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【冠状动脉支架置入术后双联抗血小板时间更短还是更长

DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2015.01.017

作者单位:100037北京,中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外心血管病医院冠心病中心·指南解读·

冠状动脉支架置入术后双联抗血小板时间:更短还是更长?

———《2014年ESC/EACTS心肌血运重建治疗指南》解读颜红兵周鹏

【关键词】冠状动脉支架置入术;双联抗血小板;心肌血运重建

【中图分类号】R541.4

2014年8月30日欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲心胸外科协会(EACTS)在线发表了《2014年ESC/EACTS心肌血运重建治疗指南》[1-2]。新版指南在全面和系统复习了100项临床试验93553例患者(随访262090例患者-年)的基础上,对《2010年ESC/EACTS心肌血运重建治疗指南》[3]进行了7大修订,其中1大修订是将接受新一代药物洗脱支架(DES)的稳定性冠状动脉疾病患者的双联抗血小板治疗(DAPT)(通常指阿司匹林联合氯吡格雷)时间缩短为6个月。然而,对于临床实践中DAPT 时间究竟是更短(<12个月)好,还是更长(>12个月)好,引起了广泛争议。

1缩短DAPT时间会更好吗?

有5项重要的研究结果支持缩短DAPT时间。PRODIGY研究[4]将2013例接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者随机分为裸金属支架(BMS)组、佐他莫司洗脱支架(ZES)组、紫杉醇洗脱支架(PES)组和依维莫司洗脱支架(EES)组。术后30d 时每组患者再随机分为6个月或24个月阿司匹林联合氯吡格雷组。主要终点为24个月时全因死亡、心肌梗死和脑血管事件的联合发生率。24个月组和6个月组的主要终点事件发生率比较,差异无统计学意义(10.1%比10.0%,RR0.98,95%CI0.74 1.29,P=0.91)。两组死亡、心肌梗死、脑血管事件或支架内血栓的独立终点事件发生率比较,差异均无统计学意义,但24个月组的出血风险显著增高。亚组分析[5]显示,无论是BMS(RR0.89,95%CI0.54 1.45)、PES(RR0.74,95%CI0.43 1.25),还是EES(RR0.63,95%CI0.33 1.21),6个月组与24个月组的主要终点事件发生率比较,差异均无统计学意义。但是,ZES24个月组的主要终点事件发生率显著高于6个月组(RR2.85,P=0.0018),PES6个月组支架内血栓发生率显著高于24个月组(明确或可能支架内血栓RR0.12,95%CI0.02 1.00,P=0.049;明确、可能或疑似支架内血栓RR0.25,95%CI0.07 0.88,P=0.031)。

EXCELLENT研究[6]共入选了1443例接受EES 或西罗莫司洗脱支架(SES)的患者,随机分为6个月或12个月阿司匹林联合氯吡格雷组。主要终点为12个月时的心原性死亡、心肌梗死和缺血导致的靶病变血运重建的联合发生率。6个月组和12个月组主要终点事件发生率比较,差异无统计学意义(4.8%比4.3%,RR1.14,95%CI0.70 1.86,P=0.60);支架内血栓发生率比较,差异无统计学意义(0.9%比0.1%,RR6.02,95%CI0.72 49.96,P=0.10)。亚组分析显示,糖尿病患者6个月组的主要终点事件发生率显著高于12个月组(RR3.16,95%CI1.42 7.03,P=0.005)。

OPTIMIZE研究[7]入选了3119例稳定性冠心病或者低危急性冠状动脉综合征(ACS)均接受ZES 置入的患者,术后随机分为3个月或12个月阿司匹林联合氯吡格雷组。主要终点为12个月时全因死亡、心肌梗死、卒中或严重出血的联合发生率,次要终点为全因死亡、心肌梗死、紧急冠状动脉旁路移植、靶病变血运重建、明确或可能支架内血栓的联合发生率。3个月组和12个月组的主要终点事件发生率比较,差异无统计学意义(6.0%比5.8%,RR

1.03,95%CI0.77 1.38,P=0.84);次要终点事件发生率比较,差异无统计学意义(8.3%比7.4%,RR1.12,95%CI0.87 1.45,P=0.36)。

