中枢神经系统抗感染治疗中糖皮质激素的应用

DOI ：10.3969/j.issn.1672-7878.2011.01-006

中枢神经系统抗感染治疗中糖皮质激素的应用

舒幼娜*1，马葵芬*2，俞海英，卢晓阳

浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州310003

【摘

要】临床常见的中枢神经系统感染，包括结核性脑（膜）炎、化脓性脑（膜）炎、病毒性脑（膜）炎、隐球菌性脑

（膜）炎等。糖皮质激素在中枢神经系统抗感染治疗中是把双刃剑，用的得当，起到事半功倍的治疗效果，用的不当，可能加重其疾病。该文主要综述了糖皮质激素在结核性脑（膜）炎、化脓性脑（膜）炎、病毒性脑（膜）炎及隐球菌性脑（膜）炎中临床抗感染治疗的应用近况。

【关键词】糖皮质激素；中枢神经系统感染；结核性；化脓性；病毒性；隐球菌性；脑（膜）炎【中图分类号】R 977.1

【文献标志码】A

【文章编号】1672-7878(2011)01-0014-04

Clinical Application of Glucocorticoids in Anti-infection Treatment of

Central Nervous System

SHU You-na *1,MA Kui-fen *2,YU Hai-ying,LU Xiao-yang

The No.1Hospital Affiliated to School of Medicine,Zhejiang University,Hangzhou Zhejiang 310003,China ABSTRACT The common clinical central nervous system infections include tuberculous meningitis (encephalitis),

purulent

meningitis

(encephalitis),viral

meningitis

(encephalitis),cryptococcal

meningitis

(encephalitis),etc.

Glucocorticoids in the anti-infection treatment of central nervous system infections are a double-edged sword,either with multiple effects of treatment when used properly or with risks of the aggravation of the disease while used improp-erly.In this paper,the recent application of glucocorticoids in the above four types of central nervous system infections is mainly reviewed,supplying references for the clinical anti-infection treatment of central nervous system infections.KEYWORDS

glucocorticoids;central nervous system infections;tuberculous;purulent;virulence;cryptococcus

[Anti Infect Pharm ,2011,8(1):014~017]

【作者简介】：*1舒幼娜(1980－),女,药师

E-mail:junwuchinaster@https://www.wendangku.net/doc/0712852509.html, 【通信作者】：*2

马葵芬(1980－),女,博士,主管药师【联系电话】：0571-********

E-mail:jancemkf@https://www.wendangku.net/doc/0712852509.html,

中枢神经系统感染是指各种生物性病原体（包括细菌、病毒、立克次体、螺旋体、寄生虫、朊蛋白等）侵犯中枢神经系统实质、被膜及血管等引起的急性或慢性炎症性（或非炎症性）疾病[1-2]。中枢神经系统感染根据病原体（针对细菌、真菌感染以及药物敏感试验结果，抗菌药物的抗菌谱与药物在脑脊液中的分布特性等）选择合适的能通过血脑屏障的抗菌药物治疗以及必要的辅助治疗（如糖皮质激素的应用、降温、减轻脑水肿、防止脑膜黏联）等，促进疾病的转归[3]。笔者将近年来糖皮质激素（醋酸泼尼松、甲基泼尼松龙、氢化考的松、地塞米松等）在结核性、化脓性、病毒性及隐球菌性脑（膜）炎的抗感染治疗中的现况作一综述，供临床参考。1

结核菌脑（膜）炎治疗中的应用

结核性脑膜炎（tuberculous meningitis ，以下简

称TM ）是由结核菌侵入蛛网膜下腔引起的软脑膜、蛛网膜进而累及脑实质和脑血管的病变[4]。由于病变所在解剖部位的重要性和病理变化的复杂性，决定了TM 是最严重的结核病。早年为不治之症，近年来由于对TM 研究不断深入，尤其是合理化疗，并联用糖皮质激素等实施综合治疗，加之精心护理使TM 治愈率明显提高[5]。糖皮质激素具有抗感染、抗过敏和抗纤维细胞增生的作用，适用于病情较严重的患者以控制感染性反应和脑膜黏联，使中毒症状及脑膜刺激症状迅速消失，降低颅压及减轻和防止脑积水的发生，与抗结核杆菌药物的有效治疗起协同作用[6-8]。谭建龙等报道[9-11]对某些小儿结核性脑膜炎的研究表明，早期抗结核杆菌治疗，糖皮质激素的应用或鞘内注射对改善TM 的预后有重要价值。采用糖皮质激素治疗脑底脑膜炎型感染疗效较好，如患儿已确诊患有脑膜脑炎型（晚期）

