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糖性白内障渗透性膨胀期相关机制的研究进展

中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2009Apr;25(4):421-4?421?◇讲座与综述◇

糖性白内障渗透性膨胀期相关机制的研究进展

冀立霞,申竹芳

(中国医学科学院北京协和医学院药物研究所,北京100050)

中国图书分类号:R-05;R322.91;R343;R776.1;R977.6

文献标识码:A文章编号:1001—1978(2009)04—0421—04摘要:晶状体具有良好的透光性与适度的折光性,是一个近乎完美的视觉器官。它来源于表皮外胚叶,由外向内依次为晶状体囊、晶状体上皮、皮质及核,其中晶状体上皮细胞是整个晶状体的生命中枢,不仅分泌Ⅳ型胶原形成外层晶状体囊,并在赤道部衍化为纤维细胞,构成皮质与核;而且提供了晶状体代谢所需的全部能量。在长期高糖环境下,醛糖还原酶被激活,造成大量高渗性物质——山梨醇在细胞内堆积,引起皮质高度吸水膨胀;近年来还发现p-糖蛋白、细胞容积型氯离子通道和水通道蛋白也参与了糖性白内障渗透性膨胀期的发生发展。

关键词:晶状体;晶状体上皮细胞;醛糖还原酶;p-糖蛋白;水通道蛋白

自上世纪末起,糖尿病已成为全球流行性疾病,虽然目前有较多的有效治疗药物,但很少有人能持之以恒地将血糖控制在安令范围内,慢性并发症应运而生。自内障是糖尿病重要的眼部并发症,长期高血糖在眼部引发了一系列的病理学改变——晶状体上皮细胞损伤、膜通透性增加、渗透性膨胀、氧化应激和晶体蛋白翻译后修饰(糖基化、乙酰化、磷酸化等)等,致使晶状体透光性降低,患者眼前一片模糊,视力逐渐下降甚至完全丧失,而目前缺乏有效的治疗药物,仍然依靠手术给患者带来光明。渗透性膨胀是糖性白内障早期主要的病理表现,此期的病理改变是相对可逆的,因此探索高渗性膨胀期的病理机制对于寻找靶向药物至关重要。本文主要将晶状体的发生、结构、代谢特点及近年来有关晶状体渗透性膨胀的相关研究作一综述,希望能够为大家的研究工作提供帮助。

1晶状体的发生

晶状体来源于表皮外胚叶,人胚第3周,表皮外胚叶与视泡相互诱导,逐步发展成为晶状体板(1ensplate)和晶状体泡(1ensvesicle)。发育过程中晶状体泡前肇始终保持单层立方上皮结构,而后壁细胞逐渐拉长形成纤维细胞并突向泡内空腔,将其充满,于胚胎第4周形成完整的胚胎核,第5周

收稿13期:2008一ll—12,修回El期:2009一OI一10

基金项目:国家新药开发工程中心资助项目

作者简介:冀立霞(1979一),女,博士生,Tel:010-63165194,E—mail:jilixia@imm.∞.on;

申竹芳(1955一),女,研究员,博士生导师,研究方向:抗

糖尿病药物药理学,Tel:010-83172669,E—mail:shenzhf@形成完整的晶状体囊包绕整个晶状体。晶状体纤维在核内具有特定的走向并在后极缝合形成“Y”字形外观。胚胎核一旦形成,新纤维的产生便局限在赤道部。新纤维不断向心性的附加在老纤维表面,将老纤维挤向核中央,形成规则的层次结构,这种层次结构是由晶体纤维在不同发育阶段的光学特性决定的,裂隙灯下可明显分辨出:胚胎核、胎儿核、婴儿核、成年核和皮质区…。

晶状体由表面半透膜性质的囊、囊下晶状体上皮细胞以及内部规则排列的晶状体纤维组成。晶状体上皮细胞呈单层立方排列,不仅分泌Ⅳ型胶原构成囊,而且富含ArrP,提供晶状体代谢所需的全部能量,可以看作是晶状体的“心脏地带”,几乎晶状体所有的代谢、合成和转运都在这里进行,这也是为什么目前大量研究工作都集中在晶状体上皮细胞的缘故怛1,这些细胞在晶状体赤道部逐渐开始分离、拉长、分化,细胞核皱缩、破裂,细胞数目渐进性减少,最终形成长薄而且有规律排列的纤维细胞,并不断向中心挤压,依次形成皮质和核。这种特殊的发生方式,使不同年龄的纤维细胞核在赤道部排列成弓形,越靠近核心,细胞核分布越稀疏,直至消失…。