RESET研究[8]将2117例患者随机分为ZES+ 3个月阿司匹林联合氯吡格雷治疗或DES(ZES、EES或SES)+12个月阿司匹林联合氯吡格雷治疗组。主要终点为12个月时心血管死亡、心肌梗死、支架内血栓、靶病变血运重建或出血的联合终点发生率。两组主要终点事件发生率均为4.7%,差异无统计学意义。两组全因死亡、心肌梗死、支架内血栓的联合终点事件发生率比较,差异无统计学意义。3个月组在停药后未出现新的支架内血栓。

ITALIC研究[9]将2031例接受EES置入的患者随机分为6个月和24个月阿司匹林联合氯吡格雷(98.5%)或阿司匹林联合普拉格雷(1.5%)组。主要终点为死亡、心肌梗死、紧急血运重建、卒中或者严重出血的联合发生率。目前随访至12个月,24个月组和6个月组主要终点事件发生率比较,差异无统计学意义(1.5%比1.6%,RR1.07,95%CI 0.52 2.22,P=0.85)。支架内血栓(24个月组0例,6个月组3例)和严重出血(24个月组3例,6个月组0例)的发生率较低,未进行统计学检验。对792例ACS患者进行的亚组分析显示,两组主要终点事件发生率比较,差异无统计学意义(1.0%比1.8%,RR1.77,95%CI0.52 6.06,P=0.36)。

上述5项研究中,2项[4,9]是6个月DAPT与24个月DAPT比较,2项[7-8]是3个月与12个月比较,1项[6]是6个月与12个月比较。结果显示,3个月或6个月与12个月或24个月主要终点事件发生率比较,差异均无统计学意义;而1项研究[4]显示24个月DAPT增加出血风险。研究还显示,DES的种类和是否合并糖尿病,可能与包括支架内血栓在内的主要终点事件发生率增加相关[6]。

2延长DAPT时间会更好吗?

有4项研究评估了延长DAPT时间的价值。DES-LATE研究[10]汇总分析了ZEST-LATE研究[11]和REAL-LATE研究[12],共有2701例置入SES、PES 或ZES的患者随机接受12个月或24个月阿司匹林联合氯吡格雷治疗,中位随访时间为19.2个月。24个月组与12个月组24个月时心原性死亡或心肌梗死的联合终点事件发生率比较,差异无统计学意义(1.8%比1.2%,RR1.65,95%CI0.80 3.36,P=0.17)。两组心肌梗死、卒中、支架内血栓、再次血运重建、严重出血或全因死亡等独立终点事件发生率分别比较,差异均无统计学意义。24个月组非显著性增加了心肌梗死、卒中或全因死亡联合终点(RR1.73,95%CI0.99 3.00,P=0.051)以及心肌梗死、卒中或心原性死亡联合终点事件发生率(RR1.84,95%CI0.99 3.45,P=0.06)。

ARCTIC-Interruption研究[13]入选了1259例接受DES置入且使用阿司匹林联合氯吡格雷或普拉格雷治疗12个月的患者,随机分为单用阿司匹林或继续阿司匹林联合氯吡格雷或普拉格雷6 18个月组。主要终点为死亡、心肌梗死、支架内血栓、卒中或紧急血运重建的联合发生率。平均随访17个月,12个月DAPT组与18 30个月DAPT组的主要终点事件发生率均为4.0%,差异无统计学意义(RR1.17,95%CI0.68 2.03,P=0.58);18 30个月组严重出血发生率有高于12个月组的趋势(1.0%比0.5%,RR0.15,95%CI0.02 1.20,P=0.073),18 30个月组严重或轻微出血发生率显著高于12个月组(2.0%比1.0%,RR0.26,95%CI0.07 0.91,P=0.04)。

