葡萄糖转运蛋白4转位与胰岛素抵抗
第９卷第４期２００７年７月
辽宁中医药大掌掌报
ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＬＩＡＯＮＩＮＧＵ７ＮＩＶＥＲＳＩＴＹｏＦＴＣＭ
Ｖ０１．９ＮＯ．４
Ｊｍ．，２００７葡萄糖转运蛋白４转位与胰岛素抵抗
郭仪。指导：石岩
（辽宁中医药大学，辽宁沈阳１１００３２）
摘要：葡萄糖转运蛋白４（ＧＬＵＴ４）转住障碍导致骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖摄取、利用减少是胰岛素抵抗的重要分子基础。胰岛素和运动是刺激骨骼肌内ＧＬｕＴ４转位的两个重要因素，胰岛素信号转导途径和蛋白激酶（ＡＭＰＫ）途径是葡萄糖的转运过程中主要的信号转导途径。对ＧＬＵＴ４转位的研究有助于阐明胰岛素抵抗的发生机制。
关键词：葡萄糖转运蛋白４；胰岛素抵抗；转位
中图分类号：Ｒ５８７．１文献标识码：Ｂ文章编号：１６７３—８４２Ｘ（２００７）０４—００６３—０２
２型糖尿病发病的基本环节是胰岛素抵抗（ＩＲ）及胰岛１３细胞功能异常。胰岛素抵抗（ＩＲ）指正常浓度的胰岛素的生理效应低于正常，主要表现为胰岛素抑制肝释放葡萄糖的能力及促进周围组织（主要在骨骼肌）利用葡萄糖的能力下降，为了调节血糖在正常水平，机体代偿性分泌过多胰岛素，即高胰岛索血症，从而导致机体一系列病理生理变化，最终导致各种代谢疾病的发生和发展。胰岛索抵抗（ＩＲ）的原因按胰岛素作用的环节可分为：受体前水平、受体水平、受体后水平。受体前水平的胰岛素抵抗，是指胰岛素基因突变而致胰岛素分泌异常，此种异常胰岛素引起的糖尿病在病因中仅占极少数；受体水平缺陷主要是胰岛素受体基因突变通过多种方式影响受体的功能；受体后水平胰岛素抵抗指的是在靶器官水平上出现的与葡萄糖转运及代谢密切相关的基因发生突变，导致胰岛素介导的葡萄糖代谢障碍，因而在２型糖尿病的发病机制中占有突出位置。常见的受体后水平缺陷有：葡萄糖转运蛋白（ＧＬＵＴｓ）的异常；胰岛素受体底物（ＩＲＳＳ）异常；磷酸肌醇３一激酶（Ｐ１３一Ｋ）异常；细胞内葡萄糖磷酸化障碍等等。葡萄糖是一种极性分子，不能以自由扩散的方式通过细胞膜，绝大多数组织细胞都必须借助细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（ＧＬＵＴｓ），通过易化扩散的方式摄入葡萄糖。ＧＬＵＴｓ为细胞膜上的跨膜糖蛋白，目前已经发现ＧＬＵＴｓ共有１３个成员，分别命名为ＧＬＵＴｌ～ＧＬＵＴｌ２和ＨＭＩＴｆ“，最新文献报道在哺乳动物组织中已经有１５个分别由不同的基因编码的ＧＬＵＴ４蛋白被确定罔。其中与糖低谢关系最密切的主要是ＧＬＵＴ４。
１ＧＬＵＴ４简介
ＧＬＵＴ４是葡萄糖转运蛋白家族（ＧＬＵＴｓ）的成员之一，是一种分子量为４５～５５ｋＤ，含５０９个氨基酸单一多肽链的糖蛋白，基本结构由１２个跨膜片断钛链相连翻。以往认为ＧＬＵＴ４主要存在于骨胳肌、心肌及脂肪组织中。最新研究表明，ＧＬＵＴ４还存在于其他组织细胞中，如初生Ｂａｌｂ／ｃ鼠脑组织、马薄片状角化细胞、人和鼠胰岛组织细胞、人子宫内膜细胞和早期人胎盘合体滋养层，并有可能发挥着独特的作用。ＧＬＵＴ４的主要功能是在肌肉和脂肪组织中转运葡萄糖。在没有刺激时，９０％以上的ＧＬＵＴ４分布于细胞内，如微粒体、高尔基复合体、管型囊等囊泡样结构中，这些囊泡样结构称作ＧＬＵＴ４储存囊泡（ＧＳｖｓ）。在胰岛素刺激或运动刺激下，脂肪细胞和骨骼肌细胞中的Ｇ叫Ｔ４会从细胞内转位至细胞膜上。在刺激消失后，细胞则通过内吞功能把ＧＬＵＴ４从细胞外膜运回细胞内，贮存于囊泡中。
