硝苯地平合成

硝苯地平的合成

【目的与要求】

1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。

2．了解合成反应的中间控制的方法。

【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。

CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+

CHO COOCH 3NO

2NO 2

3OOC

CH 3

H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：

RCOCH 2COOR 1+NH

3RCCH 2COOR 1RC

CHCOOR 1 NH NH 2

R 2

CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C COR 3

COOR 4

C

C

C

CH C

C C C

NH

2R 3

COOR 4R 1OOC R 2

N H R

2

COOR 4R R 3R 1OOC H R 2

H COOR 4

R 3

N R 1OOC R 当R1和R4，R 和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不

必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R1和R4，或R 和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。

【试剂与规格】

邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR

【物理常数及化学性质】

邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。

乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n20 D1.418, d20

41.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。

硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。

【操作步骤】

100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛

7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL 和氨水(25～28%)5.5 mL (0.08 mol)。搅拌下缓缓加热，0.5h 后至回流，反应2～3h 后，取少许反应物，以TLC 色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3～4h 。静置，冷却至5℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶10～11.5g ，熔点 172～174℃。产率60～65%。 注意

1）反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出。

2）注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、实验过程现象以及操作人员等信息应

制备工艺设计

【工艺流程图】

【制备工艺】

本次设计采用湿法制粒。[3]将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。遮光，密封，在干燥处保存。

【设备选型模拟设计】

设备选型说明：

在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。

【粉碎设备】

搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。

【混合设备】

V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。[5]

【筛分】

高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。

【制粒设备】

摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆动，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状。块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。

【干燥设备】

热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度 300℃，有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀。恒温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单。

【压片设备】

双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。采用PCL控制，为双压式结构。

预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到100KN，较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气，大大减少了药品的破损机率，同时提高了压片速度。并配有震动式旋转除粉筛。

硝苯地平缓释片

【主要功效】

1．高血压

2．冠心病慢性稳定型心绞痛(劳累性心绞痛)

【药物相互作用】

与其它降压药合用会加强硝苯地平的降压作用、硝苯地平与β一受体阻断剂同时使用时因为完全可能会出现严重的低血压。必须对患者严格监测．已知个别病例有心衰恶化的情况。硝苯地平通过位于肠粘膜和肝脏的细胞色素

P4503A4系统代谢，已知对此酶膏抑制或促进作用的药物会对硝苯地平的首过效应(口服后)或清除造成影响．苯妥英：可诱导细胞色素P4503A4系统与苯妥英合用时硝苯地平的生物利用度降低从而导致疗效下降．当两种药物合用时，需监测硝苯地平的临床疗效．

【药理作用】

硝苯地平是1、4 二氢吡啶类钙离子拮抗剂。钙离子拮抗剂能减少钙离子经过慢钙通道进入细胞。硝苯地平特异性作用于心肌细胞、冠状动脉以及外周阻力血管的平滑肌细胞。硝苯地平能扩张冠状动脉，尤其是大血管，甚至能扩张不完全阻塞区的健全血管。硝苯地平还可降低冠状动脉平滑肌的张力，防止血管痉挛。最终增加狭窄血管的血流量，提高供氧量。同时，硝苯地平由于降低了外周阻力(后负荷)，而减少了氧需求。长期服用硝苯地平能防止新的冠状动脉粥样硬化病变的发生。硝苯地平通过减少动脉平滑肌的张力而能降低已经增加了的外周阻力和血压。

硝苯地平制备工艺

硝苯地平制备工艺-标准化文件发布号：（9456-EUATWK-MWUB-WUNN-INNUL-DDQTY-KII

硝苯地平缓释片工艺设计与设备选型模拟设计 08药学(1)班 08515034 吴盈琼 摘要：近年来，硝苯地平缓控释片作为抗高血压药其应用范围在不断扩大，该药用以治疗高血压和心绞痛，有效地提高了疗效,又减少了病人的服药次数从而有效的降低高血压病发的危险。[1]本课题研究的目的是在大量数据资料的基础上，对硝苯地平工艺流程与设备选型进行设计和研究，从而模拟出硝苯地平缓控释片车间工艺设计。 关键词：硝苯地平缓释片工艺设计设备选型 1．处方 硝苯地平 100g 糊精 600g 羟丙基甲基纤维素 15g 十二烷基硫酸钠 5g 硬脂酸镁 8g 共制10000片 规格：10mg 2．处方分析 硝苯地平作为主药，羟丙基甲基纤维素作为亲水性材料起阻滞剂和稀释剂作用，糊精作为粘合剂，十二烷基硫酸钠作为崩解剂具有去污、乳化和优异的发泡力，是一种无毒的阴离子表面活性剂。[2]硬脂酸镁主要用作润滑剂、抗粘剂、助流剂，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性，在直接压片中用作助流剂。从而确定了以HPMC 为亲水凝胶缓释骨架的缓释片处方。[3]

3．制备工艺设计3.1工艺流程图：

3．2制备工艺： 本次设计采用湿法制粒。[3]将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。遮光，密封，在干燥处保存。 4．设备选型模拟设计 设备选型说明： 在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。 4.1粉碎设备 搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。 4.2混合设备

