Specification and control tests on the finished product-中文

SPECIFICATIONS AND CONTROL TESTS ON THE FINISHED PRODUCT

本说明是Directive 75/318/EEC as amended附件中第二部分E节的应用的指南，目的是论述取得上市许可的一些要求。

所用术语词汇表列在了附录中。

1. SPECIFICATIONS质量标准

1.1 Quality characteristics covered by the specifications质量标准中包括的质量属性

质量属性包含下列方面的内容：

–一般的药物剂型特性，尤其是药学技术特性；也就是说那些属性，一般是用物理测试方法来检验的，并设定一定的可接受限度，是与药物的行为或者处理方式有关联的（如普通片剂的硬度、脆碎度）。

–活性物质的鉴别

–活性物质的含量（还包括中草药药物的含量测定、未知治疗活性的成分的定量测定）

–如有必要，需要鉴别和测定如下辅料的含量：

–鉴别用到的着色剂

–鉴别和测定抗菌剂或者抗氧化防腐剂（设定一定的可接受标准）

–纯度测定（如有必要，需研究降解产物、残留溶剂或其它的工艺有关杂质、微生物污染）–药效测定（如，溶出情况）

–安全性检测，包括异常的或特定的毒性试验，特别是应用于生物制品。

为了确定成品的质量标准，应考虑与工艺生产过程有关的质量特性。

研发阶段和工艺验证过程中需要研究的每个质量方面，都应该有适当确定的质量标准。至少那些关键的环节，应该被定入质量标准，进行日常监测。

1.2 Relationship between dossier specifications and the Pharmacopoeia质量标准文件和药典之间的关系

欧洲药典的通则说明和规定了它的各论和一般方法中各部分的内容和法律效力。

Directive 75/318/EEC as amended，概括说明了哪些质量方面，必须参照欧洲药典的一般专论或者，若果没有的话，则参照成员国药典，来设定合适的质量标准。

药物产品均有相关专论，欧洲或各国药典定义了相应的参考质量水平。在上市批准申请中，申请者应确定最合适的方法来达到需符合的规定的目的，并提供适当的分析验证数据。所有情况下，成品的日常检测放行都应遵循第1.4节中的规定。

此外，这些各论事实上相当于法定标准，表示药品在货架期内需达到的极限值（除非有其它关于产品的规定）。成品的放行质量标准必须符合Directive 75/318/EEC as amended中规定的标准，也就是，活性物质含量的±5％范围内，除非另有论证。

1.3 Relationships between the specification of a finished product at the end of shelf

life and at manufacture (at release) 成品货架期质量标准和生产（放行）质量标准间的关系

a）上市申请材料的目的是为拟上市药物产品设定质量水平，也就是定性和定量属性，带有测定方法和接受标准。药物产品在预定的货架期内，必须符合这些标准。

在材料的Part II F部分，申请者应该主要基于活性成分（有效性）水平和任一降解产物或杂质的容许水平（安全性）和药学特性一致性方面来确定药物的货架期。申请者应该从药物产品的行为方面，来推测使药物稳定存放并符合质量标准的合适储存条件。

b）由上市许可申请人来设定成品批放行时的标准限度，并保证产品在预定的货架期内符合该标准；这些标准是在详细谨慎地总结收集的批分析数据的基础上建立的。不过，已获得的生产经验被认为是良好生产规范（GMP）方面非常重要的因素。GMP的基本要求之一（见GMP指南）就是所有按照生产经验进行的生产过程的系统性评价。因此，申请人将根据药物产品生产经验的积累，来修改或改进放行质量标准，以符合Directive 65/65/EEC as amen ded，第9.a条的规定。

c）生产阶段的成品质量标准可能和有效期的产品质量标准不同。

在某些情况下，由于在批准的条件下储存的药品性质可能会改变，生产时制定适当质量标准的时候，应该考虑产品在货架期满所要求达到的质量，例如，稳定性原因导致的药品老化情况。

