆碱 M 激动药 毛果芸香碱 N 激动药 烟碱 易逆性 新斯的明 难逆性 有机磷农药

中枢神经系统药理学(教案)

大理学院药学院药理学教研室 彭芳教案 课程：药理学 教材：李端主编《药理学》（第五版，人民卫生出版社，2003） 杨宝峰《药理学》(第六版，人民卫生出版社， 2003)授课对象：04级药学本科1～2班 授课时间：2006年9月25日-10月16日 教师：彭芳 职称：教授 参考书籍： 杨藻宸：《医用药理学》 杨宝峰《药理学》(规划教材，北京大学出版社，2003) 中枢药理（12学时）

药学院药理学教研室教案 12 []: 1 . 2 . 3 . []: 1: 55 2.:20 3: 5 [ ]: [ ]:; []: 1. . 2. ? []: Ⅰ A. . B. 1. (, )20 2 (, ) 90 3 4 , C. 4-5 Ⅱ() A. 1. (t1/2<5):, 2. (t1/2= 5-15):, 3. (t1/2>15): , B. 1. , 2. 3. C.

“” ,, , . 2. ( 2 ).( 3 4 ) , . - – - - , 3. : - - 4. - - - D. E. 1. : . 2. : a a a . 3. : ,, () . 4. :. F. 1. 、— 2. ： 3. G. 1. (1) , t1/2=5-10 h (2) (3) (4) (5) 2. (1) (2) (3) (4) ,

(1) , t1/2 2-3 (2) , t1/260 (3) (4) 4. (1) (2) , , (3) Ⅲ a . A. : 1. : 1-10 5-15 ,1-2 . 2. ’s . B. : . Ⅳ 1. 2. 3. A. , . a . —– B. 1. 2. — 3. 2+ 4. 5. C. 1. — 2. : () . 3. : . 4: .. D. 1. , 2. , 3 :, , , . 4: a .

传出神经系统药理学试题

传出神经系统药理学试题 1.毛果芸香碱对眼睛的作用是() A.缩瞳.升眼压.调节痉挛 B.扩瞳.升眼压.调节痉挛 C.缩瞳.降眼压.调节痉挛 D.缩瞳.降眼压.调节麻痹 E.缩瞳.升眼压.调节麻痹 2.新斯的明可用于治疗() A.青光眼 B.重症肌无力 C.阵发性室上性心动过速 D.A+B+C E.B+C 3.治疗重症肌无力,应首选() A.phys0stigmine B.pil0carpine C.ne0stigmine D.phent0lamine E.sc0p0lamine 4.手术后腹气胀.尿潴留宜选() A.毒扁豆碱

B.新斯的明 C.毛果芸香碱 D.酚妥拉明 E.酚苄明 5.治疗青光眼可选用() A.新斯的明 B.阿托品 C.山莨菪碱 D.毛果芸香碱 E.东莨菪碱 6.用作中药麻醉催醒剂的药物是() A.毛果芸香碱 B.新斯的明 C.毒扁豆碱 D.麻黄碱 E.阿托品 7.新斯的明对下列哪一效应器兴奋作用最强 () A.心脏 B.腺体 C.眼 D.骨骼肌 E.平滑肌

8.新斯的明的作用原理是() A.直接作用于M受体 B.抑制Ach的生物合成 C.抑制Ach的转化 D.抑制Ach的贮存 E.抑制Ach的释放 9.毒扁豆碱主要用于() A.重症肌无力 B.青光眼 C.术后腹气胀 D.房室传导阻滞 E.检查眼屈光度 10.毛果芸香碱滴眼可产生哪种作用 () A.缩瞳 B.视远物清楚 C.上眼睑收缩 D.前房角间隙变窄 E.对光反射不变 11.下列哪种效应是通过激动M胆碱受体实现的 () A.膀胱括约肌收缩 B.骨骼肌收缩 C.瞳孔扩大肌收缩