硝苯地平控释片说明书

硝苯地平控释片30mg说明书 【功效主治】 ①冠心病。慢性稳定性心绞痛（劳力性心绞痛）②高血压 【药理作用】 拜新同控释片的活性成分为硝苯地平(Nifedipine)。由拜耳药物研究中心开发。硝苯地平为钙离子拮抗剂它可阻止钙离子流入心肌细胞及冠状动脉和末梢阻力血管的平滑肌细胞内。这种作用有以下优点：硝苯地平可以扩张冠状动脉因此可以通过增加狭窄后血流量而改善心肌的氧供给，同时心肌氧需求量也因后负荷的降低而减少，结果拜新同控释片减少了心绞痛的发作频率及强度。长期使用拜新同控释片还可以避免在冠状动脉中形成新的动脉粥样硬化的危险硝苯地平可扩张末梢动脉血管，降低了末梢阻力，因此拜新同控释片可降低已升高的血压。拜新同控释片可在24小时内恒速释放硝苯地平(持续释放)，因此适用于每日服药一次。 【药物相互作用】 1 与硝酸酯类合用，控制心绞痛发作，有较好的耐受性。 2 与β-受体阻滞剂合用，绝大多数患者对本品有较好的耐受性和疗效，但个别患者可能诱发和加重低血压、心力衰竭和心绞痛。 3 与洋地黄合用，可能增加血地高辛浓度，提示在初次使用、调整剂量或停用本品时应监测地高辛的血药浓度。 4 与蛋白结合率高的药物合用，如双香豆素类、苯妥英钠、奎尼丁、奎宁、华法林等，这些药的游离浓度常发生改变。 5 与西米替丁合用，本品的血浆峰浓度增加，注意调整剂量。 6 葡萄柚汁与本品同服时，本品的Cmax及AUC增加。 7 由于酶诱导作用，与利福平和用时，硝苯地平达不到有效的血液浓度。因而不得与利福平合用。 【不良反应】 1 常见不良反应有外周水肿(与剂量成正比)；头痛等。 2 与本品关系不确定的不良反应：头晕；恶心；便秘；乏力；面部潮红和热觉。 3 1%～3%不良反应：胸痛；腿痛；感觉异常；眩晕；皮疹；腿部抽筋；鼻出血；鼻炎；阳痿；尿频等。 4 <1%不良反应：蜂窝织炎；寒战；面部水肿；颈痛；骨盆痛；房颤；心动过缓；心脏停博；早博；低血压；心悸；静脉炎；体位性低血压；心动过速；焦虑；性欲减退；抑郁；失眠；嗜睡；搔痒症；盗汗；腹痛；腹泻；口干；消化不良；食道炎；胃胀；胃肠道出

硝苯地平联合倍他乐克治疗高血压的效果观察

硝苯地平联合倍他乐克治疗高血压的效果观察 目的观察硝苯地平联合倍他乐克治疗高血压的效果。方法选取我院2013年2月～2015年5月收治的高血压患者28例，采取平均对照的方式将其随机分为A组和B组，各14例。两组患者均进行常规降压干预，其中，A组患者采用硝苯地平联合倍他乐克治疗，B组患者单纯采用倍他乐克治疗。结果A组患者舒张压及收缩压的下降幅度明显大于B组患者，且A组患者不良反应发生率低于B组患者（P＜0.05）。结论硝苯地平联合倍他乐克治疗高血压效果佳、安全性高，可将其作为治疗高血压疾病的首选药物。 标签：硝苯地平；倍他乐克；高血压 高血压（Hypertension）是指以体循环动脉血压（收缩压和/或舒张压）增高为主要特征（收缩压≥140 mmHg，舒张压≥90 mmHg），可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。高血压是最常见的慢性病，其发病率逐年上升具有较大的社会危害性，同时可对患者的生命安全构成较大的威胁。很多高血压患者在日常生活中不注重血压的有效控制，导致疾病的一再发展，随时可能失去生命，给患者造成较大的恐惧感。此外，在针对高血压疾病的治疗中，由于选择的治疗药物不科学以及患者的治疗依从性低，未坚持长期治疗等原因，导致高血压疾病的复发率提高，给患者造成较大的经济支出。高血压病的早期症状为头晕、头痛、心悸、失眠、紧张烦燥、疲乏等。后期可逐渐累及心、脑、肾器官，严重时可并发高血压性心脏病、肾功能衰竭、脑血管意外等病变。高血压又是冠心病、脑血管病最重要的危险因素。心肌梗塞患者中50%是高血压患者，脑卒中患者中76%有高血压病史。因此高血压的危险性在于突然死亡或致残。 高血压疾病的主要治疗机制就是通过应用合理的药物降低患者的血压，使患者的血压控制在合理的范围内，同时降低患者靶器官等并发症的发生率。通过大量治疗高血压疾病的临床实践发现，采用硝苯地平聯合倍他乐克治疗的方式疗效更为显著，安全性更高，因此，在本次研究中进行了详细的分析和讨论。 1资料与方法 1.1一般资料 选取我院2013年2月～2015年5月收治的高血压患者28例作为研究对象，采取平均对照的方式将其随机分为A组和B组，各14例，其中A组，男8例，女6例，年龄43～71岁，平均年龄（52.4±1.2）岁。B组，男5例，女9例，年龄42～69岁，平均年龄（50.2±1.3）岁。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义（P>0.05） 1.2方法 两组患者均进行常规降压治疗，其中，A组患者采用口服硝苯地平联合倍他

硝苯地平合成

硝苯地平的合成 【目的与要求】 1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。 2．了解合成反应的中间控制的方法。 【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。 CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+ CHO COOCH 3NO 2NO 2 3OOC CH 3 H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下： RCOCH 2COOR 1+NH 3RCCH 2COOR 1RC CHCOOR 1 NH NH 2 R 2 CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C COR 3 COOR 4 C C C

CH C C C C NH 2R 3 COOR 4R 1OOC R 2 N H R 2 COOR 4R R 3R 1OOC H R 2 H COOR 4 R 3 N R 1OOC R 当R1和R4，R 和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不 必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R1和R4，或R 和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。 【试剂与规格】 邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR 【物理常数及化学性质】 邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。 乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n20 D1.418, d20 41.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。 硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。 【操作步骤】 100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛 7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL 和氨水(25～28%)5.5 mL (0.08 mol)。搅拌下缓缓加热，0.5h 后至回流，反应2～3h 后，取少许反应物，以TLC 色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3～4h 。静置，冷却至5℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶10～11.5g ，熔点 172～174℃。产率60～65%。 注意

