阿奇霉素杂质的制备
收稿日期：２０１２－０８－
０４基金项目：国家“十一五”科技支撑项目（２００８ＢＡ１５５Ｂ０４－２－
１）作者简介：刘聪（１９８６—），男，博士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｅｃｃｏ＠ｂｉｔ．ｅｄｕ．ｃｎ．通信作者：戴荣继（１９６５—），男，教授，博士生导师，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄａｉｒｏｎｇｊ
ｉ＠ｂｉｔ．ｅｄｕ．ｃｎ．第３４卷 第１期２０１４年１月
北京理工大学学报
Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｂｅｉｊｉｎｇ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＶｏｌ．３４ Ｎｏ．１Ｊａｎ．２０１４
阿奇霉素相关物的制备
刘聪， 付艳杰， 聂乙娇， 姚国伟， 孙立权， 戴荣继
（北京理工大学生命学院，北京 １０００８１
）摘 要：为解决国内缺少阿奇霉素杂质对照品的现状，加强阿奇霉素的质量控制，通过化学合成或半制备液相色谱分离的方法制备了红霉素Ａ ６，９－亚胺醚，红霉素Ａ ９，１１－亚胺醚，３－去克拉定糖阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素和阿奇霉素Ｂ ６种杂质的纯品．经过核磁共振、质谱等手段确认各化合物结构正确；并从生产工艺出发详细分析了各杂质的来源和可行的控制方法．
关键词：阿奇霉素；相关物；质量控制；阿奇霉素Ｂ；３－去克拉定糖阿奇霉素；３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素中图分类号：Ｒ ９７８．１５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－０６４５（２０１４）０１－０１０６－
０５Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｚｉｔｈｒｏｍｙ
ｃｉｎ Ｒｅｌａｔｅｄ ＳｕｂｓｔａｎｃｅｓＬＩＵ Ｃｏｎｇ， ＦＵ Ｙａｎ－ｊｉｅ， ＮＩＥ Ｙｉ－ｊｉａｏ， ＹＡＯ Ｇｕｏ－ｗｅｉ， ＳＵＮ Ｌｉ－ｑｕａｎ， ＤＡＩ Ｒｏｎｇ
－ｊｉ（Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ
１０００８１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｉｘ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｅｒｅ ｍａｄｅ ｂｙ
ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｒ ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｆｏｒ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｑｕａｌｉｔｙ ａｎｄ ｉｍｐｕｒｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｔｈｅｙ
ａｒｅ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ａ ６，９－ｉｍｉｎｏｅｔｈｅｒ，ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ａ ９，１１－ｉｍｉｎｏ ｅｔｈｅｒ，３′－Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，３′
－Ｎ－［［４－（ａｃｅｔｙ
ｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ］－３′
－Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，３－ｄｅｃｌａｄｉｎｏｓｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙ
ｃｉｎ ａｎｄ １２－ｄｅｄｅｏｘｙａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ），ｗｈｉｃｈ ｗｅｒｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ ｏｒ ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｉｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｒｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ ＭＳ，１
Ｈ ＮＭＲ ａｎｄ １３Ｃ ＮＭＲ．Ｔｈｅ ｓｏｕｒｃｅ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ａｒｅ ａｌｓｏ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｋｅｙ
ｗｏｒｄｓ：ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；ｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ；ｑｕａｌｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌ；ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ；３－ｄｅｃｌａｄｉｎｏｓｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；３′
－Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙ
ｃｉｎ 阿奇霉素（ａｚｉｔｈｒｏｍｙ
ｃｉｎ）是以红霉素为原料衍生而得的第二代大环内酯类抗生素，
独特的十五元环结构使其具有半衰期长、组织分布好、生物利用度
高等特点［１－
３］．由于对肺炎、
性病有特效，阿奇霉素已逐渐成为临床首选药物．近２０年的研究、开发、生产和临床应用证明，在第二代红霉素药物中，阿奇霉素具有最大的发展趋势．我国阿奇霉素生产规模为世界第一，年产量２
０００ｔ左右．阿奇霉素的合成一般经历４步反应（如图１所
示）［４－
８］：①肟化：
以红霉素Ａ（１）或者硫氰酸红霉素Ａ为原料在盐酸羟胺作用下生成红霉素Ａ ９－（
Ｅ）肟（２）；②重排：在对－甲苯磺酰氯等重排试剂作用下经过贝克曼重排得到１５元氮杂内酯环，生成两种亚胺醚（３，４）；③还原：两种重排物以硼氢化物或者贵金属为催化剂氢化还原生成氮红霉素（５）；④甲基化：氮红霉素经过经典的Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ－Ｃｌａｒｋ甲基化反应得到阿奇霉素（７）．在第３步还原反应中，如果采用硼氢化物还原工艺，产物是氮红霉素１１，１２－硼酸酯（６），需要再进行一步酸性去硼反应，如采用贵金属催化还原则不需要，
目前国内阿奇霉素生产工艺多为前者．
生产工艺的差别直接影响到杂质的种类和含量，国产阿奇霉素的主要杂质有以下６种：红霉素Ａ６，９－亚胺醚（３）及红霉素Ａ ９，１１－亚胺醚（４）（以下合称为红霉素Ａ偕亚胺醚），３－去克拉定糖阿奇霉
素ａ为ＮＨ２ＯＨ·ＨＣｌ；ｂ为ｐ－ＴｓＣｌ；ｃ为ＮａＢＨ４／ＫＢＨ４；ｄ为ＰｔＯ２，Ｈ２；ｅ为Ｈ＋；ｆ为ＨＣＨＯ，ＨＣＯＯＨ
图１ 阿奇霉素的合成路线
Ｆｉｇ．１ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ
（８）及３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素（９）（以下合称为杂质Ｉ
＋Ｊ），３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇
霉素（１０）（杂质Ｈ）及阿奇霉素Ｂ（１１）（杂质Ｂ），如
图２～图４所示
．
图２ 合成红霉素Ａ偕亚胺醚的反应式
Ｆｉｇ．２ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ａ ｉｍｉｎｏ ｅｔｈｅｒ
图３ 合成阿奇霉素杂质Ｉ＋Ｊ的反应式
Ｆｉｇ．３ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｉｍｐｕｒｉｔｙ Ｉ＋Ｊ
７
０
１第１期刘聪等：阿奇霉素相关物的制备
图４ 合成阿奇霉素杂质Ｈ的反应式
Ｆｉｇ．４ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｉｍｐｕｒｉｔｙ
Ｈ
这些杂质被收录于各国药典［８－１１
］．其中３－去克拉定糖阿奇霉素和阿奇霉素Ｂ在国产注射用阿奇
霉素抽样检测中被认定为所有药厂中均含有的
杂质［１２］
．
这些化合物是由生产过程中的副反应产生的，
制备方法鲜有文献报道［１３－１４］．文中通过化学合成或
色谱分离的方法制备了６种阿奇霉素相关物的纯品，６种相关物除阿奇霉素Ｂ以外均可以进行大量合成．此外，文中详细剖析了各杂质可能的工艺来源及其在工业生产中可行的控制方法，为我国阿奇霉素的质量控制提供了重要的技术依据．
１ 仪器与试剂