传出神经系统药理学习题

传出神经系统药理学习题 一.A型题 1．由神经末梢释放的去甲肾上腺素主要的灭活方式是D A.被水解酶破坏 B.被单胺氧化酶破坏 C.被胆碱酯酶破坏 D.被重新摄取入神经末梢 E.被儿茶酚氧位甲基转移酶破坏 2. b1受体主要分布于D A. 骨骼肌运动终板 B. 支气管粘膜 C. 胃肠道平滑肌 D. 心脏 E. 神经节 3. β2受体主要分布于D A. 胃肠道平滑肌 B. 心肌 C.子宫平滑肌 D. 支气管和血管平滑肌 E. 瞳孔扩大肌 4. 对α和β受体均有较强激动作用的药物是D A．去甲肾上腺素B．异丙肾上腺素C．可乐定 D．肾上腺素E．多巴酚丁胺 5. 对a和b受体都有阻断作用的药物是C A.普萘洛尔 B.醋丁洛尔 C.拉贝洛尔 D.阿替洛尔 E.吲哚洛尔 6．对α受体基本无作用的药物是E A. 去甲肾上腺素B．可乐定C．苯肾上腺素 D．肾上腺素E．异丙肾上腺素 7. 有关β受体效应的描述正确的是E A.心脏收缩加强与支气管扩,均属β1效应 B.心脏收缩加强与支气管扩,均属β2效应 C.心脏收缩加强与血管扩,均属β1效应 D.心脏收缩加强与血管扩,均属β2效应 E.血管与支气管平滑肌扩,均属β2效应 8. 阿替洛尔为B A.β1 受体激动药 B.β1 受体阻断药 C. α受体阻断药 D.α、β受体激动药 E.α、β受体阻断药 9．毛果芸香碱滴眼后会产生哪些效应A A．缩瞳、降低眼压、调节痉挛B．扩瞳、升高眼压、调节麻痹 C．缩瞳、升高眼压、调节痉挛D．扩瞳、降低眼压、调节痉挛 E．缩瞳、升高眼压、调节麻痹 10. 毛果芸香碱缩瞳作用的机制是B A.阻断M受体, 使瞳孔括约肌松弛 B.激动M受体, 使瞳孔括约肌收缩 C.激动α受体, 使瞳孔扩大肌收缩 D.阻断α受体, 使瞳孔扩大肌松弛 E. 激动β受体, 使瞳孔扩大肌收缩 11.有关毛果芸香碱的叙述，错误的是C A．能直接激动M受体，产生M样作用B．为叔胺化合物 C．可使眼压升高D．对心血管系统作用不明显 E．可使汗腺和唾液腺的分泌明显增加 12.可用于治疗青光眼的药物是C A .去氧肾上腺素B. 后马托品C. 毛果芸香碱

药理学—传出神经系统药理概述

药理学—传出神经系统药理概述 ＊传出神经系统药物＊ 第四节 第五节 第六节 第七节 第八节 传出神经系统药物 考纲 1.结构和功能突触结构，神经分类了解 2.递质和受体乙酰胆碱、去甲肾上腺素； 胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体 掌握 3.生物效应及机制传出神经系统受体的分布及效应了解 4.传出神经作用的方式和分类主要作用方式和分类了解 一、传出神经系统的结构和功能 传出神经系统？ 什么是交感、副交感？ 交感、副交感的功能？ 交感神经兴奋时，效应器的表现？ 副交感（迷走）神经兴奋时，效应器的表现？

二、传出神经系统的递质和受体 三、传出神经系统受体的分布及效应递质受体的位置 乙酰胆碱（Ach）M——位于所有副交感神经支配的效应器上腺体、骨骼肌血管上 N N1——位于神经节 N2——位于骨骼肌 去甲肾上腺素（NE）α位于皮肤黏膜内脏的血管、瞳孔开大肌 β β1——位于心肌，肾小球旁系细胞 β2——位于支气管、冠脉、骨骼肌的血管 多巴胺D1——位于肾、肠系膜、心脑血管平滑肌、心肌

（DA）D2——位于交感神经节及突触前膜 【四两拨千斤】 ·M样作用——副交感神经兴奋时的表现！ ＋汗腺分泌、骨骼肌血管舒张 ·N2样作用——骨骼肌被激动时的表现！ ·N1样作用——交感＋副交感 【四两拨千斤】