硝苯地平联合厄贝沙坦治疗糖尿病合并高血压的疗效

硝苯地平联合厄贝沙坦治疗糖尿病合并高血压的疗效 发表时间：2016-06-24T15:50:14.130Z 来源：《医药前沿》2016年6月第18期作者：杨华 [导读] 随着人们生活及饮食习惯的改变，糖尿病成为近年来临床上的常见疾病。 杨华 （自贡市荣县人民医院心内科四川荣县 643100） 【摘要】目的：探讨对糖尿病合并高血压病例以硝苯地平联合厄贝沙坦治疗的疗效。方法：对在2012年1月～2015年1月于我院治疗的108例糖尿病合并高血压患者，将其分为治疗组与对照组2组，每组54人，分别采用硝苯地平联合厄贝沙坦治疗和仅使用硝苯地平治疗，其他治疗措施相同，观察两组间的疗效及相关指标差异。结果：治疗组用药后的血压改善情况明显优于对照组（P<0.05），总有效率明显高于对照组（P<0.05)。结论：糖尿病高血压患者采用硝苯地平联合厄贝沙坦疗效显著，值得推广。 【关键词】疗效；糖尿病；硝苯地平；高血压；厄贝沙坦 【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）18-0205-02 随着人们生活及饮食习惯的改变，糖尿病成为近年来临床上的常见疾病，这是一种以胰岛素分泌或作用障碍为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱可导致全身组织器官的功能障碍与衰竭，糖尿病高血压便是其中较为常见并发症，糖尿病患者高血压患病率明显增加，加速全身器官尤其是心血管系统的恶化，提高病死率，给患者的生命健康造成严重影响，因此在治疗糖尿病的基础上有效控制血压是治疗的关键环节。现对我院部分糖尿病合并高血压患者采用硝苯地平联合厄贝沙坦治疗，疗效显著，现进行以下报告： 1.资料和方法 1.1 一般资料 选择108例于2012年1月～2015年1月在我院治疗的糖尿病高血压患者，所有病例均存在糖尿病史，为2型糖尿病，符合WHO糖尿病合并高血压诊断标准[1]，非急进、继发性高血压，无严重心脑血脑管病，无严重肝肾等功能异常，无恶性肿瘤，无精神障碍，无相关药物过敏史。随机分为治疗组与对照组两组，54例一组，其中治疗组男31例，女23例，年龄53～73岁，平均年龄（60.8±3.5）岁；病程：1.5～12年，平均（4.5±1.6）年。对照组男32例，女22例，年龄54～74岁，平均年龄（61.2±3.6）岁；病程：1.8～13年，平均（4.8±1.7）年。两组相关临床资料均无显著差异（P>0.05），具可比性。 1.2 方法 对照组54例口服国药集团工业有限公司生产的硝苯地平（规格：10mg×30s/盒批号：国药准字H11022296），20mg/次，2次/d。治疗组54例在对照组基础上口服浙江华海药业有限公司生产的厄贝沙坦（规格：75mg×7s/盒批号：国药准字J20030016），0.15g/次，2次/d。持续服用2个月，其他治疗措施相同，期间若有严重不良反应则停药，观察并记录相关数据 1.3 疗效标准 参照我国高血压疗效标准[2]，根据治疗前后血压下降程度分为显效：收缩压下降20mmHg或收缩压下降≥10mmHg至正常；有效：收缩压下降10～20mmHg或收缩压下降不足10mmHg但至正常；无效：不符合以上标准。其中将显效、有效归为临床有效。 1.4 统计学分析 采用SPSS 15.0软件进行数据处理和统计分析，计量资料采用（x-±s），计数资料用百分比（%）表示，组间分别用t检验和卡方检验；以P<0.05为有显著差异。 2.结果 2.1 两组间降压效果对比 治疗后，治疗组总有效率（96.3%）显著高于对照组（64.8%），结果具有统计学意义（P<0.05），见表1。 3.讨论 由于近年来人们生活及饮食习惯的改变，糖尿病这种代谢性疾病呈逐年上身趋势。糖尿病又分为1型和2型，前者多见于青少年，表现出多尿、多饮、多食、体重下降等代谢紊乱症状，后者多见于中老年，无明显表现，但能引起各种急慢性并发症。糖尿病和能对人心血管系统有极大影响，是其重要危险因素，因此糖尿病高血压成为一种常见合并症，它能加重人体心脑肾等多个器官的病变，提高病死率，严重威胁人们的生命健康，如何减少并治疗其并发症是临床上治疗的关键。临床上一般采取药物维持治疗来控制血糖、降低血压达到缓解病情、预防并发症的目的。 硝苯地平是一种钙拮抗剂，该药起效快，峰谷比值高，能有效阻断细胞膜上慢钙通道，抑制钙离子进入心肌与平滑肌细胞的跨膜转

