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超声联合微泡与高温热疗开放大鼠血脑屏障的对比研究

中国热带医学2009年第9卷第7期CHINA TROPICAL M EDICINE Vol.9No.7July 2009

［论著］

血脑屏障(blood brain barrier ，BBB ）的存在阻止了许多化学物质，如水溶性药物、大分子(200～1200D ）进入脑组织，特别是大多数化疗药物和基因载体因很难透过BBB ，使许多中枢神经系统疾病的潜在治疗药物在应用中受到限制。目前已有文献报道，超声照射联合微泡、全身热疗(Hyperthermia ）等均可导致血脑屏障开放。本研究通过动物实验，观察模拟全身高温热疗大鼠以及微泡联合低频超声经颅照射两种方法对血脑屏障及脑组织病理学的影响，以便为今后相关研究提供可靠依据。

1材料和方法1.1

材料与分组

选用HP5500超声仪，S3探头，频率为

1MHz ，探头直径2cm 。微泡造影剂为全氟显(南方医科大学南方医院提供），每瓶造影剂约含4.5×109个微气泡，微泡直径约3.0~3.5μm ；选择成年雄性SD 大鼠40只(南方医科大学实验动物中心提供），体重231~247g ，随机分为实验A 组(超声+微泡组）、实验B 组(高温热疗组）和对照组(C 组），实验组每组15只，对照组10只。实验开始前两周在室温26℃左右的动物房内

常法喂养大鼠。本实验已征得南方医科大学动物实验伦理委员会同意。

1.2方法1.

2.1

建立模型

以2%戊巴比妥45mg/kg 腹腔内注射麻醉大

鼠，然后手术显露股静脉，行股静脉穿刺、置管。实验过程中根据需要可追加麻醉药物用量，同时作造影剂注入通道。C 组大鼠麻醉后放在室温下(25~26℃）4h ；将A 组大鼠颅顶部去毛，仰卧固定于手术台上，用薄壁水囊包裹探头，聚焦深度设定为10mm ，实验时以3ml 生理盐水溶解造影剂并摇匀，使用时每个标本自股静脉缓慢注入0.5ml 造影剂并以生理盐水1ml 冲管，照射5分钟；B 组大鼠放在具备生物氧供给的加温仓内(人工气候模拟室-南方医科大学热卫系研制），加温仓的温度36℃(仓内风速25cm/秒，相对湿度为65%），加温3小时后出仓，待其肛温在室温下降至37℃。C 组仅用生理盐水1ml 冲管。实验期间以HP3000多功能监护仪监测肛温、心率。记录麻醉药物用量及大鼠死亡情况。

超声联合微泡与高温热疗开放大鼠血脑屏障的对比研究

李征毅1，刘友坦2，冯健1，吴凤林3，李泉水1，张家庭1，郭进强4

*基金项目：深圳市科技局立项基金资助,（项目编号：200802029）；深圳市重点医学专科建设经费资助，（项目编号：2005C06）作者单位：1.深圳市第二人民医院超声科，广东

深圳518035；2、深圳市第二人民医院麻醉科，广东深圳

518035；

3.南方医科大学南方医院超声科，广东广州510515；

4.南方医科大学热卫系，广东广州

510515

作者简介：李征毅（1976~），男，硕士，主治医师，主要从事超声介入及超声生物学研究。

摘要：目的探讨1MHz 低频超声诱导微泡破坏和高温热疗两种方法对大鼠血脑屏障通透性的影响。方法

将

大鼠分为2个实验组与1个对照组，实验A 组大鼠经股静脉注入微泡造影剂后，采用频率1MHz 、声强1.2W ／cm 的超声波经大鼠颅骨照射3min ；实验B 组大鼠于加温仓以36℃加温3h ；对照组（C 组）仅室温下静脉注射生理盐水。干湿重法测定脑水含量，伊文思蓝测定法观察大鼠血脑屏障通透性，光镜和电镜下观察脑组织、脑细胞和血脑屏障病理学改变。

结果超声联合微泡组和热疗组血脑屏障通透性均显著高于对照组(P <0.05)，电镜下微血管内皮紧密连接呈开

放状态。结论超声照射联合微泡和全身热疗均可开放血脑屏障。

关键词：低频超声；血脑屏障；通透性；热疗；微泡中图分类号：R454.5

文献标识码：A

文章编号：1009-9727（2009）7-1219-03

Permeability of blood-brain barrier by ultrasound-induced microbubble destruction or hyperthermia opening in rats.LI Zheng-yi ，LIU You-tan ，FENG Jian ，et al.（1.Shenzhen Municipal Second People's Hospital ，Shenzhen 518035，Guangdong ，P.R.China ）

Abstract:Objective

To compare the permeability of blood-brain barrier （BBB ）by two different opening methods,

ultrasound combined with microbubble destruction and hyperthermia opening in rats.

Methods

Fourty male Sprague -Dawley （SD ）rats were randomly divided into 3groups.The rats of group A （n=15）were sonicated by ultrasound （1MHz ，1.2W/cm ）for 3min after microbubbles injected through femoral vein.Rats of groups B （n=15）were exposed to whole body hyperthermia （WBH ）in a heated container maintained at 36℃for 3hours.Rats of control group （group C ）（n=10）got saline injection into femoral vein.Brain water content was determined by dry-wet weight method,the BBB permeability was measured by Evans blue assay and the state of the interendothelilal tight junction of capillaries was observed with transmission electron microscope （TEM

）.Results

Compared with the normal control,BBB permeability increased and

interendothelilal tight junction of capillaries opened,but the abnormalities of nucleo -membrane of neurons was seen in groups B.Conclusion Ultrasound combined with microbubble destruction and hyperthermia could also open BBB.