还需要掌握一个生理机制： ·血压突然高了——反射性兴奋迷走——使血压下降 ·血压突然低了——反射性兴奋交感——使血压升高 在血压升高的刺激下，心脏窦房结释放的神经递质是 A.乙酰胆碱 B.多巴胺 C.肾上腺素 D.谷氨酸 E.去甲肾上腺素 『正确答案』A ·血压突然高了——反射性兴奋迷走——使血压下降 ·血压突然低了——反射性兴奋交感——使血压升高 四、传出神经系统药物的主要作用方式和分类 （一）药物作用方式 1.直接与受体结合如：激动剂、拮抗剂 2.影响递质如：生物合成、储存、释放（转运）、灭活（转化）等。总之——要么影响受体、要么影响递质 （二）药物分类 拟似药拮抗药 （一）拟胆碱药1.胆碱受体激动药（二）抗胆碱药1.胆碱受体阻断药

中枢神经系统药理学练习题及答案

中枢神经系统药理学练习题及答案 一、单选题 1、以下那一点不是“苯二氮卓类”药的共同作用 E A、抗焦虑 B、镇静催眠 C、抗惊厥 D、中枢性肌松作用 E、麻醉 2、剂量加大一般仍无麻醉作用的药是 C A、硫喷妥钠 B、巴比妥类 C、苯二氮卓类 D、A＋B E、B＋C 3、起效快、安全范围大、静脉注射常用于癫痫持续状态的药是 A A、地西泮 B、三唑仑 C、氟西泮 D、艾司唑仑 E、苯巴比妥钠 4、哪一点不是“苯二氮卓类”药的用途 B A、焦虑症 B、精神分裂症 C、惊厥与癫痫 D、肌肉痉挛 E、麻醉前给药 5、以下那一点是“苯二氮卓类”药的主要不良反应A A、嗜睡 B、抑制呼吸 C、支气管哮喘 D、心律失常 E、白细胞减少 6、“苯二氮卓类”药的作用机理是 E A、稳定神经细胞膜 B、兴奋中枢的多巴胺受体 C、抑制脑干网上结构上行激活系统的传导功能 D、阻断中枢的多巴胺受体 E、增强脑内γ-氨基丁酸的作用 7、引起巴比妥类药疗效下降的原因是 C A、本品是药酶抑制剂 B、本品的化学性质不稳定 C、本品是药酶诱导剂 D、给药方法不正确 E、给药剂量不正确 8、为促进巴比妥类药的排泄，可采取 A A、静脉滴注碳酸氢钠 B、口服硫酸镁导泻 C、静脉滴注硫酸镁 D、口服大剂量vit C E、肌注阿托品 9、巴比妥类药中毒死亡的主要原因是 C A、肾功能衰竭 B、心律失常 C、呼吸抑制 D、过敏性休克 E、严重肝损害 10、常用的抗精神分裂症的药是 D A、地西泮 B、丙咪嗪 C、阿米替林 D、氯丙嗪 E 碳酸锂 11、氯丙嗪抗精神分裂症的机理是 D A、提高脑内去甲肾上腺素和5-羟色胺的含量 B、兴奋中枢的多巴胺受体 C、抑制脑干网上结构上行激活系统的传导功能 D、阻断中脑-皮质和中脑边缘系统的多巴胺受体 E、增强脑内r-氨基丁酸的作用 12、以下对氯丙嗪的描述，那一点是错的 E A、镇静作用，显效较快