硝苯地平控释片联合厄贝沙坦治疗高血压合并糖尿病效果观察

硝苯地平控释片联合厄贝沙坦治疗高血压合并糖尿病效果观察 目的探讨硝苯地平控释片联合厄贝沙坦治疗高血压合并糖尿病的效果。方法选取该院2015年1月—2017年4月收治的136例高血压合并糖尿病的患者，随机分为对照组68例，观察组68例。对照组给予硝苯地平控释片治疗，观察组在对照组的基础上加用厄贝沙坦，比较两组患者的治疗效果。结果治疗后两组患者的血糖指标差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后观察组血压、24 h尿微量清蛋白等指标明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组总有效率（95.59%）高于对照组（82.35%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论在采取厄贝沙坦治疗的基础上联合使用硝苯地平缓释片，治疗高血压合并糖尿病效果显著，还能改善患者的肾功能，值得在临床进一步探讨和推广。 标签：硝苯地平；厄贝沙坦；高血压；糖尿病；糖尿病肾病 糖尿病属于高血压的心血管危险因素之一，当高血压患者合并糖尿病时，会使心脑血管、视网膜、肾脏等病变加速，容易引发大血管病变、糖尿病肾病、慢性肾衰竭等并发症，严重危害患者的生命健康和影响其生活质量。厄贝沙坦属于ARB类药物，通过对AT1受体阻滞后，AngⅡ收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮而起到降压作用。硝苯地平属于二氢吡啶类钙离子阻滞剂，通过使血管扩张起到降压作用，还能有效保护肾功能。故为了探讨厄贝沙坦联合硝苯地平控释片对于高血压合并糖尿病的治疗效果，选取2015年1月—2017年4月收治的136例患者为研究对象。 1 資料与方法 1.1 一般资料 选取该院收治的136例高血压合并糖尿病的患者，随机分为对照组68例，观察组68例。观察组：男性38例，女性30例；年龄55～78岁，平均（63.02±2.11）岁。高血压病史平均（5.9±0.7）年，糖尿病病史平均（4.0±0.9）年。对照组：男性36例，女性32例；年龄53～78岁，平均（63.11±2.20）岁。高血压病史平均（5.8±0.8）年，糖尿病病史平均（4.2±1.1）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 纳入标准：已签署知情同意书的患者。排除标准：病史资料不全的患者；严重器质性病变的患者；依从性差的患者；有药物禁忌证的患者。 1.2 方法 所有的患者均给予高血压及糖尿病的常规治疗，即给予饮食干预，嘱患者进食低盐、低脂、低糖、清淡的食物，定时定量、少食多餐；嘱患者作适当的有氧运动，比如散步、打太极拳等，注意运动强度；坚持口服降糖药、注射胰岛素，维持空腹血糖（GLU）波动在8.0 mmol/L以下、维持餐后2 h血糖（2 hPG）波

硝苯地平简介

硝苯地平 简述 硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰／谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。增加冠心病患者的死亡率。

生产企业举例：威海迪素制药有限公司、青岛黄海制药有限责任公司功能主治 硝苯地平缓释片 硝苯地平是钙拮抗剂中的一种，其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强，抑制血管痉挛效果显著，是变异型心绞痛的首选药物，临床适用于预防和治疗冠心病心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。由于能降低后负荷，对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。另外，也适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人，其疗效优于β受体阻滞剂。用法用量 口服：1次5～10mg，每日3次。急用时可舌下含服。对慢性心力衰竭，每6小时20mg。咽部喷药：每次1.5～2mg（约喷3～4下）。可配合李氏药贴使用，效果会更好。 药理作用 1.选择性抑制心肌细胞膜的钙内流，阻断心肌细胞兴奋- 收缩偶联，减弱心肌收缩力减少心肌能量及氧的消耗，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞。 2.抑制血管，支气管和子宫平滑肌的兴奋-收缩偶联，扩张全身血管（包括肺、肝、肾、脑、股及肠系膜动脉）和冠脉。其扩张血管平滑肌的机制较复杂。 1）阻止钙内流；2）阻碍细胞壁内钙的释放； 3）阻断血管膜上α-肾上腺能受体；4）抑制磷酸二酯酶的活性； 5）与钙调节素相作用；6）激活Na+，K+ -ATP酶；

硝苯地平

硝苯地平几种剂型药剂学药动学浅析 (药学一班王耀晨 2009071121) 摘要：硝苯地平（nifedipine）是二氢吡啶类钙离子通道阻滞药(calcium channel blockers, CCB)，在20世纪80年代发展成为一类心血管新药是目前公认的安全有效的一线降压药物之一，具有舒张外周血管、降外周阻力、降低收缩压和舒张压、扩张冠状动脉、减轻心脏后负荷、改善血黏度及脑血流量等作用, 血压下降平稳而持久, 无反射性心动过速,还具有防治冠心病与心绞痛的作用。其不足之处是半衰期短，患者用药频繁，血药浓度波动大，产生峰谷现象，引起反射性心率加快、面部潮红、头痛、头胀、高血脂等不良反应[1]，为减少服药次数及不良反应，科研工作者将硝苯地平普通片制成缓释片、缓释微丸、缓释小丸胶囊、硝苯地平控释片(GITS) 、舌下含服片等剂型。 关键词：硝苯地平缓释制剂控释制剂 1. 缓释制剂 硝苯地平普通片在体内代谢较快，约2．6 h左右到达血药浓度顶峰，消除半衰期为4．8 h左右，生物利用度相对比较低，这可能与肝脏的首关效应有关。而硝苯地平缓释片明显改变了硝苯地平的体内代谢行为，血药浓度时间曲线平缓长久，服用一次能维持最低有效血药浓度（10μg·L－1）以上时间达28h。消除半衰期为8．6h左右，生物利用度为普通片的1．5倍，明显比普通片具有优势。G. Renwick, J. Le Vie等人[2]用西咪替丁预处理后，抑制细胞色素P-450，峰值、血浆浓度面积硝苯地平血药浓度时间曲线下面积平均增加84％。相比之

