肿瘤基因治疗的最新进展

肿瘤基因治疗的最新进展

王佩星

（徐州师范大学科文学院 08生物技术 088316103）

摘要：癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。癌症的基因治疗目前主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因（如ＨＳＶ－１胸腺嘧啶激酶）以及免疫刺激基因。主要抗肿瘤机制为：抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导抗肿瘤免疫反应、提高肿瘤细胞对化疗的敏感性、提高肿瘤细胞对放疗的敏感性、切断肿瘤细胞的营养供应。

关键词：肿瘤、基因治疗、免疫、原癌基因、抑癌基因

The latest progress of cancer gene therapy

WangPeiXing

(xuzhou normal university institute of biotechnology 088316103 foremen

who 2008)

Abstract: the cancer is a genetic disease, its occurrence, development and recurrence are associated with genetic variation, loss, deformity related. Human body cell carries oncogenes and tumor-suppressor genes. Cancer gene therapy is now primarily with copy DCF with carrier transport antiangiogenic factors, tumor-suppressor genes, before medicine activated genes (such as HSV - 1 thymine bases kinase) and immune irritancy genes. Main antitumor mechanism for: inhibiting tumor cell growth, inducing tumor cell apoptosis, inducing antineoplastic immune response, improving the sensitivity of the tumor cells to chemotherapy, radiotherapy of tumor cells to improve sensitivity, cut tumor cells to

nutrition.

Keywords: tumor, gene therapy, immunity, protocarcinogenic gene, tumor-suppressor genes

从本质上来讲，癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。正常情况下，这两种基因相互拮抗，维持协调与平衡，对细胞的生长、增殖和衰亡进行精确的调控。在遗传、环境、免疫和精神等多种内、外因素的作用下，人体的这一基因平衡被打破，从而引起细胞增殖失控，导致肿瘤发生。基因治疗的策略有基因替代、基因修复、基因添加、基因失活，目前临床使用的最主要方式是基因添加。针对肿瘤的特异性分子靶点设计肿瘤治疗方案，具有治疗特异性强、效果显著、基本不损伤正常组织的优点。这种肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方案。

1.肿瘤基因治疗的历史进展

肿瘤、艾滋病、遗传病是困扰人们的三大疾病，对肿瘤的根治是人们一直迫不及待想要实现的愿望。

1964年9月，实验室证实紫杉树提取物确实能够阻止癌细胞生长〔1〕，从此紫杉醇在世界各地广泛使用。

在过去的十年里，随着细胞生物学和分子生物学理论和技术的飞速发展，基因治疗，特别是肿瘤的基因治疗已成为备受瞩目的研究领域并已初步取得令人振奋成果，如针对肿瘤细胞、肿瘤的血管改变、肿瘤患者的免疫系统和骨髓变化的基因治疗等。尽管目前还没有哪一种肿瘤基因治疗方法的作用是比较理想的，但都显示出了良好的应用前景。

癌症的基因治疗目前主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因（如ＨＳＶ－１胸腺嘧啶激酶）以及免疫刺激基因。其中以腺病毒携带ｐ５３的临床进展最为迅速。

2.肿瘤基因治疗的最新现状分析

2.1诱导抗肿瘤免疫反应

肿瘤细胞由于抗原性太弱而逃避了机体免疫系统对其的追杀〔2〕，病毒可以利用其他种类病原体或体细胞的病态表面结构，例如癌症肿瘤细胞呈现出特殊的蛋白结构，免疫系统通常就是利用这个来识别肿瘤细胞的，该特殊的蛋白结构称为肿瘤标记物（tumor marker）[3]。我们可以制造出可识别肿瘤标记物的单克隆抗体，这样就可以检测到肿瘤的大小和位置，以便提出更好的治疗方案。

单克隆抗体加上细胞毒素药物就是“百发百中的魔弹”在这个领域取得的第一个成就就是使用人鼠嵌合性（rituximad）单克隆抗体，这种抗体经过遗传修饰，可以专门针对非霍奇金淋巴瘤[4]（NHL 淋巴系统的恶性肿瘤，可以侵袭身体各个部位，例如淋巴结、脾脏、胸腺组织、腺体组织、扁桃体或髓）到目前为止，已有30万名患者采用利妥昔单克隆抗体（rituximad）,利妥昔单克隆抗体是一种由实验室合成的靶向特异性抗体，其特异性表面抗原在90%的非霍奇金B细胞淋巴瘤可见，该抗原被称为CD20, 利妥昔特异性的与表面携带CD20抗原的细胞发生作用，通过多种机制结合到细胞上，激活机体免疫系统杀死细胞。利妥昔仅仅攻击表面携带CD20的细胞，对其他细胞无害。

利妥昔是一种人源性重组抗体（humanized recombinant antibody）它与CD20相结合的可延展的“手”来自免疫小鼠，而其余部分（约90%）来源于人类，这是为什么利妥昔不被免疫系统识别为异物而诱发免疫反应的原因。

此外也可以通过体外培养患者的肿瘤细胞，将HLA相关基因导入细胞内产生HLA抗原的表达[5]，抑制或避免免疫逃避现象的产生。

2.2 原癌基因与抑癌基因的研究

抑癌基因功能的丧失和某些癌基因的过表达是肿瘤发生分子水平上的主要原因，诸多实验表明，肿瘤是一种细胞周期病，是一种或多种细胞周期因子调节失控所造成的[6]。

在众多抑癌基因中，p16基因是另一个研究较多的抑癌基因。因其对细胞周期G1期有特异性调节作用，又称多肿瘤抑制基因1（Multiple tumor supperssor 1, MTS-1）, INK4a（Inhibitor of cyclin dependent kinase (CDK)4）。正常情况下，P16与细胞周期素D（Cyclin D）竞争CDK4、CDK6，抑制它们的活性，使其一系列底物(如Rb)保持持续去磷酸化高活性，而不能解除pRb对转录因子E2F等的抑制，从而阻止细胞G1期进入S期，直接抑制细胞增殖。相反，当p16基因发生异常改变时，细胞增殖失控导致其向癌变发展。

为了探讨p16与p21、p53之间的协同作用，有人将Ad-p16和Ad-p21分别

和同时导入肺腺癌细胞系Anip973(高转移潜能)和AGZY83-a 中(低转移潜能)，发现虽然p16也能抑制癌细胞的生长，但统计学上无明显作用，然而当与p21共同转染后的癌细胞抑制效果非常显著，克隆形成很少。Ghaneh等将Ad-p53与Ad-p16转染到5种前列腺癌细胞中，发现无论体内、体外，或在体、离体均发现，与单独治疗相比，两者联合可诱发大量的肿瘤细胞凋亡，肿瘤细胞生长严重受到抑制。除了与其他抑癌基因共同转染外，还有很多p16与其它基因疗法合用的研究报道，如Wang等就设计了将p16与GM-CSF共同导入肿瘤细胞，效果也非常理想。

因此，p16作为一种新型的抑癌基因，有很多优点，如可特异地阻抑CDK4或CDK6，与恶性肿瘤的联系更加广泛，抑癌机理比较明确，较之间接作用的p53，p16基因对细胞周期有肯定的直接作用。而且p16基因相对分子量较小（只有444bp），仅为p53的1/4, 易于基因治疗的操作。所以，其在肿瘤的研究领域以及基因治疗方面的作用倍受瞩目。

2.3 利用RNA干扰因子治疗

近几年来，随着人类基因组计划研究的深入，一种RNA干扰[7]（利用一小段双链RNA导入人体或其他哺乳动物的细胞中，是特定的基因表达沉默）在基因治疗的研究中显示了良好的应用前景

该方法有望与基因治疗或基因药物的研制，现至少已有20多个制药公司正在利用siRNA技术进行基因治疗或基因药物的研制。例如，德国Ribopharma公司根据人类黑色素瘤基因序列合成了25bp长的siRNA来抑制肿瘤基因的表达，现已投入临床实验，而且证明低剂量的siRNA即能有效。目前该产品已获得欧洲专利[7]。