DAPT研究[14]入选了9961例接受DES(SES、PES、ZES或EES)置入且使用阿司匹林联合氯吡格雷或普拉格雷治疗12个月的患者,随机分为单用阿司匹林或继续阿司匹林联合氯吡格雷(65.0%)或普拉格雷(35.0%)18个月组。主要有效性终点为支架内血栓、死亡、心肌梗死和卒中联合发生率,主要安全性终点为中度或重度出血发生率。继续DAPT组较12个月组支架内血栓(0.4%比1.4%,RR0.29,95%CI 0.17 0.48,P<0.001)以及死亡、心肌梗死和卒中的联合发生率(4.3%比5.9%,RR0.71,95%CI0.59 0.85,P<0.001)显著降低。继续DAPT组的心肌梗死发生率(2.1%比4.1%)更低,但是全因死亡(2.0%比1.5%,RR1.36,95%CI1.00 1.85,P= 0.05)和中、重度出血发生率(2.5%比1.6%,P= 0.001)显著增高。两组均在停药后3个月时出现支架内血栓和心肌梗死发生率的增高。

TL-PAS研究[15]共入选了2191例置入PES的患者,30个月DAPT组较12个月阿司匹林联合普拉格雷组降低了死亡、心肌梗死或卒中的联合终点事件发生率(3.7%比8.8%,RR0.407,P<0.001)和心肌梗死发生率(1.9%比7.1%,RR0.255,P<0.001),但两组死亡或心肌梗死联合发生率比较,

差异无统计学意义。30个月组支架内血栓发生率(0.2%比2.9%,RR0.063,P<0.001)显著降低。无论是支架内血栓相关的心肌梗死发生率(0比2.6%,P<0.001),还是自发心肌梗死发生率(1.9%比4.5%,RR0.407,P=0.007),30个月组均显著低于12个月组。两组均在停药后3个月时出现心肌梗死发生率的增高。30个月组并未显著增加中、重度出血发生率(P=0.234)。

上述4项研究比较了12个月DAPT与16 30个月DAPT,2项研究[10,13]显示,延长DAPT时间并未降低主要终点事件发生率,反而有增加心肌梗死、卒中或全因死亡,或出血发生率的趋势。另2项研究[14-15]显示,延长DAPT可以降低包括支架内血栓在内的主要终点事件发生率,但是其中1项研究[14]提示增加出血风险,而另1项研究[15]显示并未增加出血风险。

3DAPT的最佳时间是多长?

分析上述研究显示,对于使用新一代DES的患者,多数临床研究并未显示延长DAPT时间(12 30个月)可以减少死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓或紧急血运重建等不良心血管事件的发生率,但是出血发生率显著增加。对于置入ZES或EES的患者,3 6个月DAPT的临床结果并不亚于12个月DAPT。对于接受PES和合并糖尿病的患者,12个月DAPT较6个月DAPT可以减少支架内血栓等终点事件发生率。相反,DAPT研究[14]和TL-PAS研究[15]显示,延长DAPT时间可显著降低支架内血栓、心肌梗死以及死亡、心肌梗死和卒中联合终点发生率。并且,所有患者在停药3个月开始出现心肌梗死或支架内血栓事件发生率的增高。

新近的一项荟萃分析[16]汇总分析了PCI后DAPT时间的临床试验。结果显示,延长(>12个月)或缩短(<12个月)DAPT时间,全因死亡率、心原性死亡率和非心原性死亡率比较,差异均无统计学意义。

延长DAPT可以减少冠状动脉血栓性事件的发生率,但是,延长治疗并未带来死亡率的降低。其中可能的原因包括:(1)延长DAPT增加出血风险;(2)入选患者的风险程度不一致,ACS患者的血栓风险显著高于稳定性冠心病患者,这两类患者延长DAPT时间的获益可能存在差异;(3)终止DAPT后3个月血栓性事件发生率均有增高,提示冠状动脉血栓性事件可能是动态的连续过程,现有的临床研究DAPT时间可能远不能覆盖疾病的整个病程。

总之,理解《2014年ESC/EACTS心肌血运重建治疗指南》建议的PCI后DAPT时间可以缩短为6个月的前提条件是:(1)应用的支架为新一代DES;(2)稳定性冠状动脉疾病择期PCI;(3)有发生出血的高风险。但是临床实践中PCI后DAPT的最佳时间尚未明确,需要考虑冠状动脉疾病的性质(稳定性冠心病还是ACS)、支架的种类(第1代DES还是新一代DES)、PCI的复杂性(简单手术还是复杂手术)、患者的具体风险(缺血与出血)和如何联合使用(阿司匹林联合氯吡格雷或阿司匹林联合替格瑞洛或阿司匹林联合普拉格雷),即个体化治疗。

