生产工艺验证方案

ⅩⅩⅩ有限公司GMP管理文件

目的：为评价水针剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证计划。以保证实现在正常的生产

条件下，生产出符合厂控质量标准及《中国药典》标准的×××水

针剂。

适用范围：

内容：

2背景

生产区及水针生产用设备、设施及分用系统于×年×月×日至×年×月×日完成了全面的验证。验证报告由×××主笔。

继上次模拟分装试验成功之后，于×年×月×日又进行了第二次超负荷运转和模拟分装试验，“水针模拟分装试验报告”由×××主笔。

×××产品生产工艺验证方案的设计有利于证明×××产品生产过程的稳定及生产系统的可靠性。同时此方案为即将进行的产品生产工艺验证和将来进一步的验证工作奠定了基础。

3产品及其生产质量管理文件

本验证方案仅适用于根据下述文件进行生产和检验的产品：

产品×××水针

生产指令书号×××号

分装生产处方×××水针分装处方号×年×月×日生效

生产工艺规程×××号文件×年×月×日生效

×××号文件×年×月×日生效质量标准×××号文件×年×月×日生效

×××号文件×年×月×日生效4术语与定义

工艺过程验证

工艺过程验证即建立可靠的系统的文字依据，以充分证实和保证某种特定的工艺过程稳定地生产出完全符合已确定的产品属性和质量标准的产品。

验证方案

一种书面阐述怎样进行验证的实验规划或计划文件，此文件之目的在于提供书面证据以证明某种工艺过程是经过验证的。

生产系统要（因）素

生产系统要素即生产设施、环境条件、公用服务系统、规定原辅材料，设备和人员，这些要素联合作用而提供的工艺生产过程将成功地生产出优质产品。

生产工艺变量

生产工艺过程中可能变化的条件或因素，而这些条件或因素的变化可能会涉及到最终产品的质量。

法定标准

法定标准即由《中国药典》或企业内控的生产纲要及质量标准。

可以认可的标准范围：

必须达到法定标准；必须由各有关部门共同规定的检验标准范围以认定检验或评价的结论；验证结果必须达到标准范围。

最差状态

一组在工艺控制上限和下限附近波动的操作和环境条件。这些操作和环境与理想的操作条件比较，将为工艺过程提供最大的难题或可能造成产品不合格。但是这些条件并非一定会造成工艺过程的失误或产品不合格。

5方案目标

为评价水针剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证计划。以保证实现在正常的生产条件下，生产出符合厂控质量标准及《中国药典》标准的×××水针剂的宗旨。

6方案概要

本产品工艺验证方案，计划在×××水针剂在×××时间段生产的前三批产品的生产过程中实施。

本方案的第一部分是对本方案的介绍，其中包括必要的相关资料的介绍以助于对本方案的理解及本方案的实施。

第二部分包括阐述生产设备，分装及包装生产工艺流程并说明关键的生产步骤。

第三部分为×××水针剂的批生产文件包括分装生产处方（主处方）和工艺规程。

第四部分为质量检验标准。其中包括《中国药典》×××水针剂半成品、产品质量检验内控标准和原辅材料的规程、标准。

第五部分阐述工艺过程的评价方法，具体分为三个生产工艺过程。

（1）生产准备灭菌过程

（2）分装过程

（3）包装过程

以上三项生产工艺过程中的主要生产工艺内容及生产条件归纳于下图低尘埃粒子低尘埃粒子非无菌

万级洁净生产区洁净生产区一般生产区

第五部分的每一项内容中均包括描述与生产过程相关的规程，文件和相关的设备，并阐述生产系统各种元素的评价方法及生产工艺过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法。

生产系统各种元素的评价方法中阐述了在生产前，生产过程中及生产过程结束后对生产系统各种元素特征的检查内容及评价标准。每项检查评价结束后，评价及检查结果应记录于本方案中设计的记录表中，并附于验证报告中。

生产过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法，阐述了生产过程中应进行一系列有关工艺变量的评价方法及评价标准。评价结果应记录于本方案中设计的记录表中并附于验证报告中。有些工艺变量的评价需要进行一些检验试验。检验方法及检验报告的形式亦在此方案中做了说明。