下，雷尼替丁治疗前对细胞色素P-450的影响不大，没有显著改变硝苯地平的药代动力学。 1.1 硝苯地平长效缓释片 易以木等人[3]采用分散体固体分散法制备硝苯地平固体分散体, 再加入阻滞剂制得缓释片,并以5%乙醇为释放介质, 50r/min-1,浆法,测定释放度。用HPLC法测定犬口服缓释片后的血药浓度。结果显示硝苯地平缓释片与对照品拜心通30h和12h累计释药分别为68.3%和 64.1%。犬口服硝苯地平缓释片后可维持有效血药浓度达20 h。 葛文龙等人[4]硝苯地平缓释片与硝苯地平普通片主要药动学参 数ρmax分别为（1 247．8±78．4）μg·L－1和（1896．7±109．2）μg·L－1，tmax分别为（4．6 ±0．7）h 和（2．6±0．9）h，t1／2分别为（8．6± 2．8） h 和（4．8±1．5）h，AUC0－∞分别为（5 879．3±176．2）μg·h·L－1和（3 724．9±121．3）μg·h·L－1，AUC0 4 427．8 ±131．7）μg·h·L－1和（2 936．5±75．4）－t分别为（ μg·h·L－1。结论硝苯地平缓释片的tmax、t1／2长于普通片，AUC0－t、AUC0－∞高于普通片，而ρmax低于普通片，说明硝苯地平缓释片具有良好的缓释效果。 赵越平等人[5]研究多剂量口服硝苯地平缓释片在人体内的药动 学特点和国产硝苯地平缓释片的生物等效性，计算主要药动学参数,并采用方差分析和双单侧t检验90%置信区间进行生物等效性评价。结果: 硝苯地平缓释片和硝苯地平缓释片制剂具有生物等效性。 1.2 硝苯地平骨架缓释微丸 任君刚等人[6]以聚乙二醇4000为载体材料,利用固体分散技术,

硝苯地平联合厄贝沙坦治疗糖尿病合并高血压的疗效分析

硝苯地平联合厄贝沙坦治疗糖尿病合并高血压的疗效分析 目的分析硝苯地平联合厄贝沙坦治疗糖尿病合并高血压的临床效果。方法选取2015年11月～2016年11月来我院就医的糖尿病合并高血压患者100例作为研究对象，通过动态化随机单双号分组的方法将其分为两组，分别给予硝苯地平、硝苯地平联合厄贝沙坦治疗，探究两组患者收缩压、舒张压、空腹血糖值以及餐后2 h血糖值的差异性。结果观察组患者的收缩压（130.41±10.11）mmHg、舒张压（80.51±1.24）mmHg、空腹血糖值（6.10±0.24）mmol/L、餐后2 h血糖值（9.01±1.11）mmol/L，其结果与对照组患者的结果相比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论硝苯地平联合厄贝沙坦治疗糖尿病合并高血压疾病具有一定的应用效果，可缓解患者的血压情况，稳定血糖数值，提高生活质量。 标签：硝苯地平；厄贝沙坦；糖尿病合并高血压；疗效分析 糖尿病合并高血压疾病是临床的一种常见疾病，其具有一定的致残率，会引发患者出现心脑血管疾病，危害较大[1]，因此，需要对其选择合适的方法进行治疗，从而稳定患者病情。本文研究中主要针对糖尿病合并高血压患者分别采用不同方法进行治疗，探究两组患者结果差异性，见下文。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取2015年11月～2016年11月来我院就医的糖尿病合并高血压患者100例作为研究对象，通过动态化随机单双号分组的方法将其分为两组。 对照组男28例，女22例，年龄40～80岁，平均年龄（60.24±2.69）岁；观察组男29例，女21例，年龄41～79岁，平均年龄（60.77±2.46）岁。 将两组患者的各项资料进行比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 1.2 方法 对照组（硝苯地平治疗）：3次/d，10 mg/次，若病情严重可加至20 mg。 观察组（硝苯地平联合厄贝沙坦治疗）：硝苯地平治疗方法与对照组相同，之后给予厄贝沙坦治疗，1次/d，0.15 g/次，若患者病情较重，则将计量加至0.3 g。 1.3 观察指标 观察两组患者收缩压、舒张压、空腹血糖值以及餐后2 h血糖值的差异性。

硝苯地平制备以及合成

硝苯地平 一、简介 硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中 期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化， 经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。 但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。增加冠心病患者的死亡率。 二、基本资料 通用名：硝苯地平 化学名称：2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二1甲酸二甲酯 英文名：NIFEDIPINE 分子式：C17H18N2O6 结构式： 分子量：346.34 主要成分：心痛定nifedipine 性状：片剂，喷雾剂。 药品类别：抗心绞痛药 作用类别：降血压药 质量指标：注册标准。 三、合成路线 3.1基本原理 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。 CH3COCH2COOCH3+NH3+CHO NO2N NO2 CH3 COOCH3 H3C CH3OOC 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：

RCOCH 2COOR 1 H 2O +NH 3 RCCH 2COOR 1NH RC CHCOOR 1NH 2 R 2CHO +R 3COCH 2COOR 4 H 2O 3 R 2CH C COR 3COOR 4 R 1OOC CH C NH 2 R + C C O COOR 4R 3 R 2HC R 1OOC C NH R C C O COOR 4 R 3R 2 H C C H R 1 OOC C NH 2R C C O COOR 4 R 3 R 2 C C N COOR 4R 1OOC R R 3 H R 2 H N COOR 4R 1OOC R R 3 H R 2 H H H A B H 当R 1和R 4，R 和R 3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R 1和R 4，或R 和R 3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。 3.2试剂与规格 邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR 3.3物理常数及化学性质 邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。 乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n 20 D 1.418, d 20 41.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。 硝苯地平: C 17H 18N 2O 6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。 3.4操作步骤 100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g