参考文献

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(收稿日期:2014-10-24)

·征文·

第十八届全国介入心脏病学论坛征文通知

为促进我国心脏病学领域最新研究成果的推广与交流,了解国内外心脏病学的新技术、新方法、新趋势,发展和提高我国西南部地区介入心脏病的诊疗技术,经中国医师协会批准,由中国医师协会、中华医学会心血管病学分会、中国医师协会心血管内科医师分会、中国医学基金会、中国介入心脏病学杂志、贵州省医学会主办,贵州省人民医院、贵州省医学会心血管病学分会、贵州省医学会心电生理和起搏分会承办,北京力生心血管健康基金会、贵阳医学院附属医院、遵义医学院附属医院、北京麦迪卫康广告有限公司协办的第十八届全国介入心脏病学论坛将于2015年4月24日至26日在贵阳国际生态会议中心举行。

全国介入心脏病学论坛已经成功地举办了十七届,足迹遍及中国大江南北一二线主要城市,每一届的参会规模在不断扩大,论坛影响力也在不断提升。本届论坛将紧密围绕卫计委关于心血管专科医师培训与准入及介入医师培训与准入工作,以提高各地广大医生的基本功。相信对于正在接受培训或者准备接受培训的医生来说,将是一个非常难得的学习机会。另外,本届全国介入心脏病学论坛将继续传承“规范化”这一主题,交流心血管病领域的学术进展,促进心血管病专业学术的繁荣发展和临床诊疗水平的提高。并将开始征文活动,希望通过征文活动,分享和交流一线临床病例及研究成果,提高广大青年医生的临床水平,搭建与专家面对面沟通交流的平台。

一、征文

(一)征文内容

1.临床研究。

2.基础研究。

3.流行病学研究与人群防治。

4.个案报道。

5.综述、述评。

(二)征文要求

1.摘要投稿,字数在1000字以内。入选为优秀论文再寄全文(选后另行通知),并发表在《中国介入心脏病学杂志》上。

2.摘要请按《中国介入心脏病学杂志》统一格式撰写,摘要分为目的、方法、结果、结论4部分,具体要求参照《中国介入心脏病学杂志》2014年第8期稿约。

3.请自行留底稿,未经采用者,不退稿。

(三)投稿方式

登录论坛网站www.ccif.net.cn进行网上投稿或者发Email至ccif@ccif.net.cn

二、病例征集

(一)病例征集范围

1.“PCI并发症”专场:通过对PCI术中、术后各种并发症,如血管夹层、撕裂、急性血管闭塞、无复流、穿孔、血栓形成、支架脱载等的早期识别与妥善处理,成功避免患者发生各种意外状况;

2.“我最糟糕的病例”专场:由于适应证掌握、治疗策略选择、技术操作等原因,造成患者出现严重后果,甚至死亡;

3.“与专家面对面”专场:日常工作中遇到的疑难病例,需要请示专家,共同讨论。

(二)病例要求

1.无论成功的经验,还是失败的教训,每个病例都要有提高自己、帮助他人的教育意义。

2.病例做成PPT格式,PPT控制在10张以内。“PCI 并发症”专场、“我最糟糕的病例”专场,病例要求有1张PPT专门介绍教育点;“与专家面对面”专场,病例要求有1张PPT专门提出需要请示和讨论的问题。

3.请将刻有PPT文件的光盘邮寄到《中国介入心脏病学杂志》编辑部(详细地址如下)或者委托参与介入论坛企业代送。

邮编:100034

地址:北京市西城区大红罗厂街1号《中国介入心脏病学杂志》编辑部(北大医院第二住院部内科楼B1层)联系人:杨帆

电话:010-83575262

传真:010-66137748

注:来信请在信封上注明“介入论坛”或“CCIF”字样

截稿日期:2015年3月15日

中国医师协会

全国介入心脏病学论坛组委会