Key words:Low frequency ultrasound ；Blood-brain barrier ；Permeability ；Hyperthermia ；Microbubble

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CHINA TROPICAL M EDICINE Vol.9No.7July2009中国热带医学2009年第9卷第7期

1.2.2血脑屏障通透性改变及脑水肿观察A组与C组大鼠

在超声照射结束30min后，B组大鼠肛温下降至37℃后，分别

经股静脉注射2%伊文思兰（Evans Blue，EB）3ml/kg。5min后开

胸暴露心脏，将穿刺针自心尖部插入心脏并送达主动脉开口处

固定，剪开右心耳，结扎腹主动脉，用肝素生理盐水以80mmHg

压力灌洗直至右心耳流出清亮的液体。断头取脑，将切取的脑

组织标本放在内有0.5ml生理盐水湿润的定性滤纸培养皿中，

以防水分蒸发。

血脑屏障通透性的测定：取右大脑皮层组织0.2g~0.3g，用滤纸吸除表面水分及血渍，称湿重后按10ml/g置于甲酰胺溶液中，加塞置于37℃恒温水浴箱中，48h后甲酰胺呈现深浅不同的蓝色，脑组织呈无色透明状，吸取上清液，U-V300紫外-可见光分光光度计（λ=632）比色后测定吸光度（A）值。纯甲酰胺溶液设为空白对照，根据标准曲线，计算EB含量（μg/g）。

脑水肿情况的测定：取右大脑组织0.2~0.3g，用滤纸吸除表面水分及血渍，置于称量皿中称重（从开始取脑至第1次称重完毕控制在5min内），恒温干燥箱内56℃烤72h至恒重后称干重（两次干重之差≤0.0002g），根据Elliot公式计算脑组织含水量，脑含水量（%）=（湿重－干重）/湿重×100%。

1.2.3脑组织、脑细胞和血脑屏障病理学变化观察光镜下观察脑组织病理学变化：取左半脑组织浸入4%多聚甲醛内，4℃固定48h，修成厚4mm3组织块，常规酒精脱水，石蜡包埋，行5μm冠状切片，作HE染色及尼氏小体染色，Olympus显微镜下观察、照相。

电镜下观察神经元和血脑屏障病理学变化：取脑组织前用4%多聚甲醛和2%戊二醛/(pH7.4)对大鼠进行心脏灌注，灌注完毕后取脑组织并修成1mm3大的脑组织小块，浸入2%戊二醛(pH7.4)内，4℃固定过夜。常规脱水，环氧树脂618包埋，超薄切片，醋酸铀-枸橼酸铅染色，H-600型80KV条件下透射电镜观察，照相。

1.3数据统计应用SPSS13.0统计软件进行处理。计量数据以均数±标准差（x+s）表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1脑组织表面见小片血管周围红细胞渗出，脑组织轻度蓝染，冠状切面见损伤血管局限于皮层脑组织，未及侧脑室，对照组脑组织肉眼未见明显蓝染。

B组、A组和C组的脑组织水含量由高到低依次下降，A组和B组EB渗出量高于C组（P<0.01），详见表1。

表1各组大鼠脑组织含水量和EB渗出量比较（x+s）

注：△：组间P＜0.01。

2.2组织病理学观察A组：大鼠标本显示其脑皮质结构层次分明，神经细胞未见明显损害，胞膜完整，细胞核及核仁清楚，

周围组织水肿，血管与神经间充有液体，可见红细胞渗出，脑血管间隙增宽，紧密连接增宽，并可见窗孔、吞饮小泡增加，周围神经细胞形态正常（图1）；B组：周围组织水肿较A组明显，红细胞渗出更为明显，细胞间质水肿，线粒体、粗面内质网等细胞器肿胀模糊，部分髓鞘松懈变性，小胶质细胞浸润。尼氏小体染色明显变浅，一些神经元胶质增多，胞核碎裂、破坏。微血管内皮细胞肿胀，管腔狭窄，大鼠血脑屏障中内皮细胞中有空泡形成，胶质细胞足板肿胀（图2，图3）；C组（对照组）大鼠脑组织在光镜下未见明显异常，神经细胞胞浆、胞核染色均匀，核膜完整，核仁清楚，神经纤维束正常，血管结构完整。

图1细胞核及核仁清楚，周围组织轻度水肿，可见少量红细胞渗出。HE染色×100

图2周围组织水肿及红细胞渗出更为明显。HE染色×100

图3大鼠胶质细胞足板肿胀，血脑屏障中内皮细胞中可见空泡形成。铀-铅双染×25000

3讨论

血脑屏障是一个复杂的细胞系统，主要由内皮细胞、紧密连接、星形细胞、周皮细胞和血管周围的小胶质细胞以及基膜等结构构成。与外周组织血管比较,BBB内皮细胞具有以下特点:①内皮细胞没有窗孔，大分子不易通过；②内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密，形成一完整的闭锁带，阻挡溶质通过，紧密连接比其他组织有更高的电阻抗,形成有效的电荷屏障；③内皮细胞缺少收缩蛋白，对血管活性物质反应性低，故蛋白通透性差；④内皮细胞吞饮小泡很少，通过胞饮方式运输物质不活跃。内皮细胞内具有更多体积更大的线粒体，有利于营养物质从血液中主动转运入脑[1]。上述任一环节受到破坏都

组别A△B△C△样本数

脑组织含水量（%）

80.23±0.27

82.98±0.22

78.45±0.28

脑组织EB渗出量（μg/g）

5.2±0.4

10.1±0.3

2.8±0.8

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中国热带医学2009年第9卷第7期CHINA TROPICAL M EDICINE Vol.9No.7July2009

可能引起BBB通透性的改变。一个完整健全的血脑屏障在保护中枢神经系统免受伤害起着重要的作用，同时也限制许多物质如大多数药物，大分子物质进入脑和脊髓。

血脑屏障是保证脑的内环境高度稳定的重要结构，也是治疗脑部疾病时所面临的最大阻碍。在病理情况下，血脑屏障的完整性受到破坏、通透性增高，又是加重脑损害的原因。

高温热疗治疗肿瘤或一些病毒性感染疾病已广泛应用于临床。组成BBB的脑血管内皮细胞和基底膜细胞对高温十分敏感，热疗期间BBB及脑组织等容易发生病理学变化[2~3]。Sharma 等研究发现将幼年大鼠置于38℃、相对湿度为45%~47%加温仓内维持4h可导致大鼠血-脑屏障和血-脑脊液屏障破坏[4]。国内刘友坦等研究发现，维持36℃加温3小时，可使大鼠平均肛温达41℃~42℃并引起大鼠血脑屏障破坏[5]。本研究与Sharma及刘友坦等所得结果类似。由于全身热疗开放血脑屏障临床操作复杂，易造成治疗创伤，同时血脑屏障开放的范围较广，因而临床应用受限。但对于接受热疗或是由于其它疾患导致高热的患者，本研究提示我们在此阶段血管内给药可以通过血脑屏障，使得如神经营养因子及生长激素等具神经保护的药物得以进入脑实质内，从而起到保护作用。Sharma等的研究中已证实血管内注射脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子和类胰岛素生长因子可明显减轻高温所导致的血脑屏障及血脑脊液屏障损害。国内学者也报道静脉内注射依达拉奉可保护缺血再灌注后小鼠的血脑屏障[6]。