仪器：ＡＲＸ４００型核磁共振仪（瑞士Ｂｒｕｋｅｒ公司），Ｓｈｉｍａｄｚｕ－１０Ａ高效液相色谱仪（日本岛津公司），Ａｇｅｌａ半制备液相色谱仪（天津博纳艾杰尔公司），ＳＳＤ－ＭＧⅡ色谱柱（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）和ＳＳＤ－ＭＧⅡ半制备柱（２０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）
（日本资生堂公司），ＺＡＢ－ＨＳ质谱仪（英国ＶＧ公司）．试剂：红霉素Ａ ９－（
Ｅ）肟（自制，９７％）、阿奇霉素（
浙江国邦药厂）、甲醇、乙醇、丙酮、硝基甲烷、二氯甲烷、ＮａＯＡｃ、碘、浓盐酸、氨水（北京化工厂，分析纯），对－乙酰胺基苯磺酰氯（百灵威公司，分析纯），乙腈（美国ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ公司，色谱纯），娃哈哈纯净水．
２ 实验部分
２．１ 红霉素Ａ ６，９－亚胺醚的合成及纯化
１００ｇ红霉素Ａ ９－（Ｅ）肟搅拌下溶解于２３０ｍＬ丙酮，加入ＮａＨＣＯ３溶液（２７ｇ溶于４００ｍＬ水中），冰水浴冷却．缓慢滴加ｐ－ＴｓＣｌ的丙酮溶液（３０ｇ溶于７０ｍＬ丙酮）．滴加结束０．５ｈ后，室温反应２ｈ．加水１４０ｍＬ，溶液变清后过滤．加ＮａＯＨ（４Ｎ）６０
ｍＬ，
产品析出，冰水浴冷却２ｈ后过滤．粗产品在丙酮－水体系中重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于
９５％，得到红霉素Ａ ６，９－亚胺醚纯品７８．６ｇ，总得率８０．５％．
２．２ 红霉素Ａ ９，１１－亚胺醚的合成及纯化
取５０ｇ红霉素Ａ ６，９－亚胺醚（纯度约９０％），在３００ｍＬ硝基甲烷中加热溶解后，放置使其缓慢冷却．过滤析出的晶体，即为红霉素Ａ ９，１１－亚胺醚．粗品在丙酮－水体系中重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯
度大于９５％，得１２．１ｇ红霉素Ａ ９，１１－亚胺醚纯品，总得率１２．１％．
２．３ ３－去克拉定糖阿奇霉素的合成及纯化
室温２０℃下，将１０．０ｇ阿奇霉素悬浮于５０ｍＬ水中，搅拌下滴加入１．０ｍＬ ３６％盐酸，阿奇霉素逐渐溶解．缓慢滴加３．６％稀盐酸，调节ｐＨ到２．０左右，ＴＬＣ跟踪反应，约４ｈ后反应完毕．用甲基叔丁基醚萃取水相２～３次除去克拉定糖，水相用氨水中和析出３－去克拉定糖阿奇霉素，过滤．粗品在丙酮－水体系中重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得３．２ｇ ３－去克拉定糖阿奇霉素纯品，总得率４０．６％．
２．４ ３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素的合成及纯化
５ｇ阿奇霉素溶解在４０ｍＬ甲醇和１０ｍＬ水中，搅拌下加入３．８ｇ ＮａＯＡｃ．加热到５０℃，分批加入１．７ｇ固体Ｉ２，紫外光照射．反应中用１Ｎ的ＮａＯＨ保持体系ｐＨ在１
０～１１，２．５ｈ后停止，加入３ｇ ＮａＨＳＯ３和４０ｍＬ水，调节ｐＨ到１０，析出白色固体．粗产品在氯仿中重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得到２．１ｇ
３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素纯品，总得率４２．８％．２．５ ３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇
霉素的合成及纯化
搅拌下在４０ｍＬ二氯甲烷中加入２．０ｇ
３′－Ｎ－８
０１北京理工大学学报第３４卷
去甲基阿奇霉和少量无水ＭｇＳＯ４，
室温下加入对－乙酰胺基苯磺酰氯０．７０ｇ和０．３ｇ ＮａＨＣＯ３，反应１０ｈ以上，至反应液变清亮，ＴＬＣ显示反应已完成．反应液用饱和ＮａＨＣＯ３水溶液洗两次，水洗一次．分液后有机层用无水ＭｇＳＯ４干燥过夜，
减压蒸干，粗品在丙酮－石油醚体系中重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得到１．３ｇ
３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素纯品，总得率５２．２％．
２．６ 阿奇霉素Ｂ的分离及纯化
取２０ｇ自制阿奇霉素结晶母液残渣（阿奇霉素Ｂ质量分数４．９６％），用半制备型高效液相色谱分离，接出３２～３６ｍｉｎ组分，减压蒸干溶剂，得阿奇霉素Ｂ粗品．粗品用丙酮－水重结晶３次以上至
ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得阿奇霉素Ｂ纯品４２５ｍｇ，总得率２．１％．流动相为乙腈：磷酸氢二钾水溶液＝７０∶３０；色谱柱为Ｓ
ＳＤ－ＭＧⅡ半制备柱，２０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ；样品浓度为４０ｍｇ／ｍＬ；进样量为５ｍＬ；柱温为３０℃；检测波长为２１０ｎｍ．如图５所示
．
图５ 阿奇霉素母液残渣的半制备液相色谱分离图
Ｆｉｇ．５ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｏｎ ｓｅｍｉｐｒｅｐ
ａｒａｔｉｖｅＨＰＬＣ
３ 结果与讨论
３．１ 各杂质的来源分析及控制途径
红霉素Ａ ６，９－亚胺醚和红霉素Ａ ９，１１－亚胺醚是阿奇霉素合成过程中的工艺中间体．国内生产工艺多采用硼氢化物作为还原试剂，由于硼氢化物还原能力较弱，常存在还原不彻底的现象．红霉素Ａ偕亚胺醚的控制方法是在还原反应中采用加入催化剂或延长反应时间等手段使亚胺醚彻底还原，或改用贵金属催化还原工艺．
３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素和阿奇霉素Ｂ均来源于起始原料红霉素．红霉素Ａ在发酵过程中会产生红霉素Ｂ、红霉素Ｃ和红霉素氮氧化物等衍生物．在
阿奇霉素的生产过程中这些杂质会经历相同的反应生成对应的阿奇霉素杂质，由于结构相近它们很难通过重结晶除去．这类杂质的控制方法是对起始原料进行质量控制，采用纯度高、杂质少的红霉素Ａ作为原料．
３－去克拉定糖阿奇霉素是生产工艺中的副反应
产物．该杂质是强酸性环境下阿奇霉素的酸降解产物，其可能来源是硼氢化钠还原工艺中，需要调低ｐＨ来除去氮红霉素１１，１２位的硼酸酯，ｐ
Ｈ偏低Ｃ３位的克拉定糖容易脱落；
最后一步甲基化反应中，甲酸的加入也会带来局部的强酸性环境．此外，阿奇霉素注射剂的生产过程中由于需要在偏酸性环境下使阿奇霉素成盐，也会产生３－去克拉定糖阿奇霉素．主要的控制方法是在可能产生强酸环境的几个反应点上严格控制体系的ｐＨ．
３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇
霉素只收录于欧洲药典中，未列入美国药典．从已有的检测结果来看，
此杂质只存在于美国辉瑞公司生产的阿奇霉素中，国内产品目前还未检测到，推测此杂质来源于重排反应阶段．３．２ ＨＰＬＣ分析阿奇霉素杂质样品
所制备的６个杂质按照质量分数１％～２％的比例（杂质Ｈ质量分数０．２％）与阿奇霉素纯品混合，检测条件参照２０１０版中国药典阿奇霉素的ＨＰＬＣ检测方法，仪器为岛津ＬＣ－
１０Ａ高效液相色谱仪；流动相为乙腈∶磷酸氢二钾水溶液＝５５∶
４５；色谱柱为ＳＳＤ－ＭＧⅡ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ；
样品浓度为２．５ｍｇ／ｍＬ；进样量为２０μＬ；柱温为３０℃；检测波长为２１０ｎｍ，
结果如图６所示
．图６ 阿奇霉素杂质混合样的ＨＰＬＣ分析图
Ｆｉｇ．６ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｍｉｘｅｄ ｓａｍｐ
ｌｅｓ由图６可见，６种杂质在该条件下分离效果良好．实际生产中可以根据出峰时间来确定杂质的种
９
０１第１期刘聪等：阿奇霉素相关物的制备
类，根据峰面积确定该杂质的含量，超过药典限量的杂质即采用对应的手段进行控制，由此达到提高阿奇霉素产品质量的目的．
４ 结束语
制备了红霉素Ａ ６，９－亚胺醚，红霉素Ａ ９，１１－亚胺醚，３－去克拉定糖阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素和阿奇霉素Ｂ的纯品，详细分析了各杂质的可能来源，提出了可行的控制方法．相关物纯品的制备为阿奇霉素相关物数据库的建立提供了基础，也为我国阿奇霉素的质量控制和用药安全性提供了重要依据．
参考文献：
［１］Ｖａｎ Ｂａｍｂｅｋｅ Ｆ，Ｔｕｌｋｅｎｓ Ｐ Ｍ．Ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ：ｐｈａｒｍａｃｏ－ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒ－ｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ，２００１，１８（１）：１７－２３．［２］Ｔｒｅａｄｗａｙ Ｇｌｅｎｄａ，Ｐｏｎｔａｎｉ Ｄｅｎｎｉｓ，Ｒｅｉｓｍａｎ Ａｒｌｅｎｅ．Ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｕｌｔｓｗｉｔｈ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ－ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ，２００２，１９（３）：１８９－１９４．