２ＧＬＵＴ４转位
胰岛素的重要作用之一是刺激葡萄糖从血液中转运至组织细胞内，这一过程是由位于细胞外膜上ＧＬｕＴ４介导的。研究表明，胰岛素转运入细胞内一般分为６步州：①胰岛素与细胞外膜上的胰岛素受体相结合；②产生一系列目前尚不完全了解的信号；③使细胞内含ＧＬＵＴ４的囊泡向细胞外膜方向移动；④囊泡与细胞外膜连接；⑤囊泡膜与细胞外膜融合，ＧＬＵＴ４转位至细胞外膜上，并常伴有葡萄糖转运活性的增加；⑥葡萄糖与嵌合在细胞外膜上的ＧＬＵＴ４结合，ＧＬＵＴ４发生变构，将葡萄糖转运并释放到细胞内，然后恢复原来结构。由此可见，胰岛素诱导ＧＬＵＴ４转运入细胞内的步骤中任一环节被破坏都可导致骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的转运和利用率下降，造成糖代谢紊乱。研究表明，在基础状态下，骨骼肌细胞中９０％以上的ＧＬＵＴ４位于内膜，只有少数ＧＬＵＴ４位于细胞外膜上。当骨骼肌细胞受到胰岛素刺激时，即胰岛素与细胞外膜上的胰岛素受体结合，通过一系列信号传递，促使细胞内膜上的ＧＬＵＴ４转位至细胞外膜上，发挥其转运葡萄糖进入细胞内的生理作用１５】。目前已进一步证实骨骼肌细胞外膜上ＧＬＵＴ４的含量与细胞最大葡萄糖转运能力呈正相关关系，葡萄糖的跨膜转运是骨骼肌细胞利用葡萄糖的主要限速过程。
胰岛素和运动是刺激骨骼肌内ＧＬｕＴ４转位的两个最重要的因素。葡萄糖的转运涉及多个信号转导途径，如胰岛素信号转导途径和蛋白激酶（ＡＭＰＫ）途径。胰岛素信号转导途径是胰岛素与脂肪细胞或骨骼肌细胞表面胰岛素受体结合后，经过信号传递最终使ＧＩ朋Ｔ４转位到细胞膜上。ＡＭＰＫ途径则不经过胰岛素信号转导途径，是运动、缺氧等因素使ＧＬｕＴ４转位到细胞膜上的主要机制∞Ｊ。
２．１胰岛素信号转导途径胰岛素信号转导途径是胰岛素和细胞膜表面的胰岛素受体结合后，磷酸化胰岛素受体底物（ＩＲＳｌ和ＩＲＳ２），然后进一步磷酸化Ｐ１３Ｋ，通过ＰＫＢ，Ａｋｔ，ＰＫＣ和一些下游的传递把信号
收稿日期：２００７—０４—１２
作者简介：郭仪（１９７８一），男，辽宁沈阳人，医师，辽宁中医药大学２００４级硕士研究生，研究方向：糖尿病的临床与基础研究。
６３
万方数据
辽宁中医药大学学报９卷
转给储存小泡，然后使ＧＬＵＴ４转位。目前研究较多的是Ｐ１３Ｋ、ＣＡＰ／Ｃｂｌ途径。（１）Ｐ１３Ｋ途径：Ｐ１３Ｋ（磷脂酰肌醇３激酶）是一种可以将肌醇环上的第３位羟基磷酸化的激酶。它由两个亚单位组成，一个是起催化作用的Ｐ１１０亚单位，另一个是调节亚单位Ｐ８５。Ｐ８５的ＳＨ２结构域是酪氨酸磷酸化的结合位点同。Ｐ１３Ｋ活化的基本机制涉及Ｐ８５的ＳＨ２结构域与酪氨酸磷酸化的受体或其它信号分子结合。有学者认为胰岛素激活Ｐ１３Ｋ的过程胰岛素与受体结合后，磷酸ｍｓ的多个ＹＸＸＭ和ＹＭＸＭ序列，为含ＳＨ２结构域的蛋白提供插入点，Ｉ类Ｐ８５／Ｐ１１０Ｐ１３Ｋ的调节亚单位Ｐ８５含有ｓＨ２结构域，当Ｐ８５与ＩＲＳ结合后，就激活了相联系的Ｐ１３Ｋ的催化亚单位Ｐ１１０，完成Ｐ１３Ｋ激活的过程。在这个过程中Ｐ１３Ｋ的活化是ＧＬＵＴ４转位的一个关键的中心环节，故称其ｆｉｇＰ１３Ｋ依赖性的信号通路。活化的Ｐ１３Ｋ可催化磷脂酰基醇３磷酸（ＰＩＰ３），Ｐ１３Ｋ可直接与Ｐ１３Ｋ的下游信号分子结合，如３－磷酸肌醇依赖的蛋白激酶（ＰＫＤ）ｆｉｎＡｋｔ／ＰＫＢ（蛋白激酶Ｂ），通过调节