本实验采用低频低强度超声辐射大鼠顶部区域，同时静脉注射微泡，伊文氏蓝染色及组织学观察均可发现血脑屏障开放的表现，同时未发现组织损害的证据；在非超声辐射区则未发现任何组织学病理改变和超微结构的改变。充分证实了超声联合微泡能有效的开放血脑屏障，而不损伤脑组织。研究结果与国内外学者的研究报道一致。关于超声联合微泡开放血脑屏障的机制目前尚不明确，目前认为主要是超声波与微泡之间相互作用的结果，其中最主要的生物学效应为空化效应。从新近国内外实验研究发现，充分证实了超声波，尤其在微泡的辅助下，能促进毛细血管内皮细胞紧密连接增宽，内皮细胞的窗孔增多，吞饮作用和胞吞转运作用以及液相或受体调控的入胞作用增加[7~9]。本实验也证实了类似结果。

近年来的研究表明，微泡是一种良好的药物和基因载体。超声波照射破坏携带有药物的微泡后，能在特定部位释放大量药物，提高局部的浓度。利用微泡可以携带药物和基因的特点，采用体外超声照射，破坏靶区的微泡，使其诱导血脑屏障开放，则可以使药物和外源基因通过血脑屏障进入脑内发挥治疗作用，有望成为一种新的给药途径[10~12]。但这一领域的研究目前均处于动物实验阶段，鉴于人头骨较厚，超声波不易透过完整的颅骨，是该技术局限性；且对血脑屏障开放的条件、时相和机制

以及对脑组织的影响等都需要作进一步的研究。

总之，本实验结果表明全身热疗及超声联合微泡均能开放血脑屏障，但其机制不同，开放的范围及对脑实质的影响也不同。针对其各自的特点可以为不同情况的中枢神经系统疾病的治疗提供一定的借鉴及启发作用，为颅内疾病的治疗提供新的策略。

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收稿日期：2009-03-27

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血脑屏障的研究进展

血脑屏障的研究进展朱明启综述,赵宝东审校 (锦州医学院人体解剖学教研室,辽宁锦州121001) =中图分类号>R32914=文献标识码>A=文章编号>1000-5161(2005)01-0053-04 血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的概念是1913年由E1E1Goldman正式提出的[1]。直止20世纪60年代,应用电子显微镜才揭示了BBB的解剖学基础:BBB是一层连续覆盖在99%脑毛细血管腔表面的内皮细胞膜,细胞之间有紧密连接(tight junction,T J)[2],并认为T J是BBB的最主要的结构[3]。近年的研究显示:BBB是一个复杂的细胞系统,它主要由内皮细胞(endothelial cell, EC)、EC的TJ、星形细胞(astrocyte)、周皮细胞(pericyte)和血管周围的小胶质细胞(perivascular microglia)以及基膜(basement membrane)等结构构成并维持了BBB的特殊功能,保持了中枢神经系统(CNS)内环境的稳定。随着细胞生物学及分子生物学研究的深入,对BBB的结构和功能有了进一步的了解。下面就人的BBB研究现状加以综述。 1紧密连接的分子构成和信号调节 111紧密连接的分子构成人的BBB的紧密连接主要由跨膜蛋白和胞质附着蛋白两种成分组成,细胞骨架也是组成TJ的重要组成部分。 11111跨膜蛋白 1993年,Furuse等[4]分离出第一个T J跨膜蛋白,称为occluding。序列分析发现occluding是一个分子量为60kD的蛋白质,其氨基端和C端均位于细胞内,细胞外部分跨膜四次,形成两个环状结构,每个环由45个氨基酸构成,第一个环状结构主要由甘氨酸和酪氨酸组成,是细胞间形成T J的主要部位。occluding直接参与了脑微血管内皮细胞上的T J形成。1998年Furuse等[5]又发现了两个新的完整的TJ跨膜分子:Clauding-1,Claud2ing-2。Clauding是一个多基因家族,至今已发现超过20个成员。Clauding在成纤维细胞上异位表达也诱导出类TJ结构,说明Clauding参与了TJ 的形成,但与TJ的器官特异性无关[6]。与occlud2 ing相似,Clauding也具有两个环状结构,但其组成至今仍不清楚。Clauding与occluding以二聚体形式存在,与相邻细胞的同型蛋白结合形成/绑鞋带0样结构,组成对合的封闭链,封闭细胞间隙。 1998年Martin-Padura等[7]发现了另一个跨膜蛋白)))连接粘附分子(J AM),属于免疫球蛋白家族成员。几乎所有上皮、内皮细胞表面均有J AM,J AM高表达的细胞所形成的TJ并不表现出对可溶性示踪剂的扩散阻力增加,说明其功能主要是参与TJ渗透性的调节。 11112胞质附着蛋白胞质附着蛋白是TJ支持结构的基础。TJ蛋白ZO(zonula occludens prteins)是第一个被证实的TJ附着蛋白,属于MAGUK(membrane-associ2 ated guanylate kinase-like proteins)家族,主要包括ZO-1,ZO-2和ZO-3三个亚型,这一家族在胞质内有多个结合位点,ZO与occludin的C端及clauding相互作用,将跨膜蛋白和细胞骨架连接在一起,并能识别TJ位置及传递各类信号。另一个胞质附着蛋白是扣带蛋白,是一种存在于TJ上的双股类肌球蛋白,形态类似豆芽,头端与跨膜蛋白相连接,尾端连接ZO蛋白,为附着蛋白和跨膜蛋白的连接提供支架[8]。T J胞质附着蛋白还包括AF6,7H6等成分,TJ上的7H6抗原磷酸化蛋白对金属及大分子不通透,而且7H6对TJ的能量状态很敏感:ATP缺乏7H6能可逆的与TJ分离,而细胞间的ZO仍保持连接,细胞间通透性增高[9]。 11113细胞骨架蛋白 53 锦州医学院学报 J Jinzhou Med College2005F eb1,26(1) 1作者简介2朱明启(1970-),男,山东省菏泽市人,在读硕士研究生,主要研究方向为神经解剖学。