硝苯地平控释片

硝苯地平控释片(拜新同)长期服用的副作用主要是脚踝部水肿，偶尔有心悸的表现。 其它就没有什么明显的副作用了。 纠正踝部水肿的常用方法是间断服用吲哒帕胺（寿比山）片或者氢氯噻嗪片，二者均是利尿药物。有一定的效果。 高血压治疗药物的分类及作用机制 抗高血压的首选药物包括利尿药、β受体阻断药、转化酶抑制药、钙拮抗药等。 ①利尿药――氢氯噻嗪：能协同或增强其他抗高血压药的降压作用，可克服血管扩张药、交感神经抑制药等引起的水、钠潴留， 不易产生耐受性，价廉等。其缺点是：作用较弱，出现作用缓慢，可引起低血钾、低血镁、高血糖、高尿酸血症，血脂增高。 ②β受体阻断药――普萘洛尔：不引起体位性低血压，较少引起头痛、心悸等。其缺点是：长期应用骤然停药，可引起原有疾病症状加重. ③钙拮抗药――硝苯的平：降血压的同时不降低主要器官如心、脑、肾的血流量，有时甚至改善之。治疗量一般不引起体位性低血压 尚可逆转高血压患者的心肌肥厚，并能选择性扩张入球小动脉，增加肾小球滤过率，在用药第一周产生利尿作用。 其缺点是：降压时通过压力感受器反射性加快心率，引起心悸，还引起踝部水肿。 短效钙拮抗药硝苯地平大剂量不适用于高血压合并心肌缺血患者及高血压患者。 ④血管紧张素 I 转化酶抑制药――卡托普利：能扩管降低外周阻力而降低血压，尚能降低肾及脑血管阻力， 肾脏及保持脑血流量；对脂质代谢及血中尿酸无明显影响。扩张肾出球小动脉而降低肾小球内压，减轻肾小球受损，推迟或防止糖尿病性肾病进展。可逆转心肌肥厚及抑制血管“重构肥厚”；降压时不引起反射性心率加快。其缺点是：致干咳，味觉缺失，少数人中性白细胞减少等。 降压药，已过临床分析都会造成血液中胆固醇和甘油三酯升高引起高血脂或高血糖。可以用塔罗藏降茶它是以纯天然藏灵芝黄酮银杏叶杜仲等名贵药材做原料，多年临床证明，它能明显降低血清胆固醇，甘油三脂及血清低密度脂蛋白固醇的水平，能明显改善患者因血脂引起的头晕、胸闷、胸痛、心悸、肢麻及心律不齐等症状，

硝苯地平的讨论

1、为什么要加入冻干保护剂？冻干保护剂有葡萄糖、蔗糖、甘露醇、海 藻糖，为什么选择海藻糖，试分析一下。 虽然脂质体可以利用其独有的特性将毒副作用大、在血液中稳定性差、降解快的药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的脂质体中，这种微粒与人体细胞有相似成分而有良好生物相容性等特点，但它也存在一些缺点，影响着它在临床方面的应用。 脂质体是混悬液、易受pH值、温度、环境中的物质以及包封的药物性质影响。在存期间易发生聚集、沉降、融合及药物渗漏，且主要脂质材料易氧化、水解、难以满足药物制剂稳定性的要求，所以通常采用冻干干燥法提高脂质体的存稳定性。制成冻干脂质体可显著降低脂质和药物的水解和氧化速度。制成冻干剂也保持了脂质体膜结构的完整性，克服脂质体聚集、融合及药物渗漏等不稳定因素，显著提高储存稳定性。 LI Bao-guo等在以葡萄糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖作为冻干保护剂的脂质体悬浮液的冻结和冷冻干燥过程中发现，以海藻糖作为保护剂的脂质体的粒径变化最小，以葡萄糖作为保护剂的脂质体粒径变化最大。还对脂质体包封水溶性药物喃氟啶和脂溶性药物维生素A冻干后脂质体包封率进行研究。结果显示：以海藻糖为保护剂的脂质体对药物的包封率较高，泄露少，而以葡萄糖为保护剂的脂质体对药品的包封率较低，泄露多。采用冻干保护剂后加的方式制备，冻干重建的脂质体包封率高 2、为什么要加入十八胺(SA) ？