3.肿瘤基因治疗的问题与展望

基因治疗作为一种崭新的治疗手段，为攻克癌症带来了希望，从理论上说应该效果是很理想，但在实际应用中，还有很多问题有待解决。如（1）外源基因的表达效率问题。虽然在外源基因上游克隆了强有力的启动子和增强子，导致在细胞体外培养时，转入的外源基因得到很高的表达，但将细胞移植到体内后，外源基因的表达显著下降，有些基因表达甚至下降了1500余倍。其中具体的机理尚不清楚；（2）外源基因表达调控问题。目前试验性基因治疗都是以外源基因持续表达进行治疗的，但由于精确的基因调控机制所知甚少，因此治疗基因还不能做到按需开关；（3）在处理多系统基因紊乱过程中基因治疗的作用远未阐明；（4）基因治疗另一个潜在的风险是反转录病毒载体是随机地将外源基因插入宿主基因组，如果插入不当可能会破坏另一个基因表达或激活其它基因；另外在实验操作时有可能将辅助病毒污染重组病毒，造成病毒在宿主体内大量扩增。虽然基因治疗在临床上对部分肿瘤显示出较好的抗癌、抑癌作用，但是所使用的均是寿命较短的细胞，病人需要重复输入外源基因的细胞，致使医疗费用过高，难以普及，且其长期疗效和不良作用尚不清楚。因此，选择适宜的靶细胞以使基因治疗效果得以长期维持，一劳永逸地解决肿瘤治疗问题是基因治疗的发展方向。

在后基因组时代各种肿瘤基因治疗都有各自的策略。如日本对治疗胃癌及美国对乳腺癌均提出了各自治疗方案等。目前基因治疗重点有以下几个方面：（1）联合基因治疗（2）增强肿瘤的免疫反应（3）修复细胞周期中因肿瘤抑制基因丧失或癌基因激活而造成的细胞DNA损伤（4）自杀基因治疗，基因标记研究与在基因治疗中对正常组织的保护措施等。在这些热点研究中，联合基因治疗及自杀基因与其它疗法联合应用为重中之重，因为这不但符合肿瘤发生发展的规律，而

且也弥补了单基因、单一疗法应用的不足。因此认识到肿瘤发生的复杂性及机体在此过程中千变万化的状态，选择适合的治疗方式，从多方面入手，达到几种治疗方式的相辅相成，或建立治疗的个体化方案，才能使目前的基因治疗具有突破性的发展，基因治疗才能真正用于临床，造福于肿瘤患者。

参考文献：[1] 杨业华马正强张天真赵光波《基因的分子生物学》（M）高等教育出版社北京 2008年1月 256~275页

[2] 季静王罡《生命科学与生命技术》（第二版）（M）科学出版

社北京 2010年1月 179页

[3] (德)莱因哈德*伦内贝格(主译:杨毅陈慧王建美)

《Biotechnologie fur Einsteiger》 (M) 科学出版社北京

2009年3月 158页

[4] <美>·T·弗里德曼 J·罗西（殷勤伟译）《Gene Transfer》

Delivery and Expression of DNA and RNA a Laboratory

Manual (M) 科学出版社北京 2008年11月

[5] 杨吉成周建华盛伟华郝思国《细胞工程》（M）化学工业

出版社北京 2008年1月 343页

[6] 王修智赵彦修林育真《生命玄机》（M）山东科学技术出版

社山东 2007年4月 349页

[7] 吴庆余高上凯《生命科学与工程》（M）高等教育出版社北

京 2009年12月 261~262页

肿瘤基因治疗的最新进展

肿瘤基因治疗的最新进展 王佩星 （徐州师范大学科文学院 08生物技术 088316103） 摘要：癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。癌症的基因治疗目前主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因（如ＨＳＶ－１胸腺嘧啶激酶）以及免疫刺激基因。主要抗肿瘤机制为：抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导抗肿瘤免疫反应、提高肿瘤细胞对化疗的敏感性、提高肿瘤细胞对放疗的敏感性、切断肿瘤细胞的营养供应。 关键词：肿瘤、基因治疗、免疫、原癌基因、抑癌基因 The latest progress of cancer gene therapy WangPeiXing (xuzhou normal university institute of biotechnology 088316103 foremen who 2008) Abstract: the cancer is a genetic disease, its occurrence, development and recurrence are associated with genetic variation, loss, deformity related. Human body cell carries oncogenes and tumor-suppressor genes. Cancer gene therapy is now primarily with copy DCF with carrier transport antiangiogenic factors, tumor-suppressor genes, before medicine activated genes (such as HSV - 1 thymine bases kinase) and immune irritancy genes. Main antitumor mechanism for: inhibiting tumor cell growth, inducing tumor cell apoptosis, inducing antineoplastic immune response, improving the sensitivity of the tumor cells to chemotherapy, radiotherapy of tumor cells to improve sensitivity, cut tumor cells to nutrition. Keywords: tumor, gene therapy, immunity, protocarcinogenic gene, tumor-suppressor genes 从本质上来讲，癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。正常情况下，这两种基因相互拮抗，维持协调与平衡，对细胞的生长、增殖和衰亡进行精确的调控。在遗传、环境、免疫和精神等多种内、外因素的作用下，人体的这一基因平衡被打破，从而引起细胞增殖失控，导致肿瘤发生。基因治疗的策略有基因替代、基因修复、基因添加、基因失活，目前临床使用的最主要方式是基因添加。针对肿瘤的特异性分子靶点设计肿瘤治疗方案，具有治疗特异性强、效果显著、基本不损伤正常组织的优点。这种肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方案。 1.肿瘤基因治疗的历史进展 肿瘤、艾滋病、遗传病是困扰人们的三大疾病，对肿瘤的根治是人们一直迫不及待想要实现的愿望。

肿瘤生物治疗-------战胜癌症的希望题库

肿瘤生物治疗-------战胜癌症的希望 刘华 复旦大学附属中山医院肿瘤生物治疗研究室主任，客座教授 恶性肿瘤的危害 尽管我国和许多发达国家花费巨额资金和大量人力进行研究攻克癌症，但至今尚未取得根本性的进展，总体疗效很不理想，许多癌症患者的长期生存率仍然很低。据美国癌症学会（American Cancer Society）分析，2007年全世界约有肿瘤患者1200万，其中760万人死亡，每天达2 万人。而在2050年全世界将有肿瘤病人2700 万，其中有1700 万患者死亡。过去的三十年中，我国的癌症发病率增加了80%。每年有260万人被诊断为癌症，同时有180万病人死于恶性肿瘤。近几年来，恶行肿瘤发病率在中国呈明显上升和年轻化的趋势，严重威胁人民的生命和健康。 恶性肿瘤治疗十分困难的主要原因为是只有少数患者能够在早期被发现，接受手术根治性治疗。而大多数恶性肿瘤病人在诊断时已属于中晚期，丧失了手术机会或手术不能全部切除，或手术后仍有残留的肿瘤细胞。这些病人常选择采用化疗和放疗。数十年的经验证明，化疗和放疗是行之有效的治疗方法，但也有一些不足之处。化疗和放疗的通病是：第一，疗效不够理想，例如不能杀灭肿瘤干细胞。第二，容易产生耐药性，以致肿瘤复发和转移。第三，毒副作用严重，极大地影响了肿瘤患者的生活质量。第四，损伤患者的免疫功能，放化疗常导致肿瘤患者机体免疫力明显降低，不利于肿瘤的控制。较新的靶向治疗药物虽能减轻一些副作用，但同样有疗效不够理想和不持久，容易产生耐药性等缺点，而且治疗费用昂贵。 因此，临床上迫切需要有一种疗效确切，对防止肿瘤复发和转移有很好的作用，不容易产生耐药性，安全可靠，毒副作用轻微，同时能提高肿瘤患者自身的抗肿瘤的免疫功能的新型治疗方法。 什么是肿瘤生物治疗 肿瘤生物治疗是以现代免疫学，细胞生物学和分子生物学等前沿学科为基础，利用机体对肿瘤的细胞和体液免疫应答，通过生物手段或使用生物制剂来提供主动或被动免疫以期激活机体对肿瘤的主动免疫排斥反应，进而达到杀灭肿瘤细胞和根治肿瘤的比较理想的新疗法。对控制免疫系统的细胞和分子调控机制的深入了解为我们提供了寻找更多的新型且前途广阔的癌症免疫新疗法的有利条件。免疫疗法已成为多种癌症的标准治疗方法。例如：单克隆抗体、免疫佐剂以及致癌病毒疫苗已经成为行之有效的抗肿瘤疗法。美国国家食品与药品管理局于2010年4月29日正式批准了肿瘤生物治疗药物Provenge 的临床应用。Provenge 是美国西雅图的一家公司(Dendreon Corp.) 的产品。临床应用于前列腺癌患者的治疗。2011