药物产品和成品的所有放行质量标准（检测项目和可接受标准），都应该以表格的形式列出来。在该表格中，应该列出任何在批准的储存条件下可能产生的降解产物的限度。

给出的列表可如下所示：

SUMMARY PRESENTATION OF THE SPECIFICATIONS OF THE MEDICINAL PRODUCT AND THE FINISHED PRODUCT (AT MANUFACTURE)药物产品和成品（生产时期）质量标准列表。

需要提供质量标准参考编号、批准人的签名和批准日期。

一系列质量标准的给出，并不会影响将有效地在生产成品中应用的，检测项的选择和检测频率。

1.4 Specifications and routine tests for the release of batches of finished product at

the time of manufacture (at release) 生产期（放行）批成品的放行质量标准和日常检验1.4.1 Relationship between validation of the manufacturing process, GMP and establishment of specifications 工艺过程验证、GMP和质量标准建立之间的关系

GMP（见GMP指南）要求，保证每批成品都应该符合它的放行质量标准。不过，GMP要求的那些批产品特征的文件，可以不包含在上市许可申请资料中。

在上市许可申请资料中，要表明符合GMP要求的生产工艺是能够生产出符合制定的质量标准的产品的；这些标准要考虑以下内容：

–上市许可申请资料的Part II A 4部分描述的研发过程（见药物研发和工艺验证指南），决定了剂型属性和生产工艺，是产品质量的基本要素。

–上市许可申请资料的Part III B 3部分描述的生产工艺关键步骤验证，使放大生产和批次重现性变得可监控。

1.4.2 Routine tests and periodic tests 日常检测和周期性检查

可以有不同的检测类型：

a）对每批成品或待包装产品（可能地）进行的检测；

b）工艺步骤（中间产品或中控）过程中的结果，而不是成品或待包装产品的结果，对保证成品符合性贡献最大的那些检测项目；

c）周期性检查（并不是每批成品、中间产品或待包装产品都检测），其检测频率很大程度上取决于GMP的其它参数（例如，微生物质量状况）；

d）一些检测项，对生产成品或待包装产品质量的表现能力，经验证可以由另一个可靠的项目来代替（例如，用含量均匀性代替质量均匀性）；

e）生产商承诺过符合性的一些不需日常检测的检查项；特殊情况例外（例如，着色剂的鉴别）；

f）在首个“n”生产批次中需要特别地监控，和临时发生重大更改时（例如，生产地点变动、材料改变等）需要临时监测的，与工艺关键点相关的一些检测。此后，根据获得的生产经验，尤其是生产工艺的验证，可以不再逐批检验（例如，残留溶剂）。

也有与以上所列不同的例外情况存在。

1.4.3 Scheme for verifying specifications 质量标准确定方案

根据Parts II A 4 和II B 3中的结论，资料中必须清楚地表明每个检验项在成品放行中的实施情况，并说明它们是在每批成品中进行日常检验的，或是周期性检测的（逐批检验、每“n”个批次、最初的“n”批次等）。

有两种可能情况存在，取决于产品是否是熟知的，和生产商是否有大量的生产经验。

第一种情况，例如，生产一个已批准产品的一个新规格，或一个熟知的药典活性成分的一种新剂型（溶液，片剂等），在应用时，要说明是进行日常检测的还是周期性检查的。

第二种情况，例如，开发一种新活性成分的剂型，或者一种新的给药途径（如改释制剂），应该要描述作为生产经验结果的调整过程，如有可能，应该向监管机构阐述建立在已有结果基础上的适当的研发过程。

两种情况下进行的检验，都应该像下面的总结表（表1和表2）一样列在表格中。必要时，最初的“n”批实施的检测（表1）应该区分于日常工业生产中实施的检测（表2）。

Table 1 表1

工业生产的最初阶段进行的检测的方案

申请者应说明在应用处涉及的批次数量（“n”）

Table 2 表2

随后的稳定工业生产阶段的检测方案。

每个批次的上市药品必须和规定其预期质量水平的所有质量标准相符合，无论依据的是预设的测定计划，或是获得生产经验后的确定的检测方案。

检测方法可以是化学的、物理的、药学的、微生物学的或者生物学的。

1.5 Acceptance limits接受限度

建立不同质量属性的可接受限度（见1.1部分），需综合考虑与药品质量（它的属性的一致性）相关的所有重要因素，它的活性（活性成分水平）和它的安全性（微生物污染的风险、降解产物等）。