2晶状体结构及生化,能量代谢特点

晶状体是一个双面凸的类似透镜的视觉器官,具有良好的透光性和适度的聚光性,能够将角膜透过的光聚在视网膜上,引起视觉。在电解质转运方面晶状体如同单细胞,通过上皮细胞的主动转运机制排出钠,积聚钾,而氯化物则通过被动扩散来进行。晶状体是机体含水量最少(66%),而蛋白含量最高(33%)的组织,谷胱甘肽(GSH)在晶状体中主动合成,作为还原剂维持晶状体膜、各种蛋白酶的稳定性以及晶状体的透明状态。晶状体本身无神经支配、无血管营养,处于房水和玻璃体的包围之中,这是一个相对缺氧的环境,80%葡萄糖的无氧酵解提供大量ATP,其它大约15%的葡萄糖通过戊糖旁路代谢,生成还原型辅酶Ⅱ(NADPH),维持GSH的还原状态。

3糖性白内障渗透性膨胀期的病理机制

3.1醛糖还原酶醛糖还原酶(aldosereduetase,ALR)属于醛酮还原酶(aldo—ketoreduetase,AKR)超家族,主要介导NADPH依赖的醛类物质的还原,人ALR由315个氨基酸构成,分子量为36ku,分子中含有1个(∥d)8折叠结构序列。活性中心位于B折叠结构末尾的c末端,是一个非常深的椭圆形疏水性口袋,如果催化中心的主要基团发生翻译后修饰,则会严重影响酶的功能p’41。ALR最初是从大鼠晶状体中提取p’,定位于胞质中,后来发现它广泛分布于晶状体、视网膜、肾脏、肾上腺以及生殖器等多种组织器官,近期研究发现小鼠心脏中也有ALR表达旧1。ALR有两个亚型:ALRI、ALR2,其中ALRI主要从大鼠肾脏中提取,而大鼠晶状体中

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?422?

中国药理学通报ChinesePhartruwologicalBulletin

2009

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提取的主要是AI.R2。在糖尿病性白内障中主要涉及ALR2。

ALR2在生理状态下作用不十分清楚,近期研究表明ALR2是重要的肝外解毒酶,催化大多数活性很强的醛类或酮类化合物发生还原反应.减轻毒性。ALR2底物范围非常广泛,主要有脂肪族醛类、芳香族醛类、单糖、固醇类、多环芳香族化合物和异黄酮类等。此外,ALR2还能够有效减少脂质过氧化过程中中长链((26.C18)醛类物质的生成,ALR2对氧化型谷胱甘肽的还原在降低醛类化合物的反应性中是一种保护机制HJ。

生理状态下,醛糖还原酶与葡萄糖的亲和力很低((gm

=100mmol?L~,Ko。/r=.×

?

),仅有m28

10mol

min

极少部分的葡萄糖被醛糖还原酶还原为山梨醇,因此山梨醇通路在生理状态下意义非常有限:主要提供精子的能昔来

源——果糖;同时在肾脏中中间产物山梨醇作为一种高渗性

物质,参与肾髓质渗透压的调节¨一1。

高糖状态下,尤其是当葡萄糖水平超过200

rag?ill“

时,己糖激酶活性已经达到饱和,此时醛糖还原酶(aldose

re—

ductase,ALR2)被激活,大量的葡萄糖进人多元醇通路。糖尿病性和半乳糖性大鼠晶状体中ALR2的高活性以及山梨醇的堆积为糖性白内障的发病机制提供了有力证据。ALR2的激活打破了糖代谢平衡,尤其是在那些葡萄糖摄取不依赖于胰岛素的组织中,引起了NADPH的大量丢失和山梨醇的堆积。山梨醇是一种非脂溶性物质,不易透过磷脂双层,聚集在细胞内高度吸水膨胀,细胞膜通透性增加,还原型谷胱甘肽、肌醇等物质大量外漏,引起氧化应激,晶状体上皮细胞和纤维细胞受到严重损伤,最终形成了白内障。相似的病理过程也发生在视网膜上pJ。