抗感染药学Anti Infect Pharm 2011March;8(1)舒幼娜，等.中枢神经系统抗感染治疗中糖皮质激素的应用

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或已发生蛛网膜下腔梗阻以及合并结核瘤时，糖皮质激素治疗效果不明显。临床上使用糖皮质激素剂量要适中，如醋酸泼尼松（强的松）或甲基泼尼松龙（强的松龙）1.5~2.0mg/(kg·d)，最大剂量不宜大于45mg/d，地塞米松的临床疗效比醋酸泼尼松或甲基泼尼松龙大5倍，故剂量为其1/5；氢化可的松在急性期可静滴1疗程（1~2周），剂量为5mg/(kg·d)。对糖皮质激素减量使用过程中可采用促肾上腺糖皮质激素，12.5~25U/d，肌内注射。糖皮质激素于用药4~6周后缓慢减量，根据病情在2~3月内减完。对已有脑脊液循环梗阻或有发生梗阻趋势的患儿可鞘内注射糖皮质激素，应用中对制剂种类、注入剂量及必要的稀释等要特别谨慎。

董庆林等报道在成人结核性脑膜炎治疗中，糖皮质激素辅助疗效的研究[12]，结果显示糖皮质激素能降低不良转归的危险发生以及患者局灶神经异常的发生率，对死亡率及听力丧失的发生率无显著改善。Thwaites GE等在2004年《新英格兰医学杂志》上报道[13]一项随机、对照的研究结果，在这项研究中，545名结核性脑膜炎病人(有或无HIV感染)被随机分为标准抗结核杆菌治疗辅以地塞米松或标准抗结核治疗辅以安慰剂治疗。根据格拉斯哥昏迷评分(CGCS)分为I、Ⅱ、Ⅲ期患者：I期患者先静注地塞米松2周，然后改为口服4周；Ⅱ、Ⅲ期患者先静注地塞米松4周，然后口服4周。结果表明糖皮质激素辅助治疗可改善结核性脑膜炎生存率。该文献采用的大样本第1次证实了地塞米松对结核性脑膜炎成年患者的疗效。

此外，2009年王焱烽等报道[14]对晚期结核性脑膜炎治疗中应用糖皮质激素冲击量的治疗疗效及安全性进行了研究，结果显示糖皮质激素对晚期结核性脑膜炎疗效显著，无明显不良反应。

糖皮质激素在结核菌脑膜炎中的应用原则是：必须与有效的抗结核杆菌药物同时应用，剂量和疗程要适中，对于需要应用的病例应越早用越好。若不合时宜使用糖皮质激素，则可能导致患者免疫低下，结核杆菌经血行播散，从而导致结核性脑膜炎急性发作。

2化脓性脑（膜）炎治疗中的应用

化脓性脑膜炎（purulent meningitis，以下简称PM）是指由于化脓性致病菌侵入颅内引起的脑膜炎症性改变，是小儿常见的神经系统急性感染性疾病，可由化脓性细菌引起，婴幼儿多见，病死率较高，神经系统后遗证较多[15]，如：脑膜炎双球菌性脑膜炎和嗜血流感杆菌脑膜炎的死亡率为5%~10%，肺炎双球菌性脑膜炎死亡率为28%。患急性细菌性脑膜炎存活的婴幼儿和新生儿50%以上留有脑功能缺损后遗证。Prasad K等报道采用辅助糖皮质激素治疗PM的疗效有很多矛盾的结果，可能是与糖皮质激素应用的方案不同所致[16-17]。美国费城儿童医院Jillian M报道[18]采用糖皮质激素治疗未能降低细菌性脑膜炎患儿的死亡率，且糖皮质激素辅助治疗与细菌性脑膜炎患儿从发病到死亡或从发病到出院的时间不相关。更多的文献报道表明糖皮质激素治疗可显著降低细菌性脑膜炎患者的死亡率以及并发后遗证[19-20]。Vande BD报道综述[21]了8种有关的研究的结果，共跨越45年之久（其中2002年的1项研究表明地塞米松辅助治疗可以把细菌性脑膜炎患者不良后遗证从25%降低到15%），其糖皮质激素治疗方案为在给予第1剂抗菌药物治疗前（时）给予地塞米松，其他几种研究结果也均显示糖皮质激素治疗对死亡率及神经后遗证的改善显著作用。从该文看地塞米松辅助治疗PM的给药时机是在确证或疑似PM并给予第1剂抗菌药物时，其疗程是持续给药4d。然而，糖皮质激素治疗不当或治疗过晚，则可能导致白细胞减少或抑制感染性症状反应及免疫系统功能，有利于细菌蔓延、扩散，加重PM的症状。