自主神经系统药理学

Harvard-MIT 卫生科学与技术部 HST.151: 药理学原理 授课教师: Carl Rosow博士 自主神经系统药理 读：Katzung的6－10章很好；Goodman和Gilman的那些内容基于同样的基本纲要 概述 你们会看到在整个课程中自主神经系统(ANS)非常重要，原因有二：第一,对ANS功能的控制是治疗大量心血管疾病、肺、消化道和肾脏疾病的基础;第二,几乎所有药物都存在一些的自主神经系统的副作用(参见抗组胺药)。你已经听了Strichatz博士关于胆碱受体讲座中一些关于ANS的内容和框架图，我不打算在文章中复制这些图片或各种图表。我希望在这本相当长的教科书中有一点不同来突出重点。 你们已听说烟碱型胆碱受体与交感神经系统(SNS)可控制随意横纹肌。简单地说,ANS 控制一切:平滑肌、心肌、腺体、和其他自主的功能。我们通常把ANS想成一个运动系统——尽管它的确有感觉神经，但它们没有显著特点。 解剖学 ANS中的交感神经区位于脊柱胸腰段，但它从脑中枢如下丘脑、边缘皮层等输入。节前交感神经细胞在脊髓的中间外侧柱约T1至L3 脊椎有细胞体。传出神经纤维与脊神经腹侧根发出,然后离开白质形成神经节(即节后神经元细胞体的集中部位)。节前神经可以刺激许多节后神经，通过灰质再结合脊神经，神经节位于几个地方: 1. 脊椎旁：22对位于两侧脊椎，最高神经节融合形成上位和中间颈背根神经节和颈胸神经节,约位于C6。节前神经元与节后神经元形成突触前，可上行或下行一个或多个对应的皮区水平。 2. 椎骨前：腹腔、肠系膜上段及肠系膜下神经节，有时被称为侧副神经节。 3. 肾上腺髓质：这也是来自神经嵴，功能与神经节大致一样，但产物是肾上腺素和去甲肾上腺素。

中枢神经系统药理学习题(详细)

中枢神经系统药理学习题 一、名词解释： 1．阿司匹林哮喘（aspirin asthma） 2．瑞夷综合征（Reye syndrome） 3．人工冬眠： 4. 镇痛药（analgesics） 5．P－物质（substance P） 6．戒断症状 7．解热镇痛抗炎药 8．强直后增强（posttetanic potentiation, PTP） 二、单选题： 三、吗啡镇痛作用的部位是： A．脑干网状上行激活系统 B．脑室及导水管周围灰质 C．大脑边缘系统D．延脑 E．纹状体 2．胆道平滑肌痉挛引起的胆绞痛应选用： A．哌替啶 B．阿托品 C．吗啡 D．吗啡＋哌替啶 E．阿托品＋哌替啶 3．关于吗啡描述错误的是： A．强而持久的镇痛作用 B．镇静作用 C．呼吸抑制D．降低胃肠平滑肌张力 E．引起体位性低血压 4下列不属于吗啡治疗范围的是： A．镇痛 B．止泻 C．心源性哮喘 D．分娩止痛 E．血压正常的心梗患者止痛 5．吗啡引起低血压的原因是： A．阻断α受体 B．抑制去甲肾上腺素释放 C．抑制血管平滑肌D．激动β受体 E．激动M受体 6．解热镇痛抗炎药共同的作用机制是： A．抑制白三烯的生成 B．抑制中枢阿片受体 C．抑制PG 的合成

D．直接抑制中枢 E．抑制TXA 2 生成 7．有关阿司匹林的解热作用描述错误的是： A．直接作用于体温调节中枢 B．通过抑制PG的合成而发挥解热作用 C．只降低发热者的体温 D．对直接注射PG引起的发热无效 E．对已合成的发热无效 8．治疗类风湿性关节炎的首选药物是： A．保泰松 B．阿司匹林 C．布洛芬D．扑热息痛 E．吲哚美辛 阿司匹林预防血栓形成的机制是： A．抑制TXA 2合成 B．促进PGI 2 合成 C．促进TXA 2 合成 D．抑制PGI 2 合成 E．抑制凝血酶原 9．几无抗炎作用的药物是： A．保泰松 B．布洛芬 C．阿司匹林D．扑热息痛 E．吡罗昔康 10．布洛芬的主要特点错误的是： A．抗炎解热作用强 B．镇痛作用强放 C．胃肠道反应轻D．解热作用弱 E．可进入滑膜腔并保持高浓度 11．下列叙述中错误的是（） A.苯妥英纳能诱导为苯巴比妥 B.扑米酮可以代谢为苯巴比妥 C.丙戊酸纳对所有类型的癫痫都有效 D.乙琥胺对失神小发作的疗效优于丙戊酸纳 E.硝西泮对肌阵挛性癫痫和小发作疗效较好 12．用于癫痫持续状态的首选药是（） A. 硫喷妥纳静注 B. 苯妥英钠肌注 C. 静注地西泮 D. 戊巴比妥钠肌注 E. 水洽氯醛灌肠 13．治疗癫痫大发作及局限性发作最有效的是（）