晶状体渗透性膨胀的同时伴随着氧化还原状态的失

衡M]。值得注意的是,多元醇通路涉及两个关键酶一醛糖

还原酶和山梨醇脱氧酶,前者消耗大量NADPH,后者引起NADH聚集,导致来源于二羟基丙酮磷酸盐的二酰甘油明显增加,激活蛋白激酶C,生成氧自由基,造成氧化应激,加速白内障的发生发展。ALR2相关病理机制研究提示,ALR2可以作为治疗糖尿病并发症的重要靶点,尤其是眼部并发症。有关这一方面资料大多来自动物实验,尤其是啮齿类动物,给予醛糖还原酶抑制剂干预后,能明显抑制糖性白内障、视网膜血管增生等各种并发症的发生一o。

目前已知的醛糖还原酶抑制剂(ARIa)主要是利用与ALR活性部位之间的极性、非极性作用寻找最佳结合位点,抑制ALR活性。ARIs可分为海因类、羧酸类和黄酮类。在这些化学合成的ARIs中,尽管有一大批化合物已经进行了临床验证,但它们在临床上未获得满意疗效,部分甚至有毒副作用。海因类ARI一索贝内尔(sorbinil),一个高效的ARIs,因为严重的过敏反应被迫终止研究,其它曾经寄予厚望的ARI(tolrestat、zopolrestat、zenarestat和ponalrestat)也因为毒性已经撤出临床实验。目前唯一在日本上市的此类药物是羧酸类ARI.依帕司他(epalrestat),但在其它ARI的副作用相继发现之后,大家对于epalrestat的副作用也一直非常关注。近期日本研究人员对603位糖尿病病人进行了为期3年的追踪观察,结果表明依帕司他不仅没有加速心肌传导速度的恶化,反而缓解了其恶化程度。这是唯一在临床上使用的

ARl,但它并没有通过FDA(US

FoodandDrugAdministra-

tion)[10J。天然提取的ARI主要为黄酮类,目前这方面的研究比较多,如槲皮素、茶多酚,异黄酮类、姜黄色素等在离体晶状体培养及动物体内都表现出不同程度的抑制醛糖还原酶活性和延缓白内障发生的作用H卜13J。

糖性白内障早期涉及ALR的激活、氧化应激等多种病理机制。ARls的疗效很可能依赖于多种通路之间的交联而并不是单纯阻断ALR2,药物研发过程中应该考虑多个因素【l“。尝试进行抑制醛糖还原酶活性及抗氧化的联合治疗可能更为有效。目前在生物黄酮类制剂的疗效及机制的研究中发现,它具有抗氧化及抑制醛糖还原酶活性的双重潜力,这类制剂有希望成为治疗糖尿病并发症尤其是白内障和视网膜病变的有效药物。

尽管对实验性大鼠和犬的研究结果都明确地表明许多醛糖还原酶抑制剂能够有效地抑制糖尿病并发症的发生,但

在临床实验方面仍然面临巨大的挑战。引起这些副作用的原因可能是醛酮还原酶超家族成员对底物缺乏特异性,它们往往同时存在于靶器官内。因此了解ARIs与AKR家族成员结合所发挥的正常生理意义是必要的,深入研究生理及病理情况下各个组织器官中AKR家族成员的功能将会为ARIs的应用提供有力的根据旧J。更进一步来说,人ALR2对ARI的敏感性与一些小动物相比差异很大,尤其是大鼠,然而目前大量的研究却在大鼠身上进行。因此建立一个低表达ALR2却能够诱导明显的糖尿病并发症的动物模型十分迫切。综合以上的观点,在设计ARIs及检测ARIs药效时应该考虑到ALR2的特性和疾病状态下的翻译后修饰等,这样可能会得到意想不到的结果。

3.2

P-糖蛋白(P-gP:phospho-glycoprotein)P-糖蛋白定

位于浆膜表面,分子量为170ku,与肿瘤细胞的多药耐药性密切相关,属于A11P偶联的转运蛋白。人的P.gP由多药耐药基因1(multidrugresistance

gene

1,MDRl)编码¨“,啮齿类

动物的mdrla和mdrlb与人的MDRl高度同源¨4’”J。P—gP主要有两个功能,一是泵出细胞内毒性物质,这是目前研究的热点。二是作为cl一通道的调节子调节细胞容积,容积相关性cl一通道的开关主要由细胞容积状态调节,当细胞肿胀达到一定程度时,cl一通道被激活、开放,高渗性物质外漏,细胞容积减少,缓鳃肿胀程度。因此P—gP的高表达也与容积相关的cl一通道密切相关。将P?gP转染细胞会引起此细胞明显的Cl一外流,而无P—gP转染的细胞则没有检测到任何的