［３］Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ Ｔ，Ｙｅａｔｅｓ Ｒ Ａ，Ｌａｕｆｅｎ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｌｕ－ｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ａｎｄ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｏｎｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｍｉｄａｚｏ－ｌａｍ［Ｊ］．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ－Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，１９９６，４６（２）：２１３－２１７．［４］Ｈｅｇｇｉｅ Ｗｉｌｌｉａｍ Ｄｒ，Ｄｅ Ｍｏｕｒｏ Ｖａｚ Ａｚｅｖｅｄｏ Ｍｅｎｄｅｓ，Ｚｉｔａ Ｍ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＥＰ，０８７９８２３［Ｐ］．１９９８－１１－２５．
［５］邓志华，梁建华，孙京国，等．红霉素Ａ肟的新合成方法［Ｊ］．中国药物化学杂志，２００３，１３（２）：８９－９２．
Ｄｅｎｇ Ｚｈｉｈｕａ，Ｌｉａｎｇ Ｊｉａｎｈｕａ，Ｓｕｎ Ｊｉｎｇｇｕｏ，ｅｔ ａｌ．Ｎｏｖｅｌｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ａ ｏｘｉｍｅ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１３（２）：８９－９２．（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ）［６］史颖，姚国伟，马敏，等．红霉素Ｅ肟贝克曼重排反应的研究［Ｊ］．现代化工，２００４，２４（５）：４１－４３．
Ｓｈｉ Ｙｉｎｇ，Ｙａｏ Ｇｕｏｗｅｉ，Ｍａ Ｍｉｎ，ｅｔ ａｌ．Ｂｅｃｋｍａｎｎ ｒｅａｒ－ｒａｎｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ａ（Ｅ）ｏｘｉｍｅ［Ｊ］．ＭｏｄｅｒｎＣｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，２００４，２４（５）：４１－４３．（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ）［７］马敏，姚国伟，邓玉林．阿奇霉素合成中硼酸酯水解的研究［Ｊ］．精细化工，２００６，２３（６）：５５８－５６０，５８７．
Ｍａ Ｍｉｎ，Ｙａｏ Ｇｕｏｗｅｉ，Ｄｅｎｇ Ｙｕｌｉｎ．Ｃｏｍｐａｒａｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ １１，１２－ｈｙｄｒｏｇｅｎｂｏｒａｔｅ ａｎｄ ９－ｄｅｏｘｏ－９ａ－ａｚａ－９ａ－ｈｏｍｏ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ａ １１，１２－ｈｙｄｒｏｇｅｎｂｏｒａｔｅ［Ｊ］．Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，２００６，２３（６）：５５８－５６０，５８７．（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ）
［８］Ｙａｎｇ Ｂ Ｖ．Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｆｏｒ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＵＳ，５６８６５８７［Ｐ］．１９９７－１１－１１．
［９］Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａ－ｃｏｐｏｅｉａ［Ｍ］．Ｂｅｉｊｉｎｇ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２０１０：３９５．
［１０］Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ＆Ｈｅａｌｔｈｅ Ｃａｒｅ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ７．０［Ｍ］．［Ｓ．ｌ．］：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ＆Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，２０１０：１４３４－１４３６．
［１１］Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ－ｃｏｐｏｅｉａ ３４［Ｍ］．［Ｓ．ｌ．］：Ｔｈｅ Ｕｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａ－ｃｏｐｅｉａ，２０１１：１９６５－１９６９．
［１２］张斗胜，王悦雯，李进，等．国产注射用阿奇霉素杂质谱及其与成盐工艺相关性的考察［Ｊ］．药物分析杂志，２０１１，３１（８）：１５２１－１５２６．
Ｚｈａｎｇ Ｄｏｕｓｈｅｎｇ，Ｗａｎｇ Ｙｕｅｗｅｎ，Ｌｉ Ｊｉｎ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｍｐｕｒｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｚ－ｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｆｏｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｔｓ ｓａｌｉｆｉａｂｌｅｃｒａｆｔ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，２０１１，３１（８）：１５２１－１５２６．（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ）
［１３］Ｃｏｄｏｎｙ Ａ，Ｄｉａｇｏ Ｊ，Ｇａｒｃｉａ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ａｚ－ｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＷＯ ２００４０９２７３６Ａ２［Ｐ］．２００４－１０－２８．［１４］Ｆｒｅｉｂｅｒｄ Ｌ Ａ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ３－ａｍｉ－ｎｏ ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ：ＵＳ，３７２５３８５［Ｐ］．１９７３－０４－０３．
（责任编辑：孙竹凤）
０
１
１北京理工大学学报第３４卷
阿奇霉素临床应用研究进展
阿奇霉素临床应用研究进展 摘要 大环内酯类抗生素是目前最常用的杀菌消炎一线治疗药物之一，它的作用机理是通过与细菌核糖体50s亚基特殊靶位及某种核糖体蛋白质结合，阻断转肽酶作用，干扰mRNA翻译过程，从而抑制细菌蛋白质的合成。第一个大环内酯类抗生素红霉素已应用40余年，由于对酸不稳定等性质限制的它的临床应用。阿奇霉素是将红霉素A9—酮基酯化后经becklman重排，N-甲基化等一系列反应得到的15元氮杂化合物，也是氮环内酯类的第一个品种，这种结构上的差异阻碍了内部形成半酮缩醛反应，结果证明阿奇霉素和红霉素相比，其对酸的稳定性大大加强了。阿奇霉素和其它大环内酯类抗生素相比，具有独特的药物动力学特性：口服吸收快，对酸稳定，半衰期长，有较高的生物利用度，而且感染部位组织及细胞内浓度远高于血液浓度；抗菌谱广；不良反应轻微，发生率低。可以提高临床的治疗效果，改善病人的生活质量。 关键词:大环内酯类抗生素、阿奇霉素、临床应用
阿奇霉素的药动学 阿奇霉素对胃酸稳定，虽然口服生物利用度仅37%，单次服用0.5g后2～3h 血药峰浓度约0.4μg/ml，但组织分布好，蛋白结合率低（7%～23%），消除半减期12～14h，服药后12～30h在前列腺、扁桃体、肺组织、胃组织、女性生殖器组织中的浓度分别达2.6μg/g、4.5μg/g、3.6μg/g、6.1μg/g和2.7～3.5μg/g.50%以上的药物以原形由胆汁排泄，部分为去甲基的代谢产物。药物在组织中滞留时间较长，释放缓慢，单剂服药后14日，医|学教育网搜集整理仍可在尿中测得原形药物。1周内经尿排泄率低于6%，肾清除率为1.67～3.156ml/s。 阿奇霉素在组织中的浓度明显高于血药浓度的原因主要由于药物通过中性粒细胞与吞噬细胞主动由局部组织移至上述细胞内。在感染部位储存药物的中性粒细胞受细菌刺激释放药物而起抗菌作用。 阿奇霉素的药理学 阿奇霉素是将红霉素A9－酮基脂化后经Becklman重排，N-甲基化等一系列反应得到的15元氮杂化合物，也是氮环内酯类（Azalids）中的第一个品种，这种结构上的差异阻碍了内部形成半酮缩醛的反应，其中酯键水解成中性的红霉支糖是其重要的分解途径，阿奇霉素中酯键所连接的红霉支糖水解活化能为15.6kal.mol-1在37·C、PH2的溶液中（离子强度=0.02），阿奇霉素降解10%需21min，而同样情况下，红霉素仅需3.7s这些结果证明阿奇霉素与红霉素相比，其对酸的稳定性大大增强。 阿奇霉素与红霉素在抗菌机理上具有共同性，均通过与细菌细胞中核糖体50S亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于RNA的蛋白质的合成而达到抗菌作用。但由于结构的改变，阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，能抑制多种革兰阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌，医|学教育网搜集整理尤其是对一些重要的革兰明性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内酯类对嗜血杆菌作用差的不足。其对流感噬血杆菌的作用强度比红霉素及罗红霉素高4一8倍，对流感杆菌、卡地莫拉菌、淋球菌等的抗菌作用是红霉素的2～4倍，对大肠杆菌也有一定的抗菌作用。阿奇霉素具有二碱价双亲的特性，大大增强了在酸中的稳定性，改善了口服给药的生物利用度。阿奇霉素在体内的转运有其独有的特点。Gedue等提出阿奇霉素的吞噬细胞传递机制，即给药后阿奇霉素