肿瘤生物治疗新进展

肿瘤生物治疗新进展 【摘要】在肿瘤综合治疗中，生物治疗越来越受到重视，并逐渐成为最令人瞩目、最鼓舞人心的焦点，肿瘤生物治疗已经逐渐发展成为肿瘤治疗的第四模式。肿瘤生物治疗主要包括基因治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗和干细胞治疗等。近几年来，肿瘤的生物治疗取得了较大的进展，在此对这些治疗方法的研究及应用的进展情况及问题进行以下阐述。 【关键词】肿瘤；生物治疗 80年代中叶，Bosenberg和Oldham等初步建立现代肿瘤生物治疗的理论和技术，成为继肿瘤手术治疗、放射治疗和化学治疗三大常规治疗之后的第4种肿瘤治疗模式。目前在抗癌效应细胞、细胞因子、抗癌抗体和瘤苗及基因治疗研究的各个方面都有明显进展，取得了一定技术突破和临床疗效。现将肿瘤生物治疗各个策略的进展进行一下综述。 1. 肿瘤基因治疗 1.1肿瘤疫苗的作用 肿瘤疫苗是近年来国内外研究的热点之一，其原理是通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。近几年研究发现被肿瘤特异性抗原调节T细胞（Treg）激活的反调节效应T细胞在肿瘤疫苗的作用上有重要的抑制作用，Tuettenberq等研究证明被Toll样受体

配体（TLRL）激活的树突状细胞（DC）不仅可以中和Treg的抑制作用，还促进诱导长期的效应T细胞反应[1]。 1.2引入抑癌基因 用病毒载体介导的转导肿瘤抑制基因治疗方法已进入临床应用研究阶段，目前常用的转染基因的病毒载体有逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒等。Maurizio等采用腺相关病毒为载体，将人乳头状病毒的E6、E7及GM-CSF等基因转染树突状细胞（DC）用于宫颈癌患者的治疗，初步结果显示该疗法的安全有效。在实体肿瘤中抑癌基因p53分子对由化疗引起的DNA损伤有重要的作用，可引起细胞周期停滞与促使细胞凋亡，在食管癌研究中已获疗效[2]。 1.3应用反义核酸技术 反义核酸是指能与特定mRNA精确互补、特异阻断其翻译的RNA或DNA分子。利用反义核酸特异地封闭某些基因表达，使之低表达或不表达，这种技术即为反义核酸技。研究显示，利用质粒载体或病毒载体转化或转染瘤细胞，在细胞内转录出能与目的基因正义RNA 相互补的反义RNA，从而阻断目的基因蛋白质的表达[3]。 1.4自杀基因治疗 目前，已研究的自杀基因系统有HSV-TK/GCV,CD/5-FC, XGPRT/6-TX和VZV-tk/AraM等，其中在肿瘤基因治疗研究中最普遍应用的是HSV-TK/GCV酶原药物系统。国外已用HSV-TK/GCV自杀基因系统进入临床试验，国内也有报道用CD自杀基因系统治疗胶质瘤，HSV-TK/GCV自杀基因系统还常应用于成神经管细胞瘤、软脑脊髓转移

肿瘤学最新进展

十年辉煌不寻常：抗癌药物盘点 2015-02-02 14:16来源：丁香园作者：shumufeng 字体大小 -|+ ASCO 自从2005 年公布首篇临床癌症进展报告以来，它见证了肿瘤学领域10 年来坚实而笃定的进展。10 年来，有超过60 项抗肿瘤药物获得了FDA 的批准（图1）， 随着对肿瘤生物学理解的不断深入，科学家已经开发出一系列新型分子靶向药物，它们的问世改变了成千上万例难以治疗的癌症病患的现状。此类新型药物可靶向作用于肿瘤细胞生长、存活或扩散所必需的特异性分子或分子簇。 图 1 这十年FDA 批准的抗癌药物汇总（2014 年截止至十月份） 十年前，美国国立卫生研究院发起了TCGA 项目，它也成为此类项目中最早及涉及范围最广的一个。迄今为止TCGA 研究网络已经描绘出了10 种不同癌症类型的完整分子图谱。今天，TCGA 及其他大通量测序项目不断探索出宝贵的信息，将有助于通过一系列路 径改善患者预后，患者选择最适合的治疗方式成为可能，研究还发现了新的癌症驱动基因异常，这些基因可能成为新药的靶点。 经历了数十年的稳步发展，抗体免疫治疗领域终于在近年迎来了期盼已久的重大成功，它首先发生在晚期黑色素瘤的治疗中，其后一系列其他癌症类型，包括肺癌的最常见类型等也获得进展。此前缺乏有效治疗手段的患者人群经新型疗法治疗后生存期出现了显著的延长，近期一项长期研究提示抗体免疫疗法在完成治疗多年后仍对肿瘤生长产生作用。

另一种免疫疗法致力于重组自身的免疫细胞以攻击肿瘤细胞，它对于特定的血液肿瘤以及一 系列实体肿瘤同样表现出色。过去的十年间首款癌症疫苗也得以问世（宫颈癌Gardasil 疫 苗）。探索其他类型癌症疫苗的试验也正在进行中。最后，大规模的筛查研究带来了新的重要证据，表明对于一些常见癌症如肺癌、乳腺癌以及前列腺癌可推进筛查实践。 靶向治疗迅速发展 最近的十年间，我们看到由FDA 批准的新型靶向治疗药物有了稳步且迅猛的增加，远远超过新型化疗药物的研发速度（图2）。这期间大约有40 种新型靶向药物得到批准，其中许多都改变了传统的治疗模式，极大地改善了许多癌症患者的预后。 图 2 近十年FDA 批准的抗癌药物类（2014 年截止至十月） 新型肿瘤饥饿疗法 首先介绍抗血管生成抑制剂，这是一类旨在减少肿瘤新血管生成的药物，已成为许多晚期和侵袭性癌症的成功疗法。FDA 批准的此类首款药物是贝伐单抗，它在2004 年被批准用 于晚期结直肠癌，此后被用于某些肺癌、肾癌、卵巢癌和脑肿瘤。随后，其他血管生成抑制剂药物如阿西替尼、卡博替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼及阿柏西普相继被批准用于晚期肾癌、胰腺癌、结直肠癌、甲状腺癌及胃肠间质瘤和肉瘤的治疗。EGFR 抑制剂：靶向关键的信号通路 肿瘤与血管 另一类主要的靶向药物旨在破坏细胞关键的信号通路，尤其是控制癌细胞生长的信号网络。其中一个通路被EGFR 蛋白所控制。首款EGFR 药物是吉非替尼，它在2003 年被批准用于NSCLC 的治疗。两年后，FDA 批准了第二款EGFR 药物西妥昔单抗用于治