1.5.1Acceptance limits of pharmacotechnical parameters 药学技术参数的可接受限度

对于大多数药学技术规范，欧洲药典或（没有的话）成员国药典都给出了一般的检测方法，某些情况下，还给出了标准和最高限度。

在这些规范中，有必要建立最低和/或最高限度。药物产品的这些特定检测项和采用的限度是上市批准的对象，目的是为了确保生产成品的重现性。

1.5.2 Maximum acceptable deviation in the content of active substances 活性成分含量的最大可接受偏离值

Directive 75/318/EEC as amended文件指出“除非有合适的论证，生产成品的活性成分的含量偏差值最大不得超过±5%。根据稳定性检测结果，生产商必须提出和论证活性成分含量的最大可接受的耐用限度，以使成品活性成分的含量在拟定货架期内达到要求”。

–放行限度在±5%范围内是可以接受的，无需进一步论证。

–放行限度宽于±5%时，需要在“药学开发（Development Pharmaceutics）”部分，通常用95%置信水平基础上的试验结果进行论证。更宽的限度，也包括生产变异和含量测定方法变异这两个方面。

–用使用了不恰当的生产工艺或不恰当的检测方法（精密度低）来论证放行限度宽于±5%，是不能被接受的。

–若“为了满足±5%的要求”，生产商不得不在成品生产过程中折算（factorisation）活性成分的用量。这种情况下，过量添加必须在Part II B 1部分清楚地说明。放行限度依然是在标示量的±5%范围内。

–用参考药典来论证更宽的限度，通常也是不能被接受的，因为各论中并不会给出药品的确切成分，且药典不适用于放行。药典标准只是官方实验室将整个有效期内的产品纳入再监控用的。

–特殊地，对于熟知降解过程且不会造成安全性问题的某种产品，放行产品过量是可以被接受的（例如，维他命）。这种过量，目的是为了确保货架期内的产品有足够的含量水平，而不是放行时过量的原因，且放行标准必须要依据具体情况适当地设置。

–放行限度±5%主要涉及的是产品生产商，而不是任何外部实验室的情况。当官方实验室对产品进行再监控时，需考虑到生产商的放行标准，尽管再监控的限度与生产商的放行限度可能会不一样（因为多个实验室间的可变性）。在其它实验室重新进行检测时，测定方法必须要由他们进行验证。

–为确保交货时的理论单位剂量而过量装填的情况，必须要在Part II A 4“药学开发（Development Pharmaceutics）”部分进行论证。由此确定的单位制剂含量的接受标准要是恰当的。

1.5.3 Acceptance limits for excipients 辅料的接受标准

–影响活性物质生物利用度的辅料，必须是要每批都进行定量测定的，除非生物利用度是通过其他适当的测试方法来保证的，视开发研究的具体情况而定。

–对防腐剂而言，90-110％的放行含量限度是可接受的，非特殊情况下无须进一步论证。到有效期时，防腐剂效力测试得出满意的结果的话，抗菌性防腐剂的下限可以降低。对于化学防腐剂（抗氧化剂）而言，货架期内的下限可以低于90%，因为这些物质容易降解。

2. TEST PROCEDURES 测试方法

必须要用尽可能详细的方式来描述测试方法，以便官方实验室去查实有效期时的药品的符合性。控制方法必须按照指南“分析方法验证-方法学（Validation of Analytical Procedures: Methodology）”进行验证。分析验证结果必须包含在申报资料中。

因此，必要的话，分析方法的描述应该包括对照品（包括它的质量标准）、计算公式或计算示例（不管是否由自动仪器来计算）、色谱图和用来表明所得检验结果的其它谱图（等）。

除了正式列入欧洲药典的检测项（如无菌试验），没有必要描述采样过程，那是GMP的内容且取决于inspection services。

检测方法可以用官方的对照品（欧洲药典，国家药典，WHO）或者工作对照品，前提是工

作对照品是以官方对照品为参照进行标化的（见指南“分析方法验证：方法学（Validation of Analytical Procedures: Methodology）。