显著提高脂质体的包封率,但对实验中样品的稳定性没有影响, 3、用此法制的的脂质体带正点荷、还是中性、负电荷？ 含碱性脂质18胺脂质体带正电荷。由于细胞膜带负电荷，用正电荷脂质体制备的脂质体比中性和带负电荷脂质体更容易与之吸附、融合。 5、实验中选择pH 为6.5 的磷酸盐缓冲液？ 在制备脂质体时, 由于卵磷脂、饱和大豆磷脂等的水解受pH 值的影响, 其在pH6. 5 时最稳定, 水解速度常数最小[5] , 故实验中选择pH 为6.5 的磷酸盐缓冲液。另外亦有实验表明, 在pH 为6 的溶液中硝苯地平最稳定[6] 。 6、薄膜蒸发—超声法制备脂质体？ 为了提高制剂的质量, 在脂质体制备工艺中, 用薄膜分散法制备脂质体, 所得脂质体粒径(1-5微米)均匀, 分散均匀, 粒度小, 且多为单室, 包封率高。再者将药物与脂质体混合后一起成膜可以将药物更好的包封于类脂质双分子层, 从而达到较高的包封率。在利用超声处理方法，得到较小粒径且分布均匀的脂质体。 7、为什么用乙醚而不用二氯甲烷？ 乙醚的沸点：34.5℃ 二氯甲烷:39.8℃ 在常温下，乙醚比二氯甲烷更易挥发。 8、羧甲基纤维素钠、三梨醇、苯甲酸钠在各种剂型中的作用？ 羧甲基纤维素钠CMC为无臭、无味、无毒、易吸潮的白色或微黄色颗粒及纤维状粉末，其具有优良的水溶性、粘胶性、乳合性、扩散性、抗酶性及稳定性。所以可以做上浆剂、乳化剂、稳定剂、粘合剂、悬浮剂、增稠剂、助洗剂、上光剂、结晶生产防止剂、广泛地应用于纺织、印染、石油、造纸、皮革、油墨、陶瓷、人造毛皮、合成洗涤、腻子粉、仿瓷涂料、建筑用胶、卷烟、腻子膏、陶瓷、食品医药等行业。 苯甲酸钠是用于内服液体药剂的防腐剂，有防止变质发酸、延长保质期的效果，用量过多会对人体肝脏产生危害，甚至致癌。根据GB2760—1996国家卫生标准规定，在肉制食中不得使用苯甲酸钠。比苯甲酸更易溶于水，而且在空气中稳定，抑制酵母菌和细菌的作用强，因此比苯甲酸更常用。苯甲酸钠大多为白色颗粒，无臭或微带安息香气味，味微甜，有收敛性；易溶于水（常温）53.0g/100ml左右，PH在8左右；苯甲酸钠也是酸性防腐剂，在碱性介质中无杀菌、抑菌作用；其防腐最佳PH是2.5-4.0，在PH5.0时5%的溶液杀菌效果也不是很好。苯甲酸钠亲油性较大，易穿透细胞膜进入细胞体内，干扰细胞膜的通透性，抑制细胞膜对氨基酸的吸收；进入细胞体内电离酸化细胞内的碱储，并抑制细胞的呼吸酶系的活性，阻止乙酰辅酶A缩合反应，从而起到食品防腐的目的。 9、西药口服液，PH5-6，加何种防腐剂好？

硝苯地平的合成

新药研究与开发”-药物化学实验 硝苯地平的合成 Syn thesis of nifedipi ne 【目的与要求】 1. 了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成， 以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。 2?了解合成反应的中间控制的方法。 【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。 当R 1 和R 4 , R 和R 3 分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体 A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目 的物。但当R 1 和R 4 ,或R 和R 3 有一对不同，或两对都不相同时，中间体 A 和 B 要分别制备，最后缩 合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。 CfCOCfCOOCH + NH 3 + CHO "NO 2 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由 2分子酮酸酯和1分子醛、1分 子氨缩合成环得到。机理如下: RCOCH 2COOR 1 + NH 3 -H2° ■ RCCH 2COOR 1 NH .RC —CHCOOR 1 I NH 2 A R 2CHO + R 3COCH 2COOR 4 HQ _ R 2 CH _C COR 3 NH 3 _ 'COOR 4 R 2 R 1OOC R 2HC COOR 4 R 1OOC He CH _O R 3 COOR 4 C II : C R 3 R 1OOC — 一COOR 4 R 3 CH + R o H H COOR R 1 OOC R R2 4 H R —J R 1 OOC — H COOR 4

【试剂与规格】 邻硝基苯甲醛CP或AR仝98% 乙酰乙酸甲酯C.P.或AR 97% 氨水C.P或AR 28?30% 甲醇C.P.或AR 【物理常数及化学性质】 邻硝基苯甲醛：分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点44?46C，沸点153C /3.06 kPa, 微溶于 水，溶于醇、醚和苯。 乙酰乙酸甲酯：分子量116.11，无色透明液体，沸点169?171C， n2D01.418, d2401.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。 硝苯地平 ： C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-(2-硝基苯基) -1 ,4-二氢吡啶。分子量346.34,黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171?175C ,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、 氯仿，略溶于乙醇。 【操作步骤】 100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g (0.05 mol) 、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL和氨水(25?28%)5.5 mL (0.08 mol)。搅拌下缓缓加热，0.5h后至回流，反应2?3h后，取少许反应物，以TLC色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3?4h。静置，冷却至5C,析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75C下干燥，得到浅黄色结晶10?11.5g, 熔点172?174C。产率60?65%。 1 ) 反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出。 2) 注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、实验过程现象以及操作人员等信息应详细记录。请使用实 验报告纸！

硝苯地平

药物的生物利用度 众所周知，许多难溶性药物如尼莫地平、硝本地平等口服制剂，其不但体外溶出度均比较低，而且体内生物利用度更低，有些企业生产的产品不但体外溶出度比较低，而且体内生物利用度比国内外同类品牌产品低几倍。目前国内外解决难溶性药物体内生物利用度低最常用的方法就是采用固体分散体技术。 采用固体分散体技术解决难溶性药物体内生物利用度低，其处方设计最大难题就是如何选用增溶剂。其工艺最大难题就是如何采用国内常规生产设备进行大生产。我司经过多年不懈努力和攻关，现已成功解决了尼莫地平、硝本地平等难溶性药物体内生物利用度低的难题。主要方法是采用固体分散体技术提高其生物利用度。该技术也适用于大部分难溶性药物的生物利用度的提高。 技术简介： 1 技术原理采用常用的药用辅料和我国目前制药工业最常用的生产设备将难溶性药物制备成固体分散体。 2 具体方法操作可以采用顶喷式一步造粒机、湿法快速搅拌造粒机、普通槽式混合机与摇摆式颗粒机相结合。上述三种方法均可以适用难溶性药物制备成固体分散体。 3 特点：1）操作简单：满足制剂制造条件的车间均可以生产固体