第六部分阐述了对全部验证结果的评价验证报告的书写方式。

7 工艺验证委员会组成

生产副厂长

质管科科长

工程设备科科长

生产车间主任

中心实验室主任

本验证方案亦是在生产部门，质量管理部门及工程设备科的共同努力下完成的。

8 责任

工艺验证委员会负责验证方案的设计，批准及实施。

生产副厂长负责全面协调各项验证试验，并负责报告试验结果。

中心试验室主任，负责按标准操作规程及验证方案规定的取样计划取样检验，并及时报告检验结果。

质管科科长负责审核验证中的评价结果及结论。

生产部主任负责保证在每批产品的生产过程中，严格遵循经批准生效的分装生产处方和分装生产规程，并负责生产过程中全面的质量控制及质量保证。

工程设备科科长负责在公用系统、生产设备、设备维修及校正等各项工作中提供及时可靠的支持和服务。

9 工艺流程图

预处理室

入库待检

图3 包装流程

三、分装生产工艺文件（略）

四、质量检验及标准（略）

五、验证方法

（一）生产准备和灭菌

1、工艺验证目标：生产准备和灭菌工艺验证的目标是保证×××水针剂分装所使用的各种工艺物料、组成符合质量标准，从而保证分装出符合质量标准的半成品。

2、相关文件：本方案第五部分第一项所描述的工艺验证方法是根据下述已批准的有关水针生产准备和灭菌过程的标准操作制定的。

①工艺文件

本方案第二部分中的工艺流程图概括了生产准备和灭菌的工艺过程。

本方案第三部分所收录的分装生产处方和生产规程。

②标准操作规程

规程号修订号标题

POS-WS10 00 人员进入万（百）级洁净区更衣规程

POS-WS12 00 物料进入洁净区清洁规程

POS-WS14 00 百（万）级洁净区设备清洁规程

POS-WS15 00 消毒剂和清洁剂使用指南

POS-WS16 00 洁净区空气消毒规程

POS-WS21 00 洁净区容器、器具清洁、灭菌程序

POS-SC03 00 洗手程序

POS-SC04 00 工作服穿戴程序

POS-SC05 00 口罩佩带程序

POS-SC06 00 洁净室管理程序

POS-SC07 00 生产用物料出入洁净区程序

POS-SC14 00生产区清洁卫生检查程序

POS-SC15 00产品清场管理程序

POS-SC31 00 生产区域状态标志管理制度

SOP-SC018 00 KCZP超声波洗瓶机标准操作程序

SOP-SC020 00 KCZP超声波洗瓶机清洁、消毒程序

③验证试验规程

规程号修订号标题

YZ-102 00空气净化系统验证方案

YZ-201 00生产环境灭菌效果验证方案

SOP-JY010 00生产洁净室（区）悬浮粒子测试规程

SOP-JY011 00生产洁净室（区）沉降菌测试操作规程

SOP-JY013 00洁净区尘埃粒子监测规程

SOP-JY017 00洁净区操作人员的微生物试验

SOP-JY018 00洁净区表面微生物监测

3、设备

本方案第五部分第一项所描述的工艺验证过程采用下述设备：

玛格利特全自动洗衣机

不锈钢双层立式消毒器

列管式多效蒸馏水机

双级渗透软水机

KCZP超声波洗瓶机

蒸汽高压消毒柜

双扉式紫外线灭菌传递柜及不锈钢桶

上述设备的相关资料参见具体设备档案。

4、生产准备系统要素的评价

目的：提供文字依据证明生产系统要素符合×××水针剂生产准备和灭菌的工艺条件，从而保证用此系统生产分装的产品符合厂控质量要求。

系统要素生产准备间和设备

①项目操作间清场

评价方法在每批产品的生产准备开始前，按照生产准备和灭菌操作、验证规程（参见前面所列文件目录）检查生产准备室、更衣室。

判断标准房间清洁，没有任何前一批生产的污染物。所有的房间内应状态明确，无任何物料和文件。

②项目设备清洁

评价方法在每批产品的生产准备开始前，按照各设备操作规程检查超声波洗瓶机、不锈钢盘（桶）、无菌传递柜及相关工用具。

判断标准所有设备均清洁并没有前一批生产的污染物。

③项目文件完备

评价方法按照×××产品生产工艺流程检查批生产记录。

判断标准每个房间和每台主要设备的清扫卡均已签字认可，分装生产规程规定的检查点已检查完毕。

系统要素服务设施的准备

①项目空气质量（粒子计数）

评价方法在生产准备操作过程中，检查并记录玻瓶初洗间、精洗间尘埃粒子数。

判断标准在生产准备操作的持续过程中，初洗间的空气质量须符合十万级要求，

0.5μ的粒子数：<3500000/m3

5μ粒子数：≦20000个/m3

精洗间的空气质量须符合万级要求。

0.5μ的粒子数：<350000/m3

5μ粒子数：≦2000个/m3

②项目空气压力

评价方法在生产准备操作过程中，检查并记录玻瓶精洗室相对于初洗室、外部走廊和物流通道的空气压力。

判断标准在生产准备操作过程中，精洗室保持正压。