探讨红霉素联合阿奇霉素序贯疗法与单用阿奇霉素序贯疗法治疗小儿
探讨红霉素联合阿奇霉素序贯疗法与单用阿奇霉素序贯疗法治疗小儿支原体肺炎的比较 发表时间：2017-08-25T14:55:34.150Z 来源：《中国误诊学杂志》2017年第11期作者：刘春玲1 金银淑2 [导读] 小儿支原体肺炎属儿科常见的呼吸系统病症，严重者会直接死亡[1]。 1.黑龙江省农垦北安管理局中心医院 164000； 2.鹤岗市人民医院 154100 摘要：目的研究分析红霉素联合阿奇霉素序贯疗法与单用阿奇霉素序贯疗法的疗效。方法此次研究的对象是选择118例小儿支原体肺炎患儿，将其临床资料进行回顾性分析，并依据入院先后顺序分为对照组与观察组，每组59例。对照组患儿予以单用阿奇霉素序贯疗法治疗，观察组患儿予以红霉素联合阿奇霉素序贯疗法治疗。观察、比较两组患儿临床疗效、住院时间、临床症状及体征消失时间、不良反应 发生情况。结果观察组患儿治疗总有效率98.3%高于对照组的79.7%，差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组患儿平均住院时间及发热、咳嗽、肺部啰音消失时间（8.1±1.7）、（3.5±0.7）、（3.3±0.5）、（5.2±1.2）d均短于对照组的（11.2±2.3）、（4.7±0.8）、（4.7±0.8）、（8.1±1.5）d，差异均具有统计学意义（P<0.05）。在整个序贯治疗过程中，观察组局部疼痛、皮疹、胃肠道反应、谷丙转氨酶（ALT）升高比例3.4%、1.7%、5.1%、0均低于对照组的22.0%、15.3%、16.9%、10.2%，差异均具有统计学意义（P<0.05）。两组肝功能异常比例比较差异无统计学意义（P>0.05）。結论对小儿支原体肺炎患儿的治疗，使用红霉素联合阿奇霉素序贯疗法除了可以提高治疗的疗效，还可进一步缩短患儿临床症状、体征的改善用时，降低药物不良反应的发生率，是小儿支原体感染理想的治疗方法。关键词：红霉素；阿奇霉素；序贯疗法；小儿支原体肺炎[Abstract] Objective To study the efficacy of sequential therapy of Azithromycin combined with azithromycin and sequential therapy with azithromycin alone. Methods the object of this study was to select 118 children with mycoplasma pneumonia，the clinical data were retrospectively analyzed and divided into the control group and the observation group according to the order of admission，59 cases in each group. Children in the control group were treated with Azithromycin Sequential therapy，and the observation group received erythromycin and Azithromycin Sequential therapy. The clinical efficacy，length of stay，clinical symptoms and signs，disappearance time and adverse reactions of the two groups were observed and compared. Results the total effective rate of the observation group was 98.3%，higher than that of the control group（79.7%），and the difference was statistically significant（P<0.05）. The observation group with the average hospitalization time and fever，cough，pulmonary rales（8.1 + 1.7），（3.5 + 0.7），（3.3 + 0.5），（5.2 + 1.2）d was shorter than that of the control group（11.2 + 2.3），（4.7 + 0.8），（4.7 + 0.8），（8.1 + 1.5）d，the difference was statistically significant（P<0.05）. In the whole process of sequential therapy，the observation group of local pain，rash，gastrointestinal reaction，alanine aminotransferase（ALT）increased the proportion of 3.4%，1.7%，5.1% and 0 were lower than the control group 22%，15.3%，16.9%，10.2%，the differences were statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference between the two groups in liver function abnormalities（P>0.05）. Conclusion the treatment of children with mycoplasma pneumonia in children，the use of erythromycin combined with Azithromycin Sequential therapy can improve the curative effect，to further reduce the clinical symptoms and signs in the improvement can also use，reduce the incidence of adverse drug reactions，treatment of mycoplasma infection ideal. Keywords erythromycin；Azithromycin；sequential therapy；mycoplasma pneumonia in children； 小儿支原体肺炎属儿科常见的呼吸系统病症，严重者会直接死亡[1]。因此，本次研究就使用对比分析的方法，研究单用阿奇霉素序贯疗法与红霉素联合阿奇霉素序贯疗法对小儿支原体肺炎患儿的治疗效果，以期探索出疗效好、安全性高的治疗手段。 1 资料与方法 1. 1 一般资料 选取2015年4月～2016年4月来本院进行治疗的118例小儿支原体肺炎患儿，依据入院先后顺序分为对照组与观察组，每组59例。观察组中男33例，女26例，年龄最小9个月，最大12岁，平均年龄（5.8±2.1）岁；对照组中男35例，女24例，年龄最小8个月，最大11岁，平均年龄（5.7±1.8）岁。排除标准：①有严重肝肾功能性疾病的患儿；②有严重中枢神经受损的患儿。所有患儿临床上均有发热、咳嗽、肺部闻及啰音的表现。两组患儿一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1. 2 治疗方法 两组患儿皆进行止咳、祛痰、退热以及平喘等相应的对症支持治疗。对照组患儿使用阿奇霉素序贯治疗，首先，先行阿奇霉素粉针静脉滴注治疗，10 mg/（kg·d），持续使用3～5 d，其次，至患儿的体温恢复到正常范围之内，同时外周血白细胞恢复至正常范围内以后，再使用阿奇霉素干混悬剂口服治疗，10 mg/（kg·d），持续使用3 d之后，停药，间隔时间为4 d，最后，再复使用阿奇霉素干混悬剂，用量为10 mg/（kg·d），口服，持续服用3 d，以此为1个周期，持续服用3个周期。观察组患儿先使用乳糖酸红霉素静脉滴注治疗，30 mg/（kg·d），1次/d，持续4～6 d。静脉滴注前30 min口服2 g蒙脱石散。在患儿体温有所缓解之后，改用阿奇霉素干混悬剂口服治疗，10 mg/（kg·d），持续3 d，间隔4 d后，为1整个周期，持续服用3个周期。治疗期间均不予以使用其他抗生素治疗。 1. 3 观察指标及疗效评价标准 ①疗效评价标准[2]：治疗后患儿未见好转甚至加重，体温无变化，胸部X线检查可见阴影无吸收或者是加重为无效；治疗后患儿体温降低，胸部X线检查可见阴影减少为有效；治疗后患儿体温恢复正常，身体各项指标达标，胸部X线检查未见有阴影为痊愈；总有效率=（痊愈+有效）/总例数×100%。②观察指标：临床症状或体征消失时间、住院时间及不良反应发生情况。 1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。 2 结果 2.1 两组患儿治疗效果比较