分散体。2）设备常规：国内制剂企业所用的设备均可采用。 3）通用辅料：所用辅料国内均能采购到。 1．循证铸就经典循证铸就经典循证铸就经典循证铸就经典——尼莫地平国内及国际研究进展与展望尼莫地平国内及国际研究进展与展望尼莫地平国内及国际研究进展与展望尼莫地平国内及国际研究进展与展望希捷随着医学进入“循证时代”，循证医学证据已成为评价药物疗效及制定治疗指南的最重要依据。尼莫地平自1988年获美国食品与药品管理局（FDA）批准至今，经大量研究认证，已成为神经科领域具有充分循证医学证据并获得多国指南推荐的经典药物。 20余年来，研究人员从未停止过对尼莫地平的研究与探索。2008年，我国神经科专家与国际研究人员几乎同时开展了数项关于尼莫地平的全新临床研究，以进一步探索其在改善认知功能与抑郁方面的价值。尼莫地平改善急性脑梗死后认知功能研究——我国乃至全球最大规模相关研究，具有里程碑意义流行病学研究表明，患者卒中后认知功能损害的发生率显著升高，且生活质量受到严重影响。随着卒中管理从单纯的生物学模式转变为“生物-心理-社会”模式，卒中后认知功能损害及抑郁等非躯体功能损害已成为卒中患者疾病管理的重要内容。香港学者于1998年

硝苯地平缓控释制剂制备技术研究进展

?药剂? 硝苯地平缓控释制剂制备技术研究进展3 何泓良,王卫国3 3 ,李　磊,郭家瑞(河南工业大学生物工程学院,郑州450001) 摘要:目的　总结近年来国内外硝苯地平缓控释制剂制备技术的研究进展,为硝苯地平缓控释制剂的开发研制提供参考。方法　查阅了目前主要的硝苯地平缓控释制剂制备技术如缓控释片技术(骨架型技术、渗透泵技术、脉冲技术和薄膜包衣技术)、缓控释胶囊技术、微囊技术、微球技术、脂质体技术和纳米技术,以及一些新技术的文献和资料。结果和结论　为了更好的满足高血压患者的用药需求,研制可以实现平稳给药和择时给药的硝苯地平缓控释制剂已经成为必然的趋势。 关键词:硝苯地平;缓控释制剂;制备技术 中图分类号:TQ46014　文献标识码:A 文章编号:100623765(2009)20820019204 作者简介:何泓良,男(19872)。在读硕士研究生,研究方向为药剂学33通讯作者:王卫国,教授,Email :wwgwang @yahoo 1com 1cn 3基金项目:河南工业大学引进人才专项(2007BS023) Research progress of techniques for preparation of nifedipine sustained and controlled release preparation HE H ong 2liang ,WANG Wei 2guo ,LI Lei ,G UO Jia 2rui (Bioengineering Department ,Henan University of Technolo 2gy ,Zhengzhou 450001,China ) ABSTRACT:OBJECTIVE This paper summed up preparation technologies progress of nifedipine sustained and controlled release preparation at home and abroad in recent years ,which can provide reference for studying nifedipine sustained and controlled release preparations 1METH ODS Referencing to a great deal of literature on preparation technologies of nifedipine sustained and controlled release preparation such as technologies of sustained and controlled tablets (technologies for matrix ,osmotic pump ,impulse and film 2coating ),sustained and controlled capsules,microcapsules ,microspheres ,liposomes and nano 1RESU LTS &CONC L USIONS In order to satisfy medication needs of hypertensive patients well ,studying nifedipine sustained and controlled release preparations which can achieve smooth delivery and delivery timing has become an inevitable trend 1KEY WORDS :Nifedipine ;Sustained and controlled release preparations ;Preparation technology 硝苯地平(Nifedipine ,NP )是一种二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂,是目前公认安全有效的一线降压药物之一,它还具有治疗冠心病与心绞痛的作用。硝苯地平普通制剂有反射性地引起心率加快、激活交感神经系统、不利于对心肌缺血和心力 衰竭的控制等不良反应〔1〕 ,而且需要频繁给药,致使其难以满足患者的用药需求。缓控释制剂作为第三代药物制剂,能明显降低药物的不良反应,维持较长时间的体内药物有效浓度,克服频繁给药的弊端,减少用药的总剂量,从而大大提高患者服药的顺应性。目前关于硝苯地平缓控释制剂的研究正在引起人们的重视,国内外开发研究各种硝苯地平缓控释剂型,如硝苯地平缓控释片(包括骨架片、渗透泵片、脉冲片和包衣片)、缓控释胶囊、微球、微囊、纳米粒和脂质体等剂型,本文就近年来国内外硝苯地平缓控释制剂制备技术的研究进展、存 在问题及发展前景进行了综述,旨在为硝苯地平缓控释制剂 的开发研制提供参考。1　硝苯地平缓控释片制备技术111　骨架型技术　骨架型技术是将药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压片制成骨架片,其药物分散在多孔和无孔的材料中,通过各种机理(溶解、溶蚀和孔道扩散)缓慢释放药物。常见的缓控释骨架片可分为溶蚀型、亲水凝胶型、不溶 型骨架片。吴雪钗等〔2〕 用喷雾干燥法将硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮(PVP )制成固体分散物,再加入羟丙基甲基纤维素等制得硝苯地平缓释骨架片,体外累积释放度2h 、4h 、8h 分别为 3810%、6117%、7414%。唐东霞等〔3〕 以羟丙甲基纤维素(HPMC )为骨架材料,用乙基纤维素(EC )、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP )调节药物释放速率,采用湿法制粒压片工艺制备硝苯地平缓释骨架片,用高效液相色谱法测定其含量,并进行体外释放度考察,骨架片累积释放百分率在1h 、4h 、12h 测定时分别为12%～35%、44%～67%和80%以上,达到USA (29)2 U F (24)对硝苯地平缓释片体外释放的要求。徐冬地等〔4〕 以