恶性肿瘤的生物化疗研究及进展

?综述?恶性肿瘤的生物化疗研究及进展 于丹丹　魏于全 肿瘤生物治疗是以分子生物学、免疫学等前沿科学为基础，通过调节或增强机体原本固有的内在防御机制或生物制剂的作用，达到抑制或消除恶性肿瘤目的的一种较新的治疗手段。常规的化学治疗通常是使用细胞毒药物来杀伤恶性肿瘤细胞，在杀伤肿瘤同时也损害机体本身的造血和器官功能，并且易产生耐药而治疗失败。由于大多数生物治疗手段均不直接杀伤肿瘤细胞，而化疗又常需要与其他疗法结合以提高疗效，减轻毒副反应。因此，将化疗和生物治疗有机结合起来能够增加抗肿瘤作用，同时又不增加化疗的不良反应，成为一种新的肿瘤治疗手段。 生物化疗就是一种生物治疗和化疗联合应用于恶性肿瘤的全新治疗模式，根据肿瘤的病理、分期、发生部位和发展趋势，结合患者的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合化疗药物和生物制剂进行治疗，以取得最好疗效，达到最大限度地改善患者生存质量的目的［１］。主要通过将分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗等各种生物疗法和化疗按照一定形式有机结合，达到更加有效抑制肿瘤的目的。这种全新的治疗模式，在恶性肿瘤治疗过程中扮演愈来愈重要的角色。 一、生物化疗的理论依据［１］ 单纯剂量依赖性化疗主要通过细胞毒杀伤作用抑制肿瘤，会损伤正常的脏器功能。生物治疗可改善机体免疫状态，减轻化疗毒副反应；每次化疗只能杀伤一定比例的癌细胞，而生物治疗可清除隐匿癌细胞，对于恶性肿瘤的清除具有互补作用；生物治疗另外可作为化疗失败后补救性治疗。肿瘤生物化疗的着眼点既追求疗效叠加，也追求不良反应持平；其根据立足于各自单用时的有效性和合用时的更有效性，在最大限度改善患者生存质量的同时尽量取得更好的治疗效果。 二、生物化疗的特点和原理 （一）生物化疗提高机体对肿瘤的免疫反应 常规化疗一般选用药物最大耐受剂量（ＭＴＤ），以求最大程度杀死增殖期肿瘤细胞，但其往往会严重抑制机体的自身免疫系统，并导致骨髓抑制等不良反应，虽然可使大约半数肿瘤得以完全或部分退缩，但大多数患者只能达到暂时缓解。小剂量节律化疗联合生物治疗可以增加肿瘤对疫苗刺激的反应性，提高肿瘤疫苗抗癌效果［２］。 牛津大学癌症中心发现［２］，当抗肿瘤病毒疫苗联合节律化疗时，诱导肿瘤产生的细胞毒淋巴细胞（ＣＴＬ）的活性与采用病毒疫苗单独治疗相比较有明显提高；节律化疗对ＣＴＬ细胞的增殖没有影响，并且能够对ＣＤ４３阴性的免疫记忆细胞无杀伤作用，因此不会影响免疫细胞对刺激的反应活性，所以生物化疗不但可以提高抗肿瘤效果，而且可以减少化疗药物用量，从而减少治疗过程中的不良反应。 另一项Ⅱ期临床研究报道［３］，３２例非小细胞肺癌患者均经过手术治疗，淋巴结分期为Ｎ２，术后给予４周期标准化疗联合树突状细胞（ＤＣ）免疫治疗，持续使用两年，随访结果：其２年生存率为８８畅９％，５年生存率为５２畅９％。以生物化疗作为术后辅助治疗的模式无疑为实体瘤的治疗拓展了新的空间。 （二）生物化疗可逆转恶性肿瘤的化疗耐药 肿瘤对化疗药物的耐药机制非常复杂，目前已经从分子水平阐明了很多机制。生物治疗主要是通过调节生物信号通路而影响肿瘤的增殖，诱导肿瘤的凋亡。依据生物治疗的原理，针对产生化疗耐药的分子机制，选择合适的靶点，设计生物靶向药物，从而可以抑制肿瘤对化疗耐药的生物信号通路，逆转肿瘤对化疗药物的耐药而达到治疗肿瘤的目的。Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ等［４］发现，在治疗对伊立替康（ＣＰＴ唱１１）化疗耐药的转移性结肠癌过程中，联合西妥昔单抗后继续ＣＰＴ唱１１治疗比单独继续使用 ＣＰＴ唱１１有效率提高了１倍，因此认为西妥昔单抗有逆转结肠癌肿瘤对ＣＰＴ唱１１耐药的作用。 凋亡抑制蛋白（ＩＡＰ）家族在肿瘤细胞的过表达会干扰肿瘤细胞的凋亡，使肿瘤细胞对化疗产生耐药。慢性淋巴细胞性白血病患者的ＣＤ４０过表达会诱导Ｂｃｌ唱ＸＬ和Ａｌ／Ｂｆｌ唱１等ＩＡＰ家族过表达，使患者对化疗药物耐药，Ｈａｌｌａｅｒｔ等［５］研究发现，用伊马替尼（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）作用于氟达拉滨（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）耐药的慢性淋巴细胞性白血病细胞株，能够恢复其对Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ的敏感性。 这些生物化疗逆转恶性肿瘤单纯化疗耐药的研究报道让我们对恶性肿瘤生物治疗与化疗的本质有了更深入的了解和认识，也为生物化疗的应用提供了有力的理论及实践依据。 （三）生物化疗能够增加化疗敏感性 肿瘤组织中的新生血管无论是结构还是功能与正常组织血管比较均存在不同，加上肿瘤组织生长的无方向性及不均匀性，局部血流和淋巴回流压力阶差快速升高，导致氧气和代谢物质运输受到影响，使肿瘤微环境产生缺氧和酸中毒。免疫细ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１１．１６．０４６ 作者单位：４５００５２　郑州，武警河南总队医院肿瘤科（于丹丹）；四川大学华西医学院肿瘤分子生物实验室（魏于全） 通讯作者：于丹丹，Ｅｍａｉｌ：ｔａｎｂｌａｃｋ＠１２６．ｃｏｍ

肿瘤的免疫治疗现状及发展方向

World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2019, 9(3), 98-103 Published Online July 2019 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/0710259149.html,/journal/wjcr https://https://www.wendangku.net/doc/0710259149.html,/10.12677/wjcr.2019.93014 The Current Strategies and Developing Directions of Tumor Immunotherapy Yuwei Hu1, Yuan Tan1, Yanzhu Yao1, Yuting He1, Yu Xiong1, Qiongwen Liang1, Yingxi Shi1, Huozhen Hu2* 1School of Medicine UESTC, Chengdu Sichuan 2College of Life Science, Sichuan University, Chengdu Sichuan Received: Jul. 2nd, 2019; accepted: Jul. 19th, 2019; published: Jul. 26th, 2019 Abstract With the continuous development of oncology, immunology and molecular biology, tumor immuno-therapy and transformation research have made great achievements, bringing revolutionary changes to the anti-tumor treatment models. The development potential of immunotherapy is huge, and it will become a key weapon for precision medicine in the future, but it also faces many challenges. This re-view will discuss the current strategies and development directions of immunotherapy from specific and non-specific tumor adoptive immunotherapy, immunological checkpoint blockade (ICIs) etc. Keywords Tumor, Immunotherapy, Adoptive Cellular Immunotherapy, Tumor Vaccine, Immune Checkpoint 肿瘤的免疫治疗现状及发展方向 胡雨薇1，谭源1，姚妍竹1，何雨婷1，熊雨1，梁琼文1，时樱溪1，胡火珍2* 1电子科技大学医学院，四川成都 2四川大学生命科学学院，四川成都 收稿日期：2019年7月2日；录用日期：2019年7月19日；发布日期：2019年7月26日 摘要 随着肿瘤学、免疫学及分子生物学等学科的不断发展，肿瘤免疫治疗及转化研究也取得了巨大的成就，为抗肿瘤治疗模式带来了革命性的改变。免疫治疗发展潜力巨大，今后也将成为精准医疗的关键武器，但目前也面临着诸多挑战。本文将从特异性的及非特异性的肿瘤过继免疫治疗、免疫检验点阻断(ICIs)等几个方面来论述免疫治疗的现状及发展方向。 *通讯作者。