阿奇霉素杂质的制备
收稿日期：２０１２－０８－ ０４基金项目：国家“十一五”科技支撑项目（２００８ＢＡ１５５Ｂ０４－２－ １）作者简介：刘聪（１９８６—），男，博士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｅｃｃｏ＠ｂｉｔ．ｅｄｕ．ｃｎ．通信作者：戴荣继（１９６５—），男，教授，博士生导师，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄａｉｒｏｎｇｊ ｉ＠ｂｉｔ．ｅｄｕ．ｃｎ．第３４卷 第１期２０１４年１月 北京理工大学学报 Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＶｏｌ．３４ Ｎｏ．１Ｊａｎ．２０１４ 阿奇霉素相关物的制备 刘聪， 付艳杰， 聂乙娇， 姚国伟， 孙立权， 戴荣继 （北京理工大学生命学院，北京 １０００８１ ）摘 要：为解决国内缺少阿奇霉素杂质对照品的现状，加强阿奇霉素的质量控制，通过化学合成或半制备液相色谱分离的方法制备了红霉素Ａ ６，９－亚胺醚，红霉素Ａ ９，１１－亚胺醚，３－去克拉定糖阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素和阿奇霉素Ｂ ６种杂质的纯品．经过核磁共振、质谱等手段确认各化合物结构正确；并从生产工艺出发详细分析了各杂质的来源和可行的控制方法． 关键词：阿奇霉素；相关物；质量控制；阿奇霉素Ｂ；３－去克拉定糖阿奇霉素；３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素中图分类号：Ｒ ９７８．１５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－０６４５（２０１４）０１－０１０６－ ０５Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｚｉｔｈｒｏｍｙ ｃｉｎ Ｒｅｌａｔｅｄ ＳｕｂｓｔａｎｃｅｓＬＩＵ Ｃｏｎｇ， ＦＵ Ｙａｎ－ｊｉｅ， ＮＩＥ Ｙｉ－ｊｉａｏ， ＹＡＯ Ｇｕｏ－ｗｅｉ， ＳＵＮ Ｌｉ－ｑｕａｎ， ＤＡＩ Ｒｏｎｇ －ｊｉ（Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００８１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｉｘ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｅｒｅ ｍａｄｅ ｂｙ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｒ ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｆｏｒ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｑｕａｌｉｔｙ ａｎｄ ｉｍｐｕｒｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｔｈｅｙ ａｒｅ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ａ ６，９－ｉｍｉｎｏｅｔｈｅｒ，ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ａ ９，１１－ｉｍｉｎｏ ｅｔｈｅｒ，３′－Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，３′ －Ｎ－［［４－（ａｃｅｔｙ ｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ］－３′ －Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，３－ｄｅｃｌａｄｉｎｏｓｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙ ｃｉｎ ａｎｄ １２－ｄｅｄｅｏｘｙａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ），ｗｈｉｃｈ ｗｅｒｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙ ｎｔｈｅｓｉｓ ｏｒ ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｉｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｒｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ ＭＳ，１ Ｈ ＮＭＲ ａｎｄ １３Ｃ ＮＭＲ．Ｔｈｅ ｓｏｕｒｃｅ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ａｒｅ ａｌｓｏ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；ｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ；ｑｕａｌｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌ；ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ；３－ｄｅｃｌａｄｉｎｏｓｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；３′ －Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙ ｃｉｎ 阿奇霉素（ａｚｉｔｈｒｏｍｙ ｃｉｎ）是以红霉素为原料衍生而得的第二代大环内酯类抗生素， 独特的十五元环结构使其具有半衰期长、组织分布好、生物利用度 高等特点［１－ ３］．由于对肺炎、 性病有特效，阿奇霉素已逐渐成为临床首选药物．近２０年的研究、开发、生产和临床应用证明，在第二代红霉素药物中，阿奇霉素具有最大的发展趋势．我国阿奇霉素生产规模为世界第一，年产量２ ０００ｔ左右．阿奇霉素的合成一般经历４步反应（如图１所 示）［４－ ８］：①肟化： 以红霉素Ａ（１）或者硫氰酸红霉素Ａ为原料在盐酸羟胺作用下生成红霉素Ａ ９－（ Ｅ）肟（２）；②重排：在对－甲苯磺酰氯等重排试剂作用下经过贝克曼重排得到１５元氮杂内酯环，生成两种亚胺醚（３，４）；③还原：两种重排物以硼氢化物或者贵金属为催化剂氢化还原生成氮红霉素（５）；④甲基化：氮红霉素经过经典的Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ－Ｃｌａｒｋ甲基化反应得到阿奇霉素（７）．在第３步还原反应中，如果采用硼氢化物还原工艺，产物是氮红霉素１１，１２－硼酸酯（６），需要再进行一步酸性去硼反应，如采用贵金属催化还原则不需要， 目前国内阿奇霉素生产工艺多为前者．
阿奇霉素的药物特点与临床应用
阿奇霉素的药物特点与临床应用 发表时间：2009-08-12T09:11:36.700Z 来源：《中外健康文摘》2009年第21期供稿作者：满秀琴 (哈尔滨市第四医院黑龙江哈尔滨150026 [导读] 阿奇霉素Azithromycin(AZ)，化学名：9-脱氧-9a-氮杂-9a甲基-9a-红霉素A，商品名：泰力特，大环内酯类抗生素。【中图分类号】R978【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2009)21-0106-02 阿奇霉素Azithromycin(AZ)，化学名：9-脱氧-9a-氮杂-9a甲基-9a-红霉素A，商品名：泰力特，大环内酯类抗生素。它是红霉素A衍生物，为半合成抗生素，阿奇霉素除保留红霉对革兰氏阳性菌的作用外，对部分革兰氏阴性菌，厌氧菌及细胞内病原体亦有良好的抗菌活性特别有助于混合感染的治疗。例如阿奇霉素对流感嗜血杆菌和淋球菌的活性比红霉素强4倍以上，对军团菌的活性强2倍，对由十二指肠溃疡患者肠粘膜中分离的幽门螺旋杆菌也有效，对其他病原微生物，如肺炎支原体，沙眼衣原体等也有很好的疗效。体内保护实验结果明显优于红霉素。另其结构上，由于在环内插入了氮原子，也就是结构中9a位碳原子被甲基氮取代。正是这一独特的分子结构，赋予阿奇霉素许多重要的化学及药理特性。在药代动力学上表现出对胃酸稳定，口服生物利用度高，清除半衰期长和对组织穿透力强的特点，因而相应降低剂量和给药次数，毒性和不良反应相对减小，从而获得了在呼吸、生殖、泌尿、五官、皮肤、软组织及性传播疾病感染上极佳临床评价。本文公就上述各项特点综述如下，共临床医师参考。 1 微生物学特点 阿奇霉素与红霉素相似，都是抑制蛋白质合成，与细菌核糖体上50s亚基结合，阻滞转肽与易位作用，从而制蛋白质合成。