Cl一外流㈣1

6|。

P-gp在晶状体中有表达,应用P-gP的抑制剂能够明显地引起晶状体的形态学改变。提示P-gP可能参与晶状体cl-外流调节,一旦P-gp受损会引起大量晶状体纤维细胞出现明显的大空泡,类似于渗透性白内障的发生。这些实验有力地证实了P—gP参与了晶状体容积的调节以及白内障的发

生㈣1引。

Kubo等¨引在STZ和半乳糖两种糖性大鼠白内障模型中,采用eDNA芯片技术发现P-gp在这两种自内障晶状体中的表达明显增高。

Miyazawa等幽。和Kubo在2007年再次对P-gP在糖性白内障晶状体中的表达进行深入研究,实验结果显示:50%半

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中国药理学通报ChinesePlmrrrmcologicalBulletin2009Apr;25(4)?423?

乳糖饲料喂养4wkSD大鼠,4d后引起P-gpmRNA的表达明显增加,醛糖还原酶抑制剂(ARI)能抑制其表达;从免疫组化结果来看,P.gP在肿胀的晶状体纤维细胞膜上有大量表达,醛糖还原酶(ALR2)在晶状体纤维细胞胞质中高表达,ARIs能够同时抑制P-gP和ALR2的表达;50mmol-L“葡萄糖和半乳糖均能引起晶状体上皮细胞P-gp在mRNA及蛋白水平表达增加,半乳糖作用明显强于葡萄糖,这是因为半乳糖与ALR2的Km值较低,亲和力较强的缘故。

众多的研究结果提示,在糖尿病性白内障渗透性膨胀阶段,P-gP很可能与ALR2协同参与了晶状体细胞的膨胀过程,目前针对这一靶点的研究还很少,确切的机制不清。3.3水通道蛋白(aquaporinl,AQPI)水通道蛋白(aqua-porinwaterchannels,AQPs)家族成员非常多,至少有11个亚型(AQP0.AQPl0),位于动、植物及低等微生物细胞膜上,是一种选择性水通透的内在膜蛋白,分子量为30ku,以四聚体的形式存在,每个单体都含有一个由6个跨膜的螺旋构成的独立水通道。AQPI、2、4、5和8属于选择性水分子孔道,AQP3、7、9和10除了允许水分子通过外,还允许甘油等小分子物质通过。AQPs往往特异地分布在那些与体液吸收或分泌相关的内皮细胞和上皮细胞中旧1|,与液体的跨膜转运及水平衡密切相关。

眼部有5种AQP表达m】,直接与白内障相关的是位于晶状体上皮细胞的AQPl和位于晶状体纤维细胞的AQP0。AQP0又称为主要内源性蛋白(majorintrinsicprotein,MIP),它不仅在晶状体纤维细胞中有表达,并且占据了细胞膜蛋白的50%,因此它除了作为水分子进出的通道外,还是细胞膜的结构蛋白汹J,临床研究发现AQP0突变能引起家族遗传性白内障Ⅲ】,人晶状体上皮细胞AQPl的功能或表达水平变化直接关系到晶状体代谢的异常ⅢJ。动物实验发现,氧化应激能够减少AQPI在晶状体上皮细胞膜中的表达,影响晶状体囊膜水代谢,诱发白内障。STZ糖尿病大鼠早期便出现晶状体上皮细胞AQPl表达下调。

水通道蛋白家族成员非常保守,参与机体组织中多种水、电解质的代谢,其广泛的分布预示着它在生理及病理情况下很可能都发挥了重要的作用。目前,虽然对各个亚型的AQP在眼中的分布已经比较清楚,但对于AQP的特性,正常生理功能及白内障发生时具体的病理机制仍然不清楚,需要投入大量的研究。

4展望

目前全球大约有2亿人患有糖尿病,预计到2025年将达到3.5亿之多。糖尿病及其眼部并发症,尤其是白内障和视网膜病变已经受到广泛关注。当然严格的血糖控制有希望阻止并发症的发生,但是很少有人能持久地将JIIL糖控制在理想范围内,因此寻找不依赖于血糖而又能够有效控制糖尿病并发症的药物势在必行。糖尿病并发症的出现可能是多种因素所介导的各种通路之间协同作用的结果。ALR2、P—pg和AQP作为其中3个靶点需要我们深入研究其复杂的生理功能及病理机制,并在此基础上研发高效、低毒的新型药物,为糖尿病患者带来一片光明。