肿瘤免疫治疗进展

肿瘤免疫治疗CAR-T技术商业研发的进展 纽约辉瑞公司和巴黎Cellectis公司日前宣布，在肿瘤领域针对某些选择性肿瘤目标，进行全球战略性合作，开发嵌合性抗原受体的T细胞（CAR-T）免疫疗法。Cellectis公司的CAR-T技术平台提供了一个专利的，异基因途径的（利用单一供者来源的T细胞，经基因工程改造后产生的CAR-T，可用于多个病人）CAR-T疗法，这种方法不同于其他的自体来源的CAR-T方法（改造患者自身的T细胞针对肿瘤靶细胞进行治疗）。 根据协议条款，辉瑞公司在肿瘤治疗领域中，针对由辉瑞选定的15种肿瘤具有开发和商业化CAR-T疗法的独家权利。两家公司共同合作负责进行临床前研究，辉瑞公司将负责对于辉瑞选定肿瘤目标中的任何CAR-T疗法进行开发和商业化。此外，该协议也提出了Cellectis公司选定的总共12种肿瘤CAR-T目标。两家公司将共同对4种Cellectis选定的肿瘤CAR-T疗法进行临床前研究，Cellectis 公司对于其余8种肿瘤CAR-T进行独立的研发工作。Cellectis公司将负责对自己选定的肿瘤CAR-T疗法进行临床开发和商业化。辉瑞对Cellectis选定的4项肿瘤CAR-T有优先取舍权。 在合作协议范围内，Cellectis将接收8千万美元的预付款，

并接收用于辉瑞公司选定的CAR-Ts和Cellectis选定的4种CAR-Ts 的研究和开发成本资金。Cellectis有资格获得每项辉瑞产品开发，监管和里程碑性商业进展中的高达1.8亿美元的支付款。Cellectis 也有资格在任何辉瑞商品化产品的净销售额中提成。此外，辉瑞将通过一项股市协议，经由新发行的每股9.25欧元的股票，购买约10%的Cellectis资本，目前协议正待Cellectis股东批准。 Cellectis公司希望将在美国开放一个据点以便能与辉瑞公司的科研人员更加密切的合作。两家公司的结盟，提供了辉瑞所具有的最先进疗法的开发能力，也提供了一个仅有的机会来促进开发最好的CAR-T疗法这一创新性工作。这种CAR-T疗法将可能改变癌症治疗的现有方式。 Cellectis的CEO认为Cellectis的CAR-T技术平台，比其它T 细胞受体基因工程途径更具有真正的优势，而Cellectis与辉瑞的合作，为利用人自体免疫系统对抗癌症，实现该技术全部潜力迈出了重要的一步。辉瑞公司研发总裁认为，这项着眼于肿瘤免疫治疗领域的重要合作，是建立在Cellectis公司先进的基因编辑与细胞工程能力和辉瑞最前沿的癌症生物治疗平台基础上的合作。结合Cellectis的技术创新和科学潜力，加上辉瑞在肿瘤免疫治疗领域的深厚经验，这种强强联合的操作，创建了一个世界级的伙伴关系，

肿瘤免疫治疗新进展_宗金宝

第十一届全国免疫学学术大会 447467 / PS2-010 共载11种免疫分子的PLGA微粒式人工抗原提呈细胞的 制备及其抗肿瘤作用研究 张雷 Khawar Ali Shahzad 许涛万昕汪礼敏裴伟亚沈传来 东南大学医学院 病原生物学与免疫学系 210009 目的：在磁珠或胶乳微球表面共展现pMHC分子和共刺激分子的非细胞性人工抗原提呈细胞（aAPC）是特异性免疫疗法的新策略。但其不可生物降解性阻碍了体内应用。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）具有生物降解和相容性，是被FDA批准的药物递送常用材料。本研究以PLGA微粒为载体共载11种免疫分子，制备多功能式人工抗原提呈细胞（MaAPC），验证其表面共吸附能力和包裹缓释特征；探讨其体外扩增肿瘤抗原特异性T细胞和体内抑瘤生长的能力。 方法：复乳溶剂挥发法制备内部包裹IL-2、IL-15、CCL21、anti-CTLA-4和anti-PD-1的PLGA微粒，EDC/NHS法使其表面功能化后联合共价吸附H-2Kb/TRP2180-188二聚体、H-2Db/gp10025-33二聚体、anti-CD28、anti-4-1BB、anti-CD2以及抗吞噬分子CD47-Ig，制备MaAPC；在体外，与C57BL/6鼠脾细胞共培养，流式检测TRP2和gp100抗原特异性CTL比例；尾静脉注射MaAPC至黑色素瘤皮下载瘤鼠体内，流式监测外周血，脾脏和肿瘤组织中抗原特异性CTL的频率变化，观察肿瘤生长进度。 结果：PLGA微粒对5种免疫分子的包裹率均在65%以上，均可缓慢释放，28天累积释放率大于80%。其表面对其他6种免疫分子也可有效共吸附，各分子间吸附干扰效应较小；在体外，MaAPC与C57BL/6鼠脾细胞共培养7天后使TRP2和gp100特异性CTL的比例分别提高至71%和68%；在体内，MaAPC输注可有效提升载瘤鼠外周血和脾脏中TRP2和gp100抗原特异性CTL的频率，显著提高肿瘤组织中抗原特异性CTL的浸润，明显抑制皮下瘤生长速度。 结论：PLGA微粒既可表面展现又可包裹缓释常见免疫分子，是理想的aAPC载体。共载11种免疫分子的MaAPC是一种新的、可生物降解的特异性主动免疫生物制剂。 关键词：PLGA，人工抗原提呈细胞，抗原特异性T细胞，抗肿瘤主动免疫 447594 / PS2-011 肿瘤免疫治疗新进展 宗金宝张晓春 青岛大学附属医院 266003 肿瘤免疫学治疗的方法种类繁多，已与现代生物高科技技术结合，发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式-肿瘤免疫治疗。以检查点抑制剂为代表的免疫疗法和嵌合抗原受体T细胞（Car-T）细胞和Car-NK细胞免疫疗法的成功运用使肿瘤免疫学得以复苏，改变了传统的免疫治疗方法。抗CTLA-4抗体是第一个临床应用有效的免疫检查点阻断药物。抗CTLA-4阻断抗体能够提升抗肿瘤免疫反应和长期生存的免疫力，使已经长成的肿瘤消退，促进了其在临床肿瘤治疗中的发展。PD-1阻断不仅影响T细胞在淋巴组织的活化，而且影响T细胞在表达PD-1配体的组织和肿瘤中的反应，减轻肿瘤微环境中的免疫抑制。嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T-Cell，Car-T）免疫治疗，Car-T免疫治疗方法，可以特异性地识别 肿瘤相关抗原，最终达到治愈肿瘤的目的。目前，Car-T细胞治疗技术在国际上还处于临床试验阶段，国内还