体外试验显示阿奇霉素对G’和G需氧菌、细菌内菌及厌氧菌具有广谱的抗菌活性，其对金葡菌、表葡菌、肺炎球菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、军团菌、淋病双球菌等均有良好的抗菌作用；沙眼衣原体有较强的活性；对厌氧菌尤对类杆菌及梭状芽胞杆菌的活性相似或优于红霉素。 2 药代动力学特点 本品对胃酸稳定，虽然口服生物利用度仅37％，单次服用0.5g后2～3h血药峰浓度约0.4μg/ml，但组织分布好，蛋白结合率低(7％～23％)，消除半减期 12～14h，服药后12～30h在前列腺、扁桃体、肺组织、胃组织、女性生殖器组织中的浓度分别达 2.6μg/g、4.5μg/g、3.6μg/g、6.1μg/g和2.7～3.5μg/g。50％以上的药物以原形由胆汁排泄，部分为去甲基的代谢产物。药物在组织中滞留时间较长，释放缓慢，单剂服药后 14日，仍可在尿中测得原形药物。1周内经尿排泄率低于6％，肾清除率为1.67～3.156ml/s。 本品在组织中的浓度明显高于血药浓度的原因主要由于药物通过中性粒细胞与吞噬细胞主动由局部组织移至上述细胞内。在感染部位储存药物的中性粒细胞受细菌刺激释放药物而起抗菌作用。 3 毒理 3.1毒性低狗3个月长期毒性试验结果表明，在实验期间活动好，食欲好，略有体重增加，血象、生化、心电图、组织病理学等均无明显变化。由此表明其毒性低。 3.2不良反应发生率较低病人对阿奇霉素的耐受性良好，不良反应发生率低，因不良反应发生而中断治疗仅为0.3%。阿奇霉素近十几年来临床应用的不良反应发生率为1.9%。症状表现为恶心、腹泻和胃肠不适。通常不良反应不影响继续治疗，未作任何处理，停药后恢复正常。无皮疹、药物热及肝肾功能异常等不良反应。
希舒美阿奇霉素干混悬剂说明书
希舒美阿奇霉素干 混悬剂说明书 希舒美阿奇霉素干混悬剂说明书 友情提示：因希舒美阿奇霉素干混悬剂说明书由药房网商城审核并录入，因此可能会产生本页面说明与商品实际说明书有些许误差的情况，且商品说明书可能会遇到厂家重新修订而导致未及时更新说明书，因此商品使用请以实际说明书为准。欢迎广大用户 纠错，我们定将及时修正！ 请仔细阅读说明书并按照说明使用或在药师的指导下购买和使用 【药品名称】 药品名称
阿奇霉素干混悬剂 英文名称 Azithromyc in for Suspe nsion 汉语拼音 Aqimeisu Ganhun xuanji 生产厂家 辉瑞制药有限公司 Wl行标难】 阿奇霉素是大环内酯类抗生素亚类之一，即氮杂内酯类抗生素的第一个药物。 阿奇霉素的作用机制是经过和50s核糖体的亚单位结合及阻碍细菌 转肽过程，从而抑制细菌蛋白质的合成。 体外试验证明阿奇霉素对多种常见致病菌有效。包括：革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌（A组性 溶血链球菌）、肺炎链球菌、a溶血性链球菌（草绿色链球菌 组）、其它链球菌及白喉棒状杆菌。阿奇霉素对于耐红霉素的革兰阳
性菌包括粪链球菌（肠球菌）以及大多数耐甲氧西林的葡萄球菌株呈交叉耐药性。 革兰阳性需氧菌：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡她莫拉菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、类志贺吡邻单胞菌、对大肠杆菌、肠炎沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、肠杆菌属、嗜水性气单胞菌属和克雷白杆菌属的活性不尽相同，需进行敏感性试验。对变形杆菌属、沙雷菌属、摩根菌属和绿脓单胞杆菌一般是耐药的。厌氧菌：脆弱类杆菌、类杆菌属、产气荚膜杆菌、消化球菌属和消化链球菌属、坏死梭杆菌、座疮丙酸杆菌。 性传播疾病微生物：沙眼衣原体、梅毒密螺旋体、淋球菌、杜克嗜血杆菌。 其它微生物：包柔螺旋体(Lyme病原体)、肺炎衣原体、肺炎支原体、人型支原体、解脲脲原体、弯曲菌属、单核细胞增多性李斯德杆菌。 与HIV感染相关的条件致病菌：鸟胞内分枝杆菌、卡氏肺囊 虫和鼠弓形体。 耐药机理 在肺炎链球菌和化脓性链球菌临床分离株中有两种主要的耐药性决定簇：mef和erm。Mef编码的排除泵仅导致细菌对14和15元环的大环内酯类抗生素耐药。在其它多种菌属中也曾检查到mef。Erm基
阿奇霉素联合红霉素治疗小儿支原体肺炎的临床疗效
阿奇霉素联合红霉素治疗小儿支原体肺炎的临床疗效 发表时间：2016-07-12T15:28:29.780Z 来源：《健康世界》2016年第7期作者：柏洁刘泽红 [导读] 分析红霉素联合阿奇霉素序贯疗法治疗小儿支原体肺炎的临床效果。 1 新疆维吾尔自治区第二济困医院；2乌鲁木齐市高新区（新市区）二工卫生院 摘要：目的：分析红霉素联合阿奇霉素序贯疗法治疗小儿支原体肺炎的临床效果。方法：收集我院2013年6月-2014年6月期间诊治的小儿支原体肺炎患儿100例作为研究对象，以随机数字表分组的方式分为观察组（21例）与对照组（20例），对照组患儿单纯采用阿奇霉素序贯疗法治疗，观察组患儿采用红霉素联合阿奇霉素序贯疗法治疗，对两组患儿的治疗效果进行分析对比。结果：研究结果显示，观察组整体治疗效果明显高于对照组（P<0．05），两组患儿不良反应发生率比较无明显差异（P>0．05）。结论：红霉素联合阿奇霉素序贯疗法治疗小儿支原体肺炎具有良好的临床疗效，且不会引起明显不良反应，安全可行，值得在临床应用上推广。 关键词：红霉素；阿奇霉素序贯疗法；小儿支原体肺炎；临床效果 小儿支原体肺炎是临床上常见的病症，该病主要是由于支原体属于细胞内微生物导致，如果没有得到及时有效的治疗则可能累及全身多个脏器发生病变，严重者甚至导致死亡，对患儿的健康成长和生命安全造成了严重的影响[1]。随着医疗技术水平的发展提高，临床上治疗小儿肺炎支原体肺炎的药物及方案也不断增多，并各具优势弊端。本文旨在分析红霉素联合阿奇霉素序贯疗法治疗小儿支原体肺炎的临床效果，特收集我院2013年6月-2014年6月期间诊治的100例小儿支原体肺炎患儿进行了分组试验，现将研究结果报道如下。 1 一般资料与方法 1.1 一般资料 收集我院2013年6月-2014年6月期间诊治的100例小儿支原体肺炎患儿，所有患儿均符合《诸福棠实用儿科学》支原体肺炎诊断标准[2]，患儿入院时均表现出不同程度的发热、喘息、咳嗽等症状。按照随机数字表分组的方式将患儿分为观察组（21例）与对照组（20例），观察组中男11例，女10例，年龄7个月-11岁，平均年龄（5.33±0.76）岁；对照组中男12例，女8例，年龄8个月-10岁，平均年龄（5.39±0.82）岁。两组患儿年龄、性别等各项基本资料无显著差异，不具可比性（P>0．05）。 1.2 方法 两组患儿入院后均给予常规止咳、平喘等治疗，在此基础上给予对照组患儿采用阿奇霉素序贯疗法治疗，具体方法为：先采用阿奇霉素8-10mg/kg?d静脉滴注4d，然后改为口服治疗，剂量为10mg/kg?d，连续服用4d；观察组患儿在对照组的基础上加用红霉素，剂量为25 mg/（kg?d），用药方式为静脉滴注，每日一次，持续服用4d，退热后应用1 次/d，连用阿奇霉素序贯疗法，治疗方法和药物使用剂量与对照组一致。 1.3效果判定标准 对两组患儿的整体治疗效果和不良反应发生情况进行分析对比。显效：患儿的发热、咳嗽、肺部啰音等临床症状消失，X 线片检查显示肺部阴影全部消失，血清学检测支原体抗体转阴；有效：患儿的发热、咳嗽、肺部啰音等临床症状得到明显的改善但并未完全消失，X 线片检查显示肺部阴影大部分消失；无效：无以上改善者。总有效率=显效率+有效率。 1.4统计学处理 数据以SPSS18.0软件分析，以率（%）表示计数资料，比较经χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果 研究结果显示，观察组整体治疗效果明显高于对照组（P<0．05），具体情况见表1，两组患儿不良反应发生率比较无明显差异（P>0．05），具体情况见表2。 3 讨论 据有关临床统计资料表明，肺炎支原体肺炎主要是由肺炎支原体引起，在小儿群体中具有很高的发病率，且该病具有起病慢、易复发、病情重、迁延难愈、可发生多系统损害等特点，对患儿的健康成长和生命安全造成了严重的影响。对于该病的治疗，临床上主要通过药物方式，大环内酯类抗生素药物是肺炎支原体肺炎的常用治疗药物，具有良好的效果，得到了广泛的应用，在早期的时候常通过静脉给药，这种方式往往会引起较多的不良反应发生，且治疗后复发率高[3]。随着医疗技术水平的发展提高，在应用大环内酯类抗生素药物治疗肺炎支原体肺炎过程中逐渐引入了序贯疗法的方式。序贯疗法是指在使用抗生素治疗感染性疾病时，先给予患儿应用静脉给药控制病情，当患儿的病情稳定或者好转之后将用法改变为口服的方式，以维持后续治疗。阿奇霉素属于第二代大环内酯类抗生素药物，具有良好
Azithromycin Tablets(阿奇霉素片) USP40