通过血脑屏障的抗生素

青霉素钠难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。舒巴坦-氨苄西林：可通过有炎症的脑脊髓膜。哌拉西林：静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为0.36-3.65 。阿莫西林：静脉用药2g后1.5小时脑脊液浓度达2.0-40.0 ug/ml,为血清浓度的8-93%。头孢唑啉：难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。头孢拉定：在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低,静脉滴注2-.4g, 脑脊液浓度仅有 1.2-1.5ug/ml,甚至不能检测到。头孢克洛：在脑组织中的浓度较低。头孢呋辛：能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。头孢噻肟钠：脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。头孢他啶：难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。头孢曲松钠：能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。头孢哌酮钠：对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml,为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊

血脑屏障体外模型的研究进展(综述)

·91·安徽卫生职业技术学院学报?2019年18卷第5期 ◇医学基础与药学研究◇血脑屏障体外模型的研究进展（综述）徐?麟?胡凯莉【中图分类号】　R96 【文献标识码】　Ａ【文章编号】　1671-8054（2019）05-0091-04 【摘?要】血脑屏障（BBB）是位于中枢神经系统（CNS）和中枢系统环境间的一层生理保护屏障。对于治疗脑部疾病的药物来说，需要先通过BBB才能起效。BBB体外模型则是研究药物的BBB透过性或评价脑靶向纳米粒的脑部递药特性的有效工具。近年来，体外BBB模型的应用日趋广泛并在脑部疾病相关研究中发挥着重要作用。该文综述了国内外体外血脑屏障模型的发展现状及其在应用方面的最新研究进展。【关键词】　血脑屏障　体外血脑屏障模型　纳米粒　中枢神经系统该文综述了国内外体外血脑屏障模型的发展现状及其在应用方面的最新研究进展。 1?血脑屏障及其结构血脑屏障（Blood-Brain?Barrier，BBB）是由脑毛细血管内皮细胞、周细胞以及星形胶质细胞足突形成的结构（见图1）[1~3]。脑微血管内皮细胞（BMECs）是内皮细胞的一种，与其他器官中内皮细胞相比，脑中的内皮细胞质厚度均匀、没有窗孔，低胞饮活性和连续的基底膜，并具有大量的线粒体数量，为酶分解化合物提供能量[4]。其能限制大部分外来物质进入脑部的同时，还通过各种选择性运输系统将营养素和其他化合物主动进出入大脑，维持正常的生理代谢功能[5]。星形胶质细胞血管腔周细胞内皮细胞紧密连接神经基膜图1?血脑屏障的结构 2?体外BBB模型体外BBB模型作为现今研究神经系统疾病的主要体外模型，具有不同的结构及特征[6]。体外 BBB模型能较为准确地预测出药物在体内BBB的渗透率，其中常见的主要有单细胞模型、共培养模型（接触模型、非接触模型）以及3D模型三大类。因此，本文主要介绍常见的三大类型的体外BBB 模型及应用，并对各个模型优缺点进行分析。 2.1?单细胞模型?体外BBB单细胞模型（见图 2）指的是在Transwell膜上培养单一种类的内皮细胞，常用的细胞有犬肾细胞，小鼠脑血管内皮细胞（bEnd3）以及永生化人脑内皮细胞（hCMEC/D3）等。体外BBB单层细胞模型的优点是模型简单，允许以适中的成本进行相对较高的筛选。此模型还具有细胞存活时间长、细胞间连接紧密的一系列优点。但是，由于细胞缺乏邻近细胞信号传导（星形胶质细胞和周细胞）和机械刺激（如剪应力）所提供的屏障性调节刺激，容易出现细胞加速去分化、细胞间形成的紧密连接不完整、细胞黏着不规则、细胞旁扩散等缺陷。通过大量研究证明[3,7]， BBB的性质主要是由大脑中的微环境决定的，而不是内皮细胞自身的性质决定，因此单层模型与体内实际情况并不一致。图2?体外血脑屏障单细胞模型王利民等[8]通过采用大鼠脑微血管内皮细胞和星形胶质细胞分别建立了两种体外BBB单细胞模型，研究高温下基质金属蛋白酶9（MMP-9）对 BBB微血管内皮细胞紧密连接蛋白（claudin-1）的影响。结果得知，高温可导致体外BBB模型 claudin-1表达下降，BBB通透性增加。外源性添加MMP-9能进一步加剧该损伤，提示高温可通过 MMP-9加重BBB破坏。Ping?Wang等[9]采用hCMEC/ D3细胞株建立体外BBB单细胞模型，研究白喉毒素的无毒突变体—交叉反应物质197（CRM197）潜在的作用和机制。结果表明，CRM197表现出更倾向于顶端的细胞转移，而不是基底的细胞转移，这涉及到细胞穴样内陷介导的内吞途径。 Caveolin-1的上调和磷酸化-FOXO1A转录因子的下调可能是由CRM197通过PI3K/Akt依赖作者单位：上海中医药大学?上海?201203? 通信作者：胡凯莉,女，教授 2019-07-09收稿，2019-08-27修回

透过血脑屏障的抗生素

能够透过血脑屏障的抗生素青霉素钠——难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。氨苄西林——透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。舒巴坦-氨苄西林——可通过有炎症的脑脊髓膜。哌拉西林——静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为0.36-3.65 。阿莫西林——静脉用药2g后1.5小时脑脊液浓度达2.0-40.0 ug/ml,为血清浓度的8-93%。头孢唑啉——难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。头孢拉定——在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低,静脉滴注2-.4g, 脑脊液浓度仅有1.2-1.5ug/ml,甚至不能检测到。头孢克洛——在脑组织中的浓度较低。头孢呋辛——能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。头孢噻肟钠——脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。头孢他啶——难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。头孢曲松钠——能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。头孢哌酮钠——对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml,为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊液浓度为1.4-19.2 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。头孢吡肟——可通过炎性血脑屏障。亚胺培南-西司他丁钠(泰能) ——难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。美罗培南(美平) ——可透过血脑屏障。硫酸阿米卡星——不易透过血脑屏障,但正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的10-20%,当脑膜有炎症时,则可达同期血药浓度的50%。林可霉素、红霉素——不易透过血脑屏障。