2020年(生物科技行业)肿瘤如何进行生物治疗

（生物科技行业）肿瘤如何进行生物治疗

肿瘤的生物治疗 选择题 1.机体抗肿瘤免疫的主要机制是： A.NK细胞的非特异性杀瘤作用 B.体液中非特异性免疫成分抗肿瘤作用 C.细胞免疫 D.体液免疫 E.TIL、LAK细胞杀伤作用 2．下列关于细胞因子的叙述哪些是错误的？ A．细胞因子包括ILs、IFNs、TNFs、CSFs等 B．细胞经过激活后才能合成和分泌细胞因子 C．细胞因子主要通过自分泌、旁分泌及内分泌发挥作用 D．细胞因子有强的生物学活性 E．壹种细胞可产生多种细胞因子，但壹种细胞因子只作用于壹种细胞 3.NK细胞杀伤肿瘤细胞是通过： A.特异性识别肿瘤细胞表面的MHCI类分子 B.将肿瘤细胞内化杀伤 C.释放自然杀伤细胞因子 D.释放TNF-β E.释放TNF-α 4.具有抗肿瘤作用的特异性免疫调节剂有 A.干扰素 B.白细胞介素

C.肿瘤坏死因子 D.香菇多糖 E.之上都不是 5.下列有关LAK细胞说法正确的是： A.来源于患者自体外周血单个核细胞 B.来源于患者手术切除的肿瘤组织 C.均是特异性肿瘤杀伤细胞 D.均无MHC限制性 E.只在肿瘤早期发挥作用 6.下列有关IL-2的抗肿瘤作用，叙述错误的是： A.帮助机体恢复放化疗所致的骨髓抑制 B.肿瘤局部使用 C.基因治疗 D.全身大剂量单独使用 E.单独用于恶性黑色素瘤、肾癌等 7.肿瘤疫苗的特点不包括： A.以激活机体主动免疫功能为基础 B.疗效高 C.特异性强 D.属于非特异性免疫治疗 E.是当今治疗免疫治疗的发展方向 8.对肿瘤细胞不具有杀伤作用的细胞有：

B.中性粒细胞 C.巨噬细胞 D.NK细胞 https://www.wendangku.net/doc/0710259149.html,K细胞 9.应用IL-2抗肿瘤治疗是扩增 A.抗体产生细胞 B.单核细胞 C.TIL细胞 D.中性粒细胞 E.肥大细胞 10.高水平血清甲胎蛋白（AFP）见于 A.孕妇 B.重度嗜烟者 C.酒精性肝硬化患者 D.结肠癌切除术后患者 E.生殖细胞畸胎瘤患者 11.和人类肝脏肿瘤有关的病毒是 A.HBV B.HTLV C.HSV-2 D.EBV

肿瘤分子靶向治疗进展

第３２卷第５期 ２０１１年９月 武汉大学学报（医学版） Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｗｕｈａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｖｏｌ．３２Ｎｏ．５ Ｓｅｐｔ，２０１１ 作者简介：张迪，女，１９８５－，医学硕士生，主要从事肿瘤靶向治疗研究 通讯作者：戈伟，男，１９６０－，教授，主要从事恶性肿瘤的综合治疗研究 肿瘤分子靶向治疗进展 张　迪　综述 戈　伟　审校 武汉大学人民医院肿瘤科　湖北　武汉　４３００６０ 摘要　分子靶向治疗作为肿瘤治疗的新手段，以其低毒、高效等特性正成为肿瘤研究的热点。分子靶向药物包括表皮生长因子受体通路抑制剂、抗血管生成剂、环氧化酶－２抑制剂、抗ＣＤ２０单克隆抗体等。大量临床应用结果表明，分子靶向药物在肿瘤治疗中具有显著疗效。本文综述了近年来肿瘤分子靶向治疗领域的进展。 关键词　肿瘤；分子靶向治疗；表皮生长因子受体；抗血管生成 中图分类号　Ｒ７３０．５　文献标识码　Ａ　文章编号　１６７１－８８５２（２０１１）０５－０７０５－０４ Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｏｆ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｔａｒｇｅｔｅｄ　Ｔｈｅｒａｐｙ ＺＨＡＮＧ　Ｄｉ，ＧＥ　Ｗｅｉ Ｄｅｐｔ．ｏｆ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｒｅｎｍｉｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｗｕｈａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ　４３００６０，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｓ　ａ　ｎｅｗ　ａｐｐｒｏａｃｈ　ｆｏｒ　ｔｕｍｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｔａｇｅｓ　ｏｆｌｏｗｅｒ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ａｎｄ　ｈｉｇｈｅｒ　ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｔｈｉｓ　ａｐｐｒｏａｃｈ　ｈａｓ　ｂｅｃｏｍｅ　ａ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｆｏｃｕｓ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｉｔ　ｉｎｃｌｕｄｅｓ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｄｒｕｇｓ，ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－ ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ａｎｔｉ－ＣＤ２０ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｅｔｃ．Ａ　ｌａｒｇｅ　ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｓｈｏｗ ｔｈａｔ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｈａｓ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｔｕｍｏｒ．Ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏ－ ｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ． Ｋｅｙ　Ｗｏｒｄｓ　Ｔｕｍｏｒ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｔａｒｇｅｔｅｄ　Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ａｎ－ ｔｉ－Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ 分子靶向治疗（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ，ＭＴＴ）是近年来肿瘤治疗领域中的研究热点，已在胃肠间质瘤、淋巴瘤、乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等治疗中显示出高效、低毒等特点［１］。它是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性阻断剂，有效干预受该分子调控、并与肿瘤发生密切相关的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。这类药物与传统化疗药物相比，具有靶向性和非细胞毒性特点，主要对肿瘤细胞起调节和稳定作用［２］。本文旨在对近年来分子靶向治疗进展作一综述。１　表皮生长因子受体通路抑制剂 １．１　西妥昔单抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）　西妥昔单抗是人鼠嵌合性ＩｇＧ单克隆抗体，可高效、特异地结合于表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）细胞外段，阻断受体与配体结合，抑制受体磷酸化，从而阻断下行信号传导。Ｃｕｎ－ｎｉｎｇｈａｍ等研究西妥昔单抗联合依立替康治疗转移性结直肠癌发现，西妥昔单抗无论是单药还是联合用药都有显著疗效［３］。２００９年美国临床肿瘤学会（ＡＳＣＯ）年会上报告了３０多年来首个关于改善晚期头颈部肿瘤患者总生存率的随机临床研究，表明西妥昔单抗可以增强传统化疗的效果，显著延长总生 DOI:10.14188/j.1671-8852.2011.05.030