C S= concentration of USP Azithromycin RS in the Sample solution: Nominally 1mg/mL of azithromycin Standard solution (mg/mL)in Mobile phase from NLT 20 Tablets, finely powdered. C U= nominal concentration of azithromycin in Sonicate and shake as needed to dissolve. Sample solution 1 (mg/mL)Chromatographic system P= potency of azithromycin in USP Azithromycin(See Chromatography ?621?, System Suitability.) RS (μg/mg)Mode: LC F= conversion factor, 0.001mg/μg Detector: UV 210 nm Where packaged in a multiple-unit container Column: 4.6-mm × 25-cm; 5-μm packing L1 Calculate the percentage of the labeled amount of Column temperature: 50° azithromycin (C38H72N2O12) in the portion of Flow rate: 2mL/min Azithromycin for Oral Suspension taken:Injection volume: 100μL System suitability Result = (r U/r S) × (C S/C U) ×P×F× 100Sample:Standard solution Suitability requirements r U= peak response from Sample solution 2Tailing factor: NMT 2.0, Standard solution r S= peak response from the Standard solution Relative standard deviation: NMT 2.0%, Standard C S= concentration of USP Azithromycin RS in the solution Standard solution (mg/mL)Analysis C U= nominal concentration of azithromycin in Samples:Standard solution and Sample solution Sample solution 2 (mg/mL)Calculate the percentage of the labeled amount of P= potency of azithromycin in USP Azithromycin azithromycin (C 38H72N2O12) in the portion of Tablets RS (μg/mg)taken: F= conversion factor, 0.001mg/μg Acceptance criteria: 90.0%–110.0%Result = (r U/r S) × (C S/C U) ×P×F× 100 PERFORMANCE TESTS r U= peak response of azithromycin from the ?D ELIVERABLE V OLUME?698?: Meets the requirements Sample solution ?U NIFORMITY OF D OSAGE U NITS?905?r S= peak response of azithromycin from the For single-unit containers Standard solution Acceptance criteria: Meets the requirements C S= concentration of USP Azithromycin RS in the Standard solution (mg/mL) SPECIFIC TESTS C U= nominal concentration of azithromycin in the ?P H ?791?Sample solution (mg/mL) For a solid packaged in single-unit containers:P= potency of USP Azithromycin RS (μg/mg) 9.0–11.0, in the suspension constituted as directed in F= conversion factor, 0.001mg/μg the labeling Acceptance criteria: 90.0%–110.0% For a solid packaged in multiple-unit containers: 8.5–11.0, in the suspension constituted as directed in PERFORMANCE TESTS USP Monographs the labeling?D ISSOLUTION?711? Medium: pH 6.0phosphate buffer; 900mL ADDITIONAL REQUIREMENTS Apparatus 2: 75 rpm ?P ACKAGING AND S TORAGE: Preserve in tight containers.Time: 30 min ?USP R EFERENCE S TANDARDS?11?Solution A: 4.4mg/mL of dibasic potassium phosphate USP Azaerythromycin A RS and 0.5mg/mL of sodium 1-octanesulfonate, adjusted 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A;with phosphoric acid to a pH of 8.20 ± 0.05 6-Demethylazithromycin.Mobile phase: Acetonitrile, methanol, and Solution A C37H70N2O12734.96(9:3:8) USP Azithromycin RS Diluent: 17.5mg/mL of dibasic potassium phosphate. Adjust with phosphoric acid to a pH of 8.00 ± 0.05. Prepare a mixture of this solution and acetonitrile (80:20). Standard stock solution: Dissolve USP Azithromycin RS Azithromycin Tablets in Medium to obtain a solution having a known concen- tration of about (L/1000) mg/mL, where L is the Tablet DEFINITION label claim in mg. Azithromycin Tablets contain NLT 90.0% and NMT 110.0%Standard solution: Dilute the Standard stock solution of the labeled amount of azithromycin (C38H72N2O12).with Diluent to obtain a solution having a known con- centration of about (L/2000) mg/mL, where L is the IDENTIFICATION Tablet label claim in mg. ?A. The retention time of the major peak of the Sample Sample solution: Pass a portion of the solution under solution corresponds to that of the Standard solution, as test through a suitable filter of 0.45-μm pore size. Di-obtained in the Assay.lute a portion of the filtrate with Diluent to obtain a solution having a theoretical concentration of about ASSAY(L/2000) mg/mL, where L is the Tablet label claim in ?P ROCEDURE mg, assuming complete dissolution. Buffer: Dissolve 4.6g of monobasic potassium phos-Chromatographic system phate anhydrous in 900mL of water. Adjust with 1N(See Chromatography ?621?, System Suitability.) sodium hydroxide to a pH of 7.5, and dilute with water to 1L. Mobile phase: Acetonitrile and Buffer (65:35) Standard solution: 1mg/mL of USP Azithromycin RS in Mobile phase. Sonicate and shake as needed to dissolve.