3病毒性脑（膜）炎治疗中的应用

病毒性脑膜炎（viral meningitis，以下简称VM）是由多种不同病毒引起的中枢神经系统感染性疾病，又称无菌性脑膜炎或浆液性脑膜炎[22]。临床表现类同，主要侵袭脑膜而出现脑膜刺激征，脑脊液中有以淋巴细胞为主的白细胞增多。病程呈良性，多在2周以内，一般不超过3周，有自限性，预后较好，多无并发症。病毒性脑膜炎为自限性疾病，一般给予对症治疗，无需特殊处理。当病毒侵犯脑膜及脑实质时形成脑膜脑炎，则需要应用糖皮质激素以有效减轻脑水肿和控制体温，促进疾病的预后。周建平报道[23]探讨了大剂量糖皮质激素在治疗重症病毒性脑炎中的作用。结果发现联用大剂量糖皮质激素的治愈率比传统疗法显著增加，病死率显著降低，并能使发热、抽搐、意识障碍、肢体瘫痪、脑干颅神经损害恢复等疗程有效缩短。2009年刘伟等报道[24]对迁延难愈性病毒性脑炎的治疗方案进行了回顾性研究，表明延长抗病毒治疗时间并联用糖皮质激素治疗有助于改善迁延难愈性病毒性脑炎的预后。宋竹涛等报道[25]比较了2种糖皮质激素方案

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治疗儿童急性重型病毒性脑炎的疗效差异，结果表明大剂量甲基强的松龙冲击疗法可迅速改善临床症状、缩短病程，优于地塞米松常规疗法。但也有部分研究结果持有不同的观点。于盈等报道[26]提出病毒性脑炎患者在发病期细胞免疫有损伤，短期使用糖皮质激素可减轻急性感染症状，但治愈率并无提高，院内感染发生率却增高。4

隐球菌性脑（膜）炎治疗中的应用

新型隐球菌脑膜炎（cryptococcal meningitis ，以下简称CM ）是隐球菌直接侵犯中枢神经系统引起的颅内感染，是严重危及人类健康的中枢神经系统感染性疾病[27-28]。该病起病隐袭，进展缓慢，前期常有不规则低热或间歇性头痛，后变为持续性并进行性加重，死亡率和复发率高，治疗困难。

潘炜华等报道[29]对45例CM 患者的治疗方案进行了回顾性分析，前期治疗用两性霉素B 加氟康唑或氟胞嘧啶，后期治疗用氟康唑或伊曲康唑，配合使用糖皮质激素。结果显示采用该方案的40例患者治愈，糖皮质激素在隐球菌性脑膜炎的治疗中不仅可以减轻两性霉素B 的不良反应及改善症状，对颅内高压及后期治疗中各种不明原因的症状都有较好的控制作用。

肖志坚等研究[30]结果表明糖皮质激素早期椎管注射配合全身给药，可减轻中毒症状和抗真菌药物的不良反应，对降低脑脊液中蛋白含量、减轻脑膜黏连、减少后遗证，降低死亡率有重要作用。因此糖皮质激素在隐球菌性脑膜炎的治疗中有其特有的作用，准确用药将对治疗有帮助。

长期应用糖皮质激素，引起免疫抑制，反而会加重CM 。关键在于糖皮质激素应用的时间和剂量。胡越凯等报道[31-32]提出近年CM 病例数明显增高，可能和免疫抑制剂、糖皮质激素的应用及HIV/AIDS 增多有关，减少病死率的关键在于提高早期诊断率，治疗首选两性霉素B 加5-氟胞嘧啶，侧脑室引流可减少两性霉素B 的用量，提高治愈率，缩短疗程。

总之，糖皮质激素是把双刃剑，在中枢神经系统抗感染治疗中应用更是一对矛盾。一方面中枢神经系统抗感染时要应用糖皮质激素以降温，减轻脑水肿及防止脑膜黏连；另一方面，糖皮质激素是中枢神经系统感染的诱发因素，使用糖皮质激素抑制与减缓感染的症状，降低了机体的守势功能；抑制了机体免疫历程的许多环节，致感染部位扩散、创口弥合阻碍，长

期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散。所以，糖皮质激素用的得当可有效缩短中枢神经系统感染病程，促进疾病的治疗转归；用的不当，反而加重疾病的进展。所以，在临床中枢神经系统抗感染治疗中要强调合理应用糖皮质激素治疗，注意把握适当时间、合适剂量和合适疗程。

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修回日期：2010-11-10)

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