肝癌免疫治疗的研究现状及进展

肝癌免疫治疗的研究现状及进展 摘要】肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。其发生与肿瘤的免疫逃逸密切相关。 随着免疫学和分子生物学的发展，免疫治疗已成为研究热点，并开始应用于临床，显示出广阔的应用前景。本文从主动免疫治疗和过继免疫治疗两个方面综述了肝 癌免疫治疗的现状和进展。 【关键词】肝癌免疫治疗 肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。目前治疗方法主要有手术切除、化疗栓塞、射频治疗、生物反应调节剂治疗等。放化疗最大的缺点是无特异性杀伤作用，副作用大，易对机体造成继发性损伤，即使是根治性手术也只能解决局部问题， 复发转移率高，预后差。研究表明，肿瘤的发生发展与机体免疫系统密切相关， 免疫逃逸是主要原因之一。如何打破免疫耐受，激活肿瘤的杀伤功能是肿瘤免疫 治疗的主要方向。目前，肝癌的免疫治疗有多种策略。 1 主动免疫 主动免疫是指利用肿瘤细胞的特异性抗原诱导机体产生特异性免疫，从而主 动杀伤肿瘤细胞。目前，肝癌的主动免疫包括树突状细胞疫苗、肿瘤细胞疫苗和 异种重组甲胎蛋白疫苗。 1.1树突状细胞疫苗 树突状细胞（DC）是体内功能最强的抗原提呈细胞。DC最重要的功能是激活静息T细胞。由于许多肿瘤患者缺乏功能性DC，不能刺激抗原特异性T细胞反应，因此在体外诱导功能性DC对于主动免疫治疗具有重要意义。目前，大多数实验 都是利用细胞因子或转录因子激活，或热休克蛋白和肿瘤细胞负载DC制备DC疫苗，然后将这些致敏DC疫苗回流体内，诱导机体产生有效的肿瘤免疫排斥反应。MAGE-1在肝癌中的表达率高达80%，提示MAGE-1可作为肝癌免疫治疗的靶点。吴鸣宇等MAGE-1肽负载DC体外诱导高特异性抗癌免疫应答。肿瘤睾丸抗原（Tumor testis antigen，CT）是20世纪90年代发现的一种肿瘤特异性抗原，除 睾丸外，在正常组织中不表达，但在多种肿瘤组织中高表达。肿瘤睾丸抗原NY-ESO-1是CT抗原中免疫原性最强的抗原。结果表明，NY-ESO-1在肝癌组织中的表达率较高（30%-40%）。张文敏等。用原核表达纯化的NY-ESO-1蛋白肽攻击DC，体外诱导特异性CTL对肝癌细胞的杀伤作用。结果表明，融合蛋白肽刺激DC可 有效刺激T细胞增殖，诱导CTL的产生。 1.2 甲胎蛋白(AFP)多肽疫苗 AFP不仅是肝癌诊断的标志物之一，而且是肝癌免疫治疗的潜在靶点。甲胎 蛋白多肽疫苗是一种刺激肝癌特异性免疫反应的疫苗。巴特菲尔德等人。报道10 例Ⅲ-Ⅳ期肝癌患者用甲胎蛋白肽休克DC疫苗治疗。6例AFP特异性T细胞增多，6例AFP特异性T细胞合成IFN-γ的比例增加。提示AFP靶向疫苗具有免疫活性。 1.3 肝癌肿瘤疫苗 肝癌疫苗是通过物理、化学和生物因素的处理，改变或消除自身或同种肝癌 细胞的致瘤性，保持免疫原性，输入体内，刺激机体产生特异性免疫应答。Yang 等人。结果表明，H22全细胞疫苗可诱导肝癌小鼠产生特异性免疫应答，明显延 长小鼠的存活时间。 2 过继免疫治疗 ATT是一种将具有抗瘤活性的免疫细胞诸如:LAK、TIL、CTL细胞、细 胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞),转移给肿瘤患者的被动免疫治疗方法.

《肿瘤治疗的研究进展》

贵州大学生命科学学院硕士学位研究生作业（论文）专用封面 作业（论文）题目：《肿瘤治疗的研究进展》 课程名称：分子免疫学 任课教师姓名：王彦刈副教授 研究生姓名：魏方超 学号：2010021841 年级：研一 专业：遗传学 任课教师评分： 年月日

肿瘤治疗的研究进展 魏方超 贵州大学生命科学学院遗传学 摘要：肿瘤尤其是恶性肿瘤是目前威胁人类生命健康的最主要疾病之一,是医学 界正致力于攻克的难题。随着医疗技术和水平的提高和人们对生存质量重视,肿瘤临床的治疗亟待需要一种针对性强、更加安全、毒副作用小的疗法。关注缓解癌症疼痛、改善放化疗副反应、提高患者免疫力、增强药物对肿瘤靶向性影响等方面的研究,成为肿瘤治疗的关键。 关键词：肿瘤治疗抗血管生成靶向治疗 目前，全世界每年约600万人死于恶性肿瘤。中国现有癌症患者约450万人，死亡率逾30％，造成了严重的社会问题。肿瘤的治疗方法主要有药物治疗、手术治疗和放射治疗。肿瘤的药物治疗主要包括化疗药物、中药、生物制品、基因药物和肿瘤靶向治疗。用于肿瘤治疗的化疗药物能够杀死肿瘤细胞，但缺乏对肿瘤细胞的特异性。抗肿瘤中药历史悠久，疗效确切，但目前还不能治愈肿瘤。生物制品主要集中在肿瘤或肿瘤血管靶向药物的研究，是肿瘤治疗研究的主要领域。肿瘤的发生与癌基因的激活和抑癌基因的失活有关。肿瘤的基因治疗就是通过阻断癌基因的表达或恢复抑癌基因的功能来抑制肿瘤的发展或恢复其正常表型。现就肿瘤的不同的研究方向进行综述。 Ⅰ肿瘤的中药治疗 抗肿瘤中药主要包括三种，即通用型抗肿瘤中药、非通用型抗肿瘤中药以及用于化疗辅助的抗肿瘤中药。通用型抗肿瘤中药主要包括：西黄丸、复方苦参注射液、平消胶囊、艾迪注射液、金龙胶囊、复方斑蟊胶囊、康莱特注射液，以及贞芪扶正胶囊(颗粒)和参一胶囊等。中药在治疗癌症方面，取得了一定的成绩，应充分发挥中药的特色，特别是发挥其在增强免疫、整体调节方面的功能。通过上述各中药抗肿瘤的组方特点，不难看出在抗肿瘤中药新药的开发思路可坚持攻补双施、联合用药的原则 [1]。 Ⅱ化疗与免疫治疗联合 化疗(chemotherapy)是癌症临床治疗的经典方法之一,但是,临床使用的化疗药物大多为细胞毒类化合物,主要以杀灭细胞为目标,有选择性差和毒性强等缺点,另外,肿瘤细胞对药物耐受性也是影响化疗疗效的主要因素之一。免疫治疗(immunotherapy)作为新型的治疗手段,具有长效和低毒等优点,具体可分为细胞因子治疗、抗体治疗、肿瘤疫苗(vaccine)治疗、过继性T细胞免疫治疗和以树突状细胞为基础的免疫治疗等。目前免疫治疗越来越多地应用于肿瘤治疗中,然而癌

肿瘤免疫治疗的研究进展

肿瘤免疫治疗的研究进展 摘要】近几年，对于癌症的研究不断增多，将免疫治疗应用在抗肿瘤治疗过程 中受到了广泛关注，要结合免疫治疗的应用机制以及机体免疫反应调节通路等特点合理性提升治疗效果。本文简要分析了免疫治疗的内涵，并对目前肿瘤免疫治疗的研究新进展予以讨论，仅供参考。 【关键词】肿瘤免疫治疗；研究进展；单克隆抗体；新生抗原 蔡尚,田野,徐波[1]等在研究中指出，肿瘤免疫治疗目前已经成为了癌症研 究的热点，如何有效进行疗效的评价需要结合临床试验等进行多元化分析，从而搭建更加系统化的研究平台。 1肿瘤免疫治疗的内涵 肿瘤免疫治疗是基于肿瘤免疫学的治疗机制，在激发并且调动人体免疫系统的基础上，强化肿瘤微环境抗肿瘤免疫力水平，一定程度上控制并且杀死肿瘤细胞。需要注意的是，肿瘤免疫学治疗方法不断增多，和现代生物科技技术的融合也是必然趋势，尽管在近代医学研究中对免疫系统的研究机制进行了全面深入的分析，但是依旧存在一些应用问题，其中，免疫治疗存在无法预测治疗结果以及患者反应的问题。特别是一些新的生物标志物，对疗效的评估以及耐药研究都将成为未来医学研究的重点。 2肿瘤免疫治疗的研究进展 为了进一步推动肿瘤免疫治疗的发展，相关学者也在不断研究和创新，旨在建立更加系统化的新型治疗机制，提高患者的治愈水平。 2.1单克隆抗体 宋征,马璟[2]在研究中指出，近几年单克隆抗体成为了癌症治疗中重要的组成部分，尤其是在研究人员全面开展癌细胞和正常细胞差异化分析工作的基础上，新型单克隆抗体附加到药物中能有效提升作用疗效，发挥单克隆抗体安全性治疗优势。值得一提的是，单克隆抗体本身组成成分是蛋白质，为了避免治疗效果不良，研发新型药物处理方式较为关键。其中，将不同抗体进行部分组合，形成双特异性抗体，使得一部分附着在癌细胞上，另一部分则附着在免疫细胞上，建立免疫应答，从而提升单克隆抗体的治疗效果。 2.2新生抗原 针对恶性肿瘤的免疫治疗方式主要集中在细胞因子、疫苗接种以及免疫检查点抑制剂等方面，而新生抗原能借助检查点抑制剂疗法提高治疗效果。陈弟,唐超,姚瑜[3]等在研究中指出，美国食品药品监督管理局在2011年批准了靶向程序性细胞死亡受体的单抗，并且对免疫检查点抑制剂进行了科学化规范，但是这种药品的实际治疗效果仅为10%到30%，加之药品价格较为昂贵，受众面存在一定的局限性。基于此，对于相应药品的研究进程也在不断深入，新生抗原能作为预测免疫检查点抑制剂的重要指标，借助分析新生抗原数量以及质量就能对CD8+T细胞的肿瘤浸润时间进行分析，从而合理性完善对应的治疗方案。另外，高克隆性新生抗原负荷也能作为分析免疫相关基因的标准，一般而言，肿瘤突变负荷较高的患者体内新生抗原负荷会随之增加，进而就会造成特异性CD8+T细胞和CD4+T 细胞发生细胞免疫反应，关注基因组层面有效对免疫环境进行分析，从而合理性预测免疫治疗效果，提升用药的针对性和实效性。 除此之外，过继细胞疗法也是目前较为常见的治疗方案，主要是将肿瘤特异