血脑屏障的结构与功能研究进展

血脑屏障的结构与功能研究进展王顺蓉,张　英综述,李著华审校(泸州医学院病理生理教研室,泸州　646000) 哺乳动物中枢神经系统为了有效地执行其功能,需要一个超稳定的内环境,这一内环境稳定性的维持,依赖于血脑屏障(Blood Brain barrier,BBB)。BBB是由无窗孔的毛细血管内皮细胞及细胞间紧密连接、基膜、周细胞、星形胶质细胞足突和极狭小的细胞外隙共同组成的一个细胞复合体,是存在于脑和脊髓内的毛细血管与神经组织之间的一个动态的调节界面。研究认为这个界面不单纯是被动保护性屏障,还能选择性地将脑内有害或过剩物质泵出脑外,保持脑的内环境稳定。BBB中的脑毛细血管内皮细胞(Brain Microvascular Endothilial Cells, BMECs)具有与机体其它部位的毛细血管内皮细胞不同的特殊结构与功能。目前已证实:BBB的屏障作用的主要由覆盖在脑毛细血管腔面的BMECs及其细胞间紧密连接完成。星形胶质细胞仅参与诱导和维持BBB的特性。 1　血脑屏障的屏障功能　血脑屏障功能由机械性作用、载体、受体介导的运送系统及酶等共同参与构成。 1.1　机械的屏障功能　BMECs之间几乎没有间隙,近管腔面为紧密连接(环绕成带),胞内吞饮小泡数目极少、细胞内收缩蛋白少,细胞不易皱缩及高阻抗(限制离子通过)的存在,形成BBB的机械屏障;内皮细胞之间有紧密连接使内皮层形成一个完整的屏障界面,胶质细胞产生的可溶性分子促进紧密连接的形成,从而限制BBB的通透性;内皮细胞外存在带负电的基底膜,主要对内皮细胞起支撑作用,防止由于静脉压改变导致的毛细血管变形。特殊的结构使脑微血管内皮细胞更具上皮细胞的特点,使血液中的溶质只能由内皮细胞的特异性转运系统进入脑,而不能像机体其它部位那样,可以经由内皮细胞裂隙,细胞内孔道或吞饮作用通过血管,但脑的毛细血管并非全部为“紧密结合”的内皮细胞层,少数区域结合疏松,呈网络状。其特点为血窦多,窦外无胶质突,仅有嗜银网状纤维包裹,毛细血管内皮有小孔,基膜不连续并与邻近胶质突分开,有较大的通透性。含有这种特点的毛细血管的脑区称之为“脑的特殊区”。它包括延脑极后区、下丘脑正中隆起、松果体、后联合下器官垂体后叶、脉络丛等。在这些特殊区域可允许某些大分子化合物,如激素和一些毒物少量进入,具有着特殊的生物学意义。例如,在血中毒物浓度增高时,可影响延脑极后区附近的呕吐中枢和催吐化学感受区,在必要时可以呕吐的方式排出毒物。星形胶质细胞伸出它们的终足牢固地围绕着脑微血管内皮细胞,在脑实质细胞中,其与脑微血管内皮细胞的关系最为密切。正常情况下,这种足突不参与BBB的屏障功能的执行,不过对于诱导和维持BBB许多特性具有重要作用。星形细胞参与BBB完整性的诱导维持,主要是通过分泌活性物、基因的转录和蛋白质的合成、内皮细胞内cAMP浓度增高的协同作用而参与的,其次还必须有微血管周围的基质辅助参与,其中IV 型胶原尤为重要。此外,星形细胞还介导脑内皮细胞表达一种特别定位于脑内皮细胞的γ2谷氨转肽酶,介导相邻内皮细胞间形成紧密连接复合体。因此,星形胶质细胞与脑毛细血管间存在复杂的联系。最近有离体实验研究认为,内皮细胞和星形胶质细胞间的钙离子波介导细胞间的双向的钙信号转导。有学者用成年鼠和未成年鼠研究发现,脑毛细血管周围的星形胶质细胞上免疫反应性营养不良素的表达和BBB的发育是一致的,由此认为免疫反应性营养不良素有促成BBB形成的作用。1.2　载体、受体的屏障功能　载体介导的转达运系统(CM T)包括有机阴离子转运体、P2gp、多药耐药蛋白1～7、核苷转运体和大分子氨基酸转运体。受体介导的转运系统(RM T)包括转铁蛋白1.2受体和清道夫受体SB2AI和SB2BI。 1.2.1　有机阴离子转运体(OAT)　OAT(organic anion trans2 porter)有三种异构体,OAT1、OAT2、OAT3。逆转录—聚合酶链反应分析显示,脑毛细血管内皮细胞上仅有适度的OAT3表达,并由蛋白印迹法确认。OAT3是位于毛细血管近腔面的重要载体,其功能是将脑内神经递质代谢产物、硫酸吲哚酚及药物运出到血液循环,维持脑内环境的稳定,该作用可被尿毒症毒素抑制,由此在尿毒症发生时可出现中枢神经系统功能紊乱。 1.2.2　P蛋白(P2gp)　P2gp是一个跨膜糖蛋白,首先发现于肿瘤细胞,它参与了肿瘤细胞的多药耐药,近年发现P2gp也在正常组织表达,尤其在BBB内皮细胞膜腔面高水平表达,是许多结构不相关的异生物的脂溶性化合物的一个能量依赖性的主动外排泵。P2gp作用的一个特点是对底物的特异性低,缺乏选择性,广谱的底物亲和力使P2gp能够有效保护脑,拮抗一系列疏水性化合物(毒性物质)对脑的损害,体内外大量研究已证明此作用。另一个特点是两个底物生产性与P2gp结合,抑制了P2 gp对底物的外排作用,故P2gp底物同时也是它的抑制剂。有关P2gp在多重耐药性方面的作用已研究多年了,然而,对这个蛋白正常生理作用的研究才刚刚开始。用基因缺失鼠研究表明,P2gp是血脑屏障的重要组成部分,能防止很多药物进入中枢神经系统。如用钾盐镁矾诱导的癫痫发作鼠的脑内皮细胞呈现P2gp短暂的过度表达,致抗癫痫药对BBB的通透性低,不能有效作用。而缺失这个蛋白可提高脑内属于P2gp底物的药物浓度,或给予有效的逆转剂阻断或抑制P2gp可产生相似的结果,并已开始应用到临床,有效地治疗中枢神经系统的疾病(如癫痫、肿瘤等)。然而,目前的逆转剂不能有效地抑制BBB上的P2gp(与基因缺失鼠研究结果相比),且在增加脑内药物浓度的同时,增加了许多药物的神经毒性。鼠实验还发现P2gp对底物具有保和性,饱和后,底物在脑内呈非线性增加,同时也增加神经毒性的危险。目前认为要排除药物的毒性,可能需要在联合应用P2gp抑制时,使用机体已能适应的药物剂量。另有研究认为P2gp参与了脑炎症时淋巴细胞诱导的脑内皮细胞死亡和屏障功能障碍,但机制不清。 1.2.3　转铁蛋白受体(Tf R)　Tf R存在于一些细胞表面,参与转运机体不可缺少的金属离子铁到细胞内。很多研究表明在脑毛细血管内皮细胞管腔面存在Tf R。转铁蛋白(Tf)存在于血浆和细胞外液,其与铁结合后与内皮细胞上的Tf R专一性结合将脑外的铁转送入脑。脑对铁的摄取的可能机制是:血清Tf运送铁至BBB,然后与BBB内皮细胞上的Tf R结合,通过Tf R介 88四川生理科学杂志2005;27(2)