要记住的是，分析结果与所用方法不是分离的（它们是有关系的）。因此，在药典专论中，假定采用的检验和测定标准是建立在药典方法基础上的。

除了药典所描述的方法外，其它的方法也可以用来达到控制目的，需提供这些方法参考官方方法进行的验证，且证明所使用的方法能够给出明确的结果，来判断其是否符合专论标准的要求，判断结果要与用官方方法给出的结论是一致的（见欧洲药典的一般性规定）。

此外，药典中描述的通用方法，也可以应用于没有药典的或没有专论标准的品种。这些方法要根据具体的使用情况进行验证。

3. BATCH ANALYSIS 批分析

公告（Notice to Applicants）中概括了必须要提供的数据类型。“批分析”部分必须包含所有放行质量标准要求的结果，不论这些结果是否将用于批次间的验证。

如果可能的话，连续批次应该相当于生产规模批次，这些生产规模批次是由上市许可中声明的所有生产商和所有生产地点，依据申请资料的Part 1 A部分描述的生产工艺生产的。如果工业规模批次的这些资料不能获得，则应该在上市许可获批后，尽快提供给主管当局。

APPENDIX 附录

Glossary 术语

下列定义适用于本指南中用到的术语。

Analytical Validation 分析验证（参见指南Validation of Analytical Procedures: Methodology）

Batch 批次（参见Directive 75/318/EEC as amended, Annex, Part 2 E）

为了控制成品，一批专利药品是指一种制剂的所有单元在同一原料用量，同一系列生产操作或同一系列灭菌操作下获得或，对于流水生产情况而言，所有单元在一个确定的时间内生产。

Bulk Product 待包装产品(参见GMP指南)

已完成所有生产操作步骤，但还未最后包装的任何产品。

Factorisation 折算

用特定批物质的含量来测定实际效价，进而计算出生产一批产品时，一种物质（通常是活性物质）的添加量是多少的调整过程。例如，如果一个批次产品中活性物质的理论批量是100克，而所用的该活性物质的含量是92.0% m/m，则要添加的折算质量将是100克X100/92.0=108.7克。

Finished Product 成品

已完成所有生产过程，包括包装过程的产品（参见GMP指南）。

In-Process Control 中间过程控制（参见GMP指南）

为确保成品能符合它的质量标准，生产过程中对监测工艺和有需要时调整工艺而进行的控制。

Intermediate Product 中间产品（参见GMP指南）

必须经历进一步的生产步骤，才能成为待包装产品的部分已加工物质。

Overage 过量

一批产品中，某物质（通常是活性物质）的补充用量（补偿生产过程和/或储存过程中的损失）超出了制剂单元中应该含有的该物质的量。一般用百分率表示。

Quality Assurance 质量保证(参见GMP指南)

对于药物产品而言，质量保证是指为了保证生产的药物产品能达到预期用途的质量要求，而进行的有组织的活动的总和。

Routine Tests and Periodic Tests 日常检测和周期性检测

日常检测，是指每批中间产品、待包装产品或成品都需要进行的检测。

若有必要，这些检测可以用特殊的称作“周期检验”的方式来实施，针对不同情况设置不同的周期；日常检测和周期性检验是分开描述的。

Specification 质量标准

要求产品必须符合的，含有分析方法和可接受限度的定性和/或定量属性。

Specifications of the Finished Product 成品质量标准(放行)

用来规定包括分析方法和可接受限度的定性和定量属性的专论，是成品生产（放行）时必须符合的要求。

Specifications of the Finished Product成品质量标准(货架期)

用来规定包括分析方法和可接受限度的定性和定量属性的专论，是成品在有效期内必须符合的要求。

Validation of Manufacturing Process 生产工艺验证(参见GMP指南)

证明任何的操作程序、过程、设备、物料、活动或者系统均符合GMP的原则，并达到预期的生产结果的行为。