肿瘤免疫治疗的研究现状及应用

综 述 Zongshu 《中外医学研究》第17卷 第22期（总第426期）2019年8月- 184 - Chinese and Foreign Medical Research Vol.17, No.22 August , 2019 *基金项目：2017年度皖南医学院省级大学生创新创业训练计划项目(项目编号：201710368173) 2018年度皖南医学院国家级大学生创新创业计划项目(项目编号：201810368020) ①皖南医学院　安徽　芜湖　241000 肿瘤免疫治疗的研究现状及应用 * 王贝茹①　张思远①　魏陈秋① 【摘要】　与以往通过常规手术、放疗、化疗不同，肿瘤免疫治疗是一种通过激活机体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗方式。近年来，抗肿瘤免疫因其疗效显著而备受瞩目。目前，抗肿瘤免疫治疗已包括多种治疗策略，主要有免疫检查点抑制疗法、过继免疫细胞治疗、肿瘤疫苗等多种治疗手段，是较为经典且值得深入研究的科研方向。因此，本文对临床应用较为经典的肿瘤免疫疗法的研究现状及应用加以概括和评述。 【关键词】　免疫治疗；　免疫检查点抑制；　过继免疫细胞疗法；　肿瘤疫苗 doi：10.14033/https://www.wendangku.net/doc/0710259149.html,ki.cfmr.2019.22.079 文献标识码　A 文章编号　1674-6805(2019)22-0184-03 The Current Situation and Application of Anti-tumor Immunotherapy/WANG Beiru，ZHANG Siyuan，WEI Chenqiu/.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17(22)：184-186 【Abstract】　Different from conventional surgery，radiotherapy and chemotherapy，tumor immunotherapy is a method of anti-tumor therapy by activating the body ’s autoimmune system.In recent years，anti-tumor immunity has attracted much attention because of its remarkable effect.At present，anti-tumor immunotherapy has included a variety of treatment strategies，including immunological checkpoint inhibition therapy，adoptive immune cell therapy，tumor vaccine and other treatment methods，which is a more classical and worthy of further research direction.Therefore，the research current situation and application of classical tumor immunotherapy in clinic are summarized and reviewed. 【Key words】　Immunotherapy；　Immune checkpoint inhibitors；　Adoptive immunotherapy；　Tummor vaccine First-author ’s address：Wannan Medical College，Wuhu 241000，China 近年来，恶性肿瘤的发病率逐年提高，对人类的健康产生威胁。传统的治疗方法首要包括手术、放疗、化疗，但这三种治疗方式除直接杀伤肿瘤细胞以外，也对人体的正常组织细胞造成难以控制的损伤，使得肿瘤患者在治疗过程中要承受很大的痛苦，且治疗效果欠佳。因此，许多国内外医学和科研工作者在孜孜不倦地寻求一种新的治疗方法来弥补传统治疗上的不足。随着近代生物化学、医学免疫学、细胞分子生物学等有关学科理论和应用的迅速发展，肿瘤免疫治疗的临床应用得到了深入研究，为肿瘤患者的治疗带来新的希望。而应用当前的肿瘤免疫疗法主要包括靶向免疫检查点治疗、过继性免疫细胞疗法以及肿瘤疫苗等多种方法[1]。因肿瘤免疫治疗手段具有较高的疗效性和安全性，其已经成为国内外肿瘤治疗领域当中颇具研究前景的方向之一。本文就经典抗肿瘤免疫疗法的研究现状及应用进行综述，以期能够为相关研究提供新的思路。1　肿瘤免疫治疗的研究现状 肿瘤免疫治疗是指通过激活机体的细胞免疫系统和体液免疫系统的内在能力，从而直接靶向攻击肿瘤细胞，达到控制肿瘤发展和杀灭肿瘤的目的。借此，肿瘤免疫治疗成为继手术治疗，放疗和化疗之后的一种新型治疗方法[2]。这种疗法同时联合手术、放疗、化疗等治疗手段可以明显提高恶性肿瘤患者的存活率，在实践中呈现出常规放化疗方法无可比拟的优势。 美国科学家詹姆斯·艾利森(James P Allision)和日本免疫学 家本庶佑(Tasuku Honjo)教授在2018年被授予诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在癌症免疫治疗方面所做出的贡献，他们的研究发现创立了癌症疗法的一个全新理念，给肿瘤患者带来了生存的希望[3]。目前，肿瘤免疫治疗在黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗中都已经取得了重大突破[4-5]。 近年来，随着国际上肿瘤免疫治疗水平的快速发展，我国也随之进入了研究抗肿瘤免疫治疗的热潮[6]。在国内应用于临床的肿瘤免疫疗法中，主要有：抗体靶向治疗药物、肿瘤疫苗、过继免疫细胞疗法等治疗手段。但由于我国起步较晚，肿瘤免疫治疗水平与国外相比仍有较大进步空间。例如：针对免疫检查点的靶向治疗目前尚缺乏与之相关的临床数据，过继免疫细胞回输治疗规模几乎均局限于实验室层面，而对于肿瘤疫苗相关的临床研究仍亦缺乏大量的能够佐以证明的临床研究数据[7]；另外，对于如何增强肿瘤疫苗的免疫原性、如何制备同时激活CD4+T 细胞与CD8+T 细胞的肿瘤疫苗、如何克服肿瘤的免疫逃逸、如何结合不同的免疫效应细胞以获得高效免疫应答等[8]，都是肿瘤免疫治疗急需解决的问题。2　肿瘤免疫治疗的主要分类2.1　免疫检查点治疗 通过阻断肿瘤免疫检查点的方法是近年来治疗癌症较为有效的策略之一，现已经成为肿瘤研究和治疗领域的热点。随着免疫学等相关学科研究的逐渐发展，人们发现T 细胞表面具有许多的共刺激分子和共抑制分子，共同精准调控T 细胞的活化[9]。靶向免疫检查点治疗的基本原理就是通过采用共抑制分子或配体的拮抗剂以及其他药物来阻断信号通路，解除肿瘤患者的免疫抑制，进而刺激细胞毒性T 细胞的活化，增强其杀伤肿瘤细胞的能力[10]。在2018年诺贝尔医学奖得主发现免疫检查点疗法以前，其临床发展的进展都不大，但是目前关于“免疫