能通过血脑屏障的抗生素

能通过血脑屏障的抗生素 Final revision on November 26, 2020

能够透过血脑屏障的抗生素青霉素钠难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。舒巴坦-氨苄西林可通过有炎症的脑脊髓膜。哌拉西林静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为。阿莫西林静脉用药2g后小时脑脊液浓度达 ug/ml,为血清浓度的8-93%。头孢唑啉难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。头孢拉定在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低,静脉滴注, 脑脊液浓度仅有甚至不能检测到。头孢克洛在脑组织中的浓度较低。头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。头孢噻肟钠脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。头孢他啶难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。头孢曲松钠能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。头孢哌酮钠对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20

分钟静滴结束后,小时的脑脊液浓度为 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。头孢吡肟可通过炎性血脑屏障。亚胺培南-西司他丁钠(泰能)难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。美罗培南(美平)可透过血脑屏障。硫酸阿米卡星不易透过血脑屏障,但正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的10-20%,当脑膜有炎症时,则可达同期血药浓度的50%。林可霉素、红霉素不易透过血脑屏障。克林霉素不能透过正常的脑膜,当脑膜发炎时,可渗入脑脊液,并能进入脑脓肿的脓液中。盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素不能迅速穿过正常血脑屏障进入脑脊液中,但脑膜发炎时可渗入脑脊液中并达有效抑菌浓度。阿昔洛韦脑脊液浓度约为血中的浓度的一半。更昔洛韦在每8小时或每12小时接受更昔洛韦kg,静滴后,在用药小时测得脑脊液浓度范围从代表相应血药浓度的24-70%。利巴韦林长期用药后脑脊液内药浓度可达同时期血浓度的67%。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷汀均可透过血脑屏障,利福平在脑膜有炎症时脑脊液内药浓度增加,乙胺丁醇不易透过血脑屏障,但脑膜炎时脑脊液中的浓度约为血药浓度的15-40%。甲硝唑在脑脊液中的药浓度为同期血药浓度的43%,少数脑脓肿患者,脓液的药浓度高于同期的血药浓度。以上总结：较易透过血脑屏障的抗生素：哌拉西阿莫西林头孢曲松钠甲硝唑利巴韦林阿昔洛韦更昔洛韦异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷汀

透过血脑屏障的药物

能透过血脑屏障的药物青霉素钠难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。舒巴坦-氨苄西林可通过有炎症的脑脊髓膜。哌拉西林静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为0.36-3.65 。阿莫西林静脉用药2g后1.5小时脑脊液浓度达2.0-40.0 ug/ml,为血清浓度的8-93%。头孢唑啉难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。头孢拉定在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低,静脉滴注2-.4g, 脑脊液浓度仅有1.2-1.5ug/ml,甚至不能检测到。头孢克洛在脑组织中的浓度较低。头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。头孢噻肟钠脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。头孢他啶难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。头孢曲松钠能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。头孢哌酮钠对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml,为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊液浓度为1.4-19.2 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。头孢吡肟可通过炎性血脑屏障。亚胺培南-西司他丁钠(泰能)难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。美罗培南(美平)可透过血脑屏障。１

常用抗感染药物透过血脑屏障情况

常用抗感染药物透过血脑屏障情况细菌、病毒和真菌等可引起中枢神经系统感染CNS。CNS感染的主要临床表现有发热（有时伴有寒战）、头痛、呕吐、神经系统体征等，严重者可发生昏迷，小儿可出现惊厥。CNS感染发生率虽然不高，但病死率高，远期神经系统后遗症多，属于一类严重的感染性疾病。CNS的重要特点之一是存在血脑屏障（BBB）。由于许多抗菌药物不能通过BBB或通过得不多，在脑脊液（CSF）和脑组织中达不到有效治疗浓度，因此治疗困难，预后较差。 1、青霉素类：青霉素钠难以透过BBB，在无炎症CSF中浓度仅为血药浓度的1%～3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度的5%～30%。氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过量明显增加，细菌性脑膜炎病人静脉滴注（150mg/kg·d），前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml，以后浓度将随炎症减轻而降低。哌拉西林静脉用药后，CSF浓度与血清浓度比为0.36∶3.65。阿莫西林静脉用药2g后1.5小时CSF浓度达2.0～40.0ug/ml，为血清浓度的8%～93%。氨苄西林-舒巴坦、替卡西林可通过有炎症的脑脊髓膜。 2、头孢菌素类：头孢曲松钠能透过BBB，不论脑膜有无炎症，CSF均能达到抑制大多数阴性细菌的有效浓度(约2mg/ml)。头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜，组织内浓度低于血药浓度，但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度（MIC）。头孢拉啶在脑组织中含量较少，仅为血药浓度的5%～10%，CSF中浓度更低静脉滴注2～4g,CSF浓度仅有1.2～1.5ug/ml，甚至不能检测到。头孢唑啉难于透过BBB,在有炎症的CSF中也都不能测出药物浓度（不可用于CNS感染）。亚胺培南-西司他丁钠（泰能）难以透过BBB，在CSF的浓度甚低。头孢哌酮钠对BBB的渗透性较差，脑膜无炎症病人的CSF中不能测到药物，化脓性脑膜炎病人静注2g后CSF浓度为0.95～7.2ug/ml（为血药浓度的1%～4%）。以头孢哌酮钠100mg/kg的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童，20min静滴结束后1.5～2.5小时的CSF浓度为1.4～19.2ug/ml。CSF中头孢哌酮浓度随CSF蛋白含量而增高,与其中细胞数无关。头孢吡肟可通过炎性BBB，神经外科手术以后使用头孢吡肟可达到治疗血药浓度，因而可用于术后颅内感染[1]。头孢他啶难以通过正常的BBB，当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入CSF 中。头孢克洛在脑组织中的浓度较低。头孢噻肟钠CSF浓度与脑膜炎症程度和其中的细胞数有关。美罗培南（美平）、氨曲南可透过BBB。硫酸阿米卡星不易透过血脑屏障，但正常婴儿CSF中浓度可达同时期血药浓度的10%～20%，当脑膜有炎症时则可达同期血药浓度的50%。庆大霉素、妥布霉素大剂量或脑膜炎时可通过BBB。盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素不能迅速穿过正常BBB，但脑膜发炎时可渗入CSF中并有效抑菌浓度。