阿奇霉素,四种情况不能用
阿奇霉素，四种情况不能用 2016-7-30 作者：佚名来源：药评中心 12岁儿童服用阿奇霉素后死亡 XXX，男，12岁；诊断：中耳炎。 医生开了5天剂量的阿奇霉素。服用4天后，患者出现心跳加速，晕眩以及作呕状态。患者被送到急诊室，在心脏监视器看到长QT，患者很快就引发多型性心室性心律不整，抢救后不治死亡。 死因分析：阿奇霉素有延长QT间期的副作用。绝大多数患者服用阿奇霉素是没有问题的，恰恰这位12岁的儿童患有先天性心脏疾病，本该选用另一种抗生素。 教训：药与病之间，药与药之间，甚至药与食物之间，都有可能存在着相互冲撞的风险。医生多问一句，患者多说一句，很多时候就能避免不必要的伤害。 阿奇霉素的抗菌作用特点 阿奇霉素对革兰阴性菌的抗菌活性是红霉素的2~8倍（抗革兰阳性菌的活性比红霉素略差），对肺炎支原体的作用是大环内酯类中的最强者。阿奇霉素对某些细菌表现为快速杀菌作用，而其他大环内酯类都为抑菌药。 阿奇霉素对胃酸稳定且易于吸收，组织浓度较同期血药浓度高出10~100倍。阿奇霉素具有明显的靶效应，可向感染病灶定向转运，炎症部位浓度比非炎症部位高达6倍以上。阿奇霉素血浆半衰期35～48h，组织半衰期68～76h，而且阿奇霉素有很强的抗生素后效应，停药后的有效抗菌作用至少可维持10d。 阿奇霉素可增加心血管死亡风险 阿奇霉素不良反应轻微，广泛用于治疗各种感染性疾病： （1）对沙眼衣原体、杜克嗜血杆菌或敏感淋球菌所致的性传播疾病：仅需单次口服1000mg；（2）对其他感染的治疗：总剂量1500mg，每日一次，每次500mg，共三天。或总剂量相同，首日服用500mg，第二至第五日每日一次口服本品250mg。 然而，美国一项回顾性队列研究发现：5天的治疗中，较服用阿莫西林和未服用任何抗生素的患者，服用阿奇霉素的患者心血管死亡的风险增加。与阿莫西林相比，低心血管风险患者使用阿奇霉素，每100万例中增加47 例心血管死亡; 高心血管风险患者，每100 万例中增加245 例心血管死亡。 为此，美国FDA于2013 年3 月12 日发布公告，警告阿奇霉素存在心血管风险。 四种情况避免使用阿奇霉素 如何更加合理用好阿奇霉素，以避免致命性心律失常的风险？对此，美国食品药品管理局（FDA）提出了如下建议： 1. 确诊的QT间期延长，先天性长QT间期综合征，尖端扭转型室速病史，心动过缓，或失代偿性心力衰竭不能使用。 2. 患者处于促心律失常状态，例如未纠正的低钾血症、低镁血症患者不能使用。 3. 正在使用延长QT间期药物的患者，比如ⅠA型（丙吡胺、奎尼丁、双氢奎尼丁）和Ⅲ型（胺碘酮、多非利特、伊布利特、索他洛尔）抗心律失常药物；抗精神病药物；抗抑郁药物；氟喹诺酮类药物（如莫西沙星、左氧氟沙星）；其他药物（西沙比利、咪唑斯汀）治疗的患者不能使用。 4. 老年心脏病患者对影响QT间期的药物更为敏感，所以不能使用。
阿奇霉素
阿奇霉素是唯一的 15 元环大环内酯类抗生素，通过核糖体抑制蛋白质合成发挥杀菌药物, 可覆盖社区呼吸道感染的常见病原体。 阿奇霉素在抗菌作用和药代动力学等方面是非常特殊的一种抗生素, 抗生素专家对它的评价很高，临床上对它的应用也有很多讨论，今天我们再谈谈阿奇霉素。 一、独特的药代动力学特点 多项临床研究证实，阿奇霉素短程疗效与头孢类、喹诺酮类抗生素的 5-10 天疗效相当。究其原因，这可能与阿奇霉素独特的药代动力学、药效学特性及其抗生素后效应（PAE）密切相关。 吞噬细胞能摄取高浓度阿奇霉素，并转运至感染部位，在感染靶组织释放药物，从而产生了抗生素与吞噬细胞的协同杀菌作用，并极大提高了感染部位的药物浓度。该效应也称“特洛伊木马现象”。 多数抗生素在常规用药时，因药物浓度高于抑菌浓度，不存在 PAE 效应。而阿奇霉素无论是在高于或低于 MIC 时，均能促进吞噬细胞对金黄色葡萄球菌的调理吞噬作用。 高组织浓度以及吞噬细胞在感染组织持续释放药物等特性，使得阿奇霉素在药代动力学上有别于其他传统抗生素，从而在有效保证抗菌疗效的同时，缩短抗生素暴露时间。 二、治疗疗程 由于阿奇霉素独特的药代动力学特点，故其血药浓度较底, 而组织浓度高。 有实验证实, 服用阿奇霉素 3-5 天后第 12 天时白细胞及吞噬细胞内仍能测到一定浓度,10 天后血清内仍有 0.3-0.6μg/ L , 根据不同致病菌对阿奇霉素有不同的MIC90 数值, 阿奇霉素代谢到第 4 天后其浓度低于该菌的 MIC90 时, 就在第 4 天前开始再服第二次药 (如病情需要)。 对 MP 肺炎来说, 服用 10mg/ (kg?d) 用 3 天, 在第 10 天即停药 7 天后阿奇霉素血清浓度已在 0.3-0.6μg/ L , 而 MP 对阿奇霉素的 MIC90 是 0.02～0.40μg/ L 。因此在停药 7 天后应服第二次药, 如对肺炎链球菌, 则停 4 天就须服第 2 次,