传出神经系统药理学word资料10页

1有机磷酸酯类急性中毒病人出现口吐白沫、严重的恶心、呕吐和呼吸困难时，应立即注射的药物是 A.碘解磷定 B.度冷丁 C.麻黄碱 D.肾上腺素 E.阿托品 2使磷酰化胆碱酯酶复活的药物是 A.阿托品 B.氯解磷定 C.匹鲁卡品 D.毒扁豆碱 E.新斯的明 3碘解磷定可解救有机磷农药中毒的药理基础是 A.生成磷酰化胆碱酯酶 B.生成磷酰化解磷定 C.促进胆碱酯酶再生 D.具有阿托品样作用 E.可促进乙酰胆碱再摄取 4有机磷酸酯类中毒时M样作用产生的原因是 A.胆碱能神经递质释放增加 B.胆碱能神经递质破坏减少 C.直接兴奋胆碱能神经 D.M胆碱受体敏感性增加 E.以上都不是 5马拉硫磷中毒的解救药物是 A.尼可刹米 B.阿托品 C.碘解磷定 D.B+C E.去甲肾上腺素 6琥珀胆碱过量中毒时，解救的方法是 A.人工呼吸 B.新斯的明 C.A+B D.苯甲酸钠咖啡因 E.阿拉明 7筒箭毒碱引起肌松的作用原理是 A.阻断骨骼肌运动终板膜上的N2胆碱受体 B.抑制乙酰胆碱降解 C.促进乙酰胆碱降解 D.抑制运动神经末梢释放乙酰胆碱 E.促进运动神经末梢释放乙酰胆碱 8筒箭毒碱中毒时，抢救的方法是 A.去甲肾上腺素 B.肾上腺素 C.人工呼吸 D.新斯的明 E.C+D 9琥珀胆碱的肌肉松弛作用机制是 A.促进乙酰胆碱灭活 B.抑制运动神经末梢释放乙酰胆碱 C.中枢性骨骼肌松弛作用 D.终板膜持续过渡去极化 E.阻断肌纤维兴奋-收缩耦联 10琥珀胆碱是一种肌松剂，它属于 A.去极化型肌松药 B.竞争型肌松药 C.中枢性肌松药 D.非去极化型肌松药 E.N1胆碱受体阻断药 11口服筒箭毒碱无肌松作用的原因是 A.药被胃液破坏 B.药在消化道与铁、钙等螯合，影响吸收 C.存在明显的首过效应 D.不易通过消化道细胞膜 E.大量从粪便中排出 12琥珀胆碱不具有下列那种药理特性？ A.用药后常见短暂的肌束颤动 B.可被血浆中假性胆碱酯酶水解破坏 C.连续用药可产生快速耐受性 D.肌松作用出现快，持续时间短 E.有神经节阻断作用 13链霉素过敏性休克患者应首选何药解救? A.去甲肾上腺素 B.肾上腺素 C.葡萄糖酸钙 D.可拉明 E.多巴胺 14阿托品中毒时可用下列何药治疗？ A.毛果芸香碱 B.酚妥拉明 C.东莨菪碱 D.后马托品 E.山莨菪碱 15阿托品对眼睛的作用是 A.散瞳、升高眼内压、调节麻痹 B.散瞳、降低眼内压、调节麻痹 C.散瞳、升高眼内压、调节痉挛 D.缩瞳、降低眼内压、调节麻痹 E.缩瞳、升高眼内压、调节痉挛 16误食毒蕈中毒可选用何药治疗？ A.毛果芸香碱 B.阿托品 C.碘解磷定 D.美加明