透过血脑屏障的抗生素

透过血脑屏障的抗生素青霉素钠难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。舒巴坦-氨苄西林可通过有炎症的脑脊髓膜。哌拉西林静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为0.36-3.65 。阿莫西林静脉用药2g后1.5小时脑脊液浓度达2.0-40.0 ug/ml,为血清浓度的8-93%。头孢唑啉难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。头孢拉定在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低,静脉滴注2-.4g, 脑脊液浓度仅有1.2-1.5ug/ml,甚至不能检测到。头孢克洛在脑组织中的浓度较低。头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。头孢噻肟钠脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。头孢他啶难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。头孢曲松钠能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的

有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。头孢哌酮钠对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml,为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊液浓度为1.4-19.2 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。头孢吡肟可通过炎性血脑屏障。亚胺培南-西司他丁钠(泰能)难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。美罗培南(美平)可透过血脑屏障。硫酸阿米卡星不易透过血脑屏障,但正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的 10-20%,当脑膜有炎症时,则可达同期血药浓度的50%。林可霉素、红霉素不易透过血脑屏障。克林霉素不能透过正常的脑膜,当脑膜发炎时,可渗入脑脊液,并能进入脑脓肿的脓液中。盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素不能迅速穿过正常血脑屏障进入脑脊液中,但脑膜发炎时可渗入脑脊液中并达有效抑菌浓度。阿昔洛韦脑脊液浓度约为血中的浓度的一半。更昔洛韦在每8小时或每12小时接受更昔洛韦2.5mg/kg,静滴后,在用药0.25-5.67小时测得脑脊液浓度范围从0.31-0.68ug/ml,代表相应血药浓度的24-70%。利巴韦林长期用药后脑脊液内药浓度可达同时期血浓度的67%。

能通过血脑屏障的抗生素

能够透过血脑屏障的抗生素青霉素钠难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。舒巴坦-氨苄西林可通过有炎症的脑脊髓膜。哌拉西林静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为0.36-3.65 。阿莫西林静脉用药2g后1.5小时脑脊液浓度达2.0-40.0 ug/ml,为血清浓度的8-93%。头孢唑啉难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。头孢拉定在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低,静脉滴注2-.4g, 脑脊液浓度仅有1.2-1.5ug/ml,甚至不能检测到。头孢克洛在脑组织中的浓度较低。头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。头孢噻肟钠脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。头孢他啶难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。头孢曲松钠能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。头孢哌酮钠对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml,为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊液浓度为1.4-19.2 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。头孢吡肟可通过炎性血脑屏障。亚胺培南-西司他丁钠(泰能)难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。

透过血脑屏障的抗生素

创作编号： GB8878185555334563BT9125XW 创作者：凤呜大王* 能够透过血脑屏障的抗生素青霉素钠——难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。氨苄西林——透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。舒巴坦-氨苄西林——可通过有炎症的脑脊髓膜。哌拉西林——静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为0.36-3.65 。阿莫西林——静脉用药2g后1.5小时脑脊液浓度达2.0-40.0 ug/ml,为血清浓度的8-93%。头孢唑啉——难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。头孢拉定——在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低,静脉滴注2-.4g, 脑脊液浓度仅有1.2-1.5ug/ml,甚至不能检测到。头孢克洛——在脑组织中的浓度较低。头孢呋辛——能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。头孢噻肟钠——脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。头孢他啶——难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。头孢曲松钠——能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。

头孢哌酮钠——对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml, 为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊液浓度为 1.4-19.2 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。头孢吡肟——可通过炎性血脑屏障。亚胺培南-西司他丁钠(泰能) ——难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。美罗培南(美平) ——可透过血脑屏障。硫酸阿米卡星——不易透过血脑屏障,但正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的10-20%,当脑膜有炎症时,则可达同期血药浓度的50%。林可霉素、红霉素——不易透过血脑屏障。克林霉素——不能透过正常的脑膜,当脑膜发炎时,可渗入脑脊液,并能进入脑脓肿的脓液中。盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素——不能迅速穿过正常血脑屏障进入脑脊液中, 但脑膜发炎时可渗入脑脊液中并达有效抑菌浓度。阿昔洛韦——脑脊液浓度约为血中的浓度的一半。更昔洛韦——在每8小时或每12小时接受更昔洛韦 2.5mg/kg,静滴后,在用药 0.25-5.67小时测得脑脊液浓度范围从0.31-0.68ug/ml,代表相应血药浓度的24-70%。利巴韦林——长期用药后脑脊液内药浓度可达同时期血浓度的67%。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷汀——均可透过血脑屏障,利福平在脑膜有炎症时脑脊液内药浓度增加,乙胺丁醇不易透过血脑屏障,但脑膜炎时脑脊液中的浓度约为血药浓度的15-40%。甲硝唑——在脑脊液中的药浓度为同期血药浓度的43%,少数脑脓肿患者,脓液的药浓度高于同期的血药浓度。 --------------------------------------------------------------------------------------------------- 较易透过血脑屏障的抗生素：