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万方数据

?424?中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2009Apr;25(4):424~8

晚期糖基化终产物受体与13一淀粉样蛋白的

相互作用促进阿尔采末病的发展

孔卫娜,安胜军,柴锡庆

(河北化工医药职业技术学院,河北石家庄050026)

中国图书分类号:R-05;R322.8;R341;R343;R392.11;R745.7;R977.6

文献标识码:A文章编号:1001—1978(2009)04—0424—05摘要:晚期糖基化终产物受体(the

receptor

foradvancedSlY?cationendproducts,RAGE)属于免疫球蛋白家族。在中枢神经系统,RAGE主要在神经元、小胶质细胞及血管内皮细胞上表达。阿尔采末病(Alzheimer'sdisease,AD)人脑中RAGE的表达可被13淀粉样蛋白(B—amyloidprotein,AB)上调,上调的RAGE进一步促进了AD的发展。神经元、小胶质细胞和血管内皮细胞膜上RAGE和A13结合,引起神经元毒性、持久性的炎症反应、血管功能紊乱。对RAGE-A13作用机制的深入理解,可为AD的临床治疗提供理论基础。

关键词:阿尔采末病;B淀粉样蛋白;晚期糖基化终产物受体

收稿日期:2008—12—05,修回13期:2009一Ol—10

基金项目:国家自然科学基金资助项目(No30472167);河北省自然科学基金资助项目(NoC2005000722)

作者简介:孔卫娜(1980一),女,博士,研究方向:老年痴呆症,Tel:0311-85110064.E—mail:kongweina0219@163.eom;

柴锡庆(1958一),男,博士,教授,博士生导师,研究方向:

老年痴呆症,E-mail:xqehai@163.com

RAGE是晚期糖基化终产物的一种特征性细胞表面受体,属于免疫球蛋白家族。RAGE的分布广泛,在单核巨噬细胞、血管内皮细胞、神经细胞、肾系膜细胞及平滑肌细胞等处均有表达。RAGE的配体众多,功能广泛,活化后可引起细胞内氧化应激,调节蛋白激酶和核因子的活性,促进糖尿病、神经系统疾病、心血管疾病的发生以及肿瘤的生长、浸润和转移¨f2J。1996年,RAGE和AD之间的联系首次被发现,RAGE作为A13的受体,导致神经毒和前炎症反应的发生H1。随后研究者们又对两者的作用机制进行了深入的探讨,发现RAGE和A13相结合可以导致神经功能损伤,加强神经炎症反应,促进脑血管功能紊乱,因此RAGE.AB相作用从多种途径促进AD的发生。

1RAGE的分子结构特点

RAGE是一完整的膜蛋白,由较大的胞外域、跨膜域及短的胞内域3个部分构成。RAGE胞外域含有3个免疫球蛋白样区域(1个V型区和2个C型区),对特异性配体的识别具有重要意义;其胞内域较小,富含电荷,能结合多种细胞内信号分子,与RAGE的信号转导有关…。

RAGE基因因mRNA的选择性剪接主要产生3种异形体:N端缺乏免疫球蛋白样区域V型区的异形体称为N端

1):C1095—102.

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Thegenesrelatedwiththeosmoticexpansioninsugarcataract

JILi-xia.SHENZhu-fang

(InstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Be牙ing100050,China)

Abstract:Lensisaperfectopticalorgan,whichrootsintheSill'-faceeetoblastandhasgoodqualityoflightpenetrationandre-fraction.Itconsistsoflensbursa,epithelia,cortexandnucleus

fromexteriortointeriorinturn.Thelifecenteroflensistheepi—theliawhichnotonlyexcretescollagenIVtoformleilgbursaout.side,andgraduallydevelopstofibercellto

formcortexandnu-

clensoflens,butalso

supports

alltheenergyoflensmetabolism.

Aldosereductase

Callbeactivatedbyhighslnco∞inalongtime.Then.thesorbitolaccumulationoflensepithelialcellsandfibrecellscausescortextoabsorbwaterandexpand.Besides,80meresearchresultsshowedthatp-glyprotein,clen3(CI—channel3)andaquaporinwerealsoinvolvedinthehishosmoticexpansionofthelens.

Keywords:lens;lensepithelialcell;aldose刊actose;phospho—glycoprotein;aquaporin

万方数据