能透过血脑屏障的抗菌药物

知识链接 ——能透过血脑屏障的抗菌药物细菌感染是神经系统常见病，如何选用抗菌药物？ 1、药物治疗原则： 1）、药效学上必须选用对致病菌敏感的杀菌剂。 (1)未确定病原菌：广谱抗菌药，首选三代头孢(如头孢曲松、头孢噻肟) (2)明确病原菌： ①肺炎球菌：选青霉素;若耐药,头孢曲松、必要时联合万古霉素。2周 ②脑膜炎球菌：选青霉素;若耐药,头孢曲松或头孢噻肟,可联用氯霉素 ③革兰阴性杆菌：铜绿假单胞菌：头孢他啶; 其他：头孢曲松、头孢噻肟或头孢他啶，3周 2）、药物能穿透血脑屏障,达到足够的抗菌浓度。 3）、正确的用药方案：剂量、给药间隔、用药疗程。 2、影响透过药物血脑屏障的因素脂溶性离子化程度抗菌药物分子大小蛋白结合能力脑膜炎症程度凡脂溶性大、离子化小、与血浆蛋自结合率低、分子量小的药物较易透过 3、抗菌药物对脑脊液的穿透性 1）、很好a 氯霉素、甲硝唑、磺胺嘧啶、TMP-SMZ、异烟肼、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦、磷霉素、拉米夫定 2）、好b 青霉素类：青霉素G、阿莫西林、氨苄西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林、氨苄西林舒巴坦头孢菌素类：头孢呋辛、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟、头孢吡肟、头孢匹胺、头孢美唑、头孢孟多酯钠、头孢匹罗喹诺酮类：氟喹诺酮类，如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、培氟沙星氨基糖苷类：阿米卡星其他：（去甲）万古霉素、氨曲南、美洛培南、利福平、克林霉素、拉氧头孢、夫西地酸钠3）、差c 头孢菌素类：头孢哌酮、头孢克洛、头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素、妥布霉素其他：红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、林可霉素、亚胺培南西司他丁钠注：a:脑脊液通透性好;b:存在脑膜炎时,可充分穿透脑脊液;c:存在脑膜炎时,穿透性欠佳

常用抗微生物药物透过血脑屏障情况

常用抗微生物药物透过血脑屏障情况细菌、病毒和真菌等可引起中枢神经系统感染CNS。CNS感染的主要临床表现有发热（有时伴有寒战）、头痛、呕吐、神经系统体征等，严重者可发生昏迷，小儿可出现惊厥。CNS感染发生率虽然不高，但病死率高，远期神经系统后遗症多，属于一类严重的感染性疾病。CNS的重要特点之一是存在血脑屏障（BBB）。由于许多抗菌药物不能通过BBB或通过得不多，在脑脊液（CSF）和脑组织中达不到有效治疗浓度，因此治疗困难，预后较差。 1、青霉素类：青霉素钠难以透过BBB，在无炎症CSF中浓度仅为血药浓度的1%～3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度的5%～30%。氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过量明显增加，细菌性脑膜炎病人静脉滴注（150mg/kg·d），前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml，以后浓度将随炎症减轻而降低。哌拉西林静脉用药后，CSF浓度与血清浓度比为0.36∶3.65。阿莫西林静脉用药2g后1.5小时CSF浓度达2.0～40.0ug/ml，为血清浓度的8%～93%。氨苄西林-舒巴坦、替卡西林可通过有炎症的脑脊髓膜。 2、头孢菌素类：头孢曲松钠能透过BBB，不论脑膜有无炎症，CSF均能达到抑制大多数阴性细菌的有效浓度(约2mg/ml)。头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜，组织内浓度低于血药浓度，但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度（MIC）。头孢拉啶在脑组织中含量较少，仅为血药浓度的5%～10%，CSF中浓度更低静脉滴注2～4g,CSF浓度仅有1.2～1.5ug/ml，甚至不能检测到。头孢唑啉难于透过BBB,在有炎症的CSF中也都不能测出药物浓度（不可用于CNS感染）。亚胺培南-西司他丁钠（泰能）难以透过BBB，在CSF的浓度甚低。头孢哌酮钠对BBB的渗透性较差，脑膜无炎症病人的CSF中不能测到药物，化脓性脑膜炎病人静注2g后CSF浓度为0.95～7.2ug/ml（为血药浓度的1%～4%）。以头孢哌酮钠100mg/kg的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童，20min静滴结束后1.5～2.5小时的CSF浓度为1.4～19.2ug/ml。CSF中头孢哌酮浓度随CSF蛋白含量而增高,与其中细胞数无关。头孢吡肟可通过炎性BBB，神经外科手术以后使用头孢吡肟可达到治疗血药浓度，因而可用于术后颅内感染[1]。头孢他啶难以通过正常的BBB，当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入CSF 中。头孢克洛在脑组织中的浓度较低。头孢噻肟钠CSF浓度与脑膜炎症程度和其中的细胞数有关。美罗培南（美平）、氨曲南可透过BBB。硫酸阿米卡星不易透过血脑屏障，但正常婴儿CSF中浓度可达同时期血药浓度的10%～20%，当脑膜有炎症时则可达同期血药浓度的50%。庆大霉素、妥布霉素大剂量或脑膜炎时可通过BBB。盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素不能迅速穿过正常BBB，但脑膜发炎时可渗入CSF中并有效抑菌浓度。氯霉素和甲砜霉素易于透过BBB。

能通过血脑屏障的抗生素优选稿

能通过血脑屏障的抗生素集团公司文件内部编码：（TTT-UUTT-MMYB-URTTY-ITTLTY-

头孢噻肟钠脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。头孢他啶难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。头孢曲松钠能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为 2mg/ml) 。头孢哌酮钠对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml,为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊液浓度为1.4-19.2 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。头孢吡肟可通过炎性血脑屏障。亚胺培南-西司他丁钠(泰能)难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。美罗培南(美平)可透过血脑屏障。硫酸阿米卡星不易透过血脑屏障,但正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的10-20%,当脑膜有炎症时,则可达同期血药浓度的50%。林可霉素、红霉素不易透过血脑屏障。

透过血脑屏障的抗生素

透过血脑屏障的抗生素 Revised by BLUE on the afternoon of December 12,2020.

头孢曲松钠能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。头孢哌酮钠对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml,为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊液浓度为1.4-19.2 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。头孢吡肟可通过炎性血脑屏障。亚胺培南-西司他丁钠(泰能)难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。美罗培南(美平)可透过血脑屏障。硫酸阿米卡星不易透过血脑屏障,但正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的10-20%,当脑膜有炎症时,则可达同期血药浓度的50%。林可霉素、红霉素不易透过血脑屏障。克林霉素不能透过正常的脑膜,当脑膜发炎时,可渗入脑脊液,并能进入脑脓肿的脓液中。盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素不能迅速穿过正常血脑屏障进入脑脊液中,但脑膜发炎时可渗入脑脊液中并达有效抑菌浓度。阿昔洛韦脑脊液浓度约为血中的浓度的一半。更昔洛韦在每8小时或每12小时接受更昔洛韦2.5mg/kg,静滴后,在用药0.25- 5.67小时测得脑脊液浓度范围从0.31-0.68ug/ml,代表相应血药浓度的24-70%。利巴韦林长期用药后脑脊液内药浓度可达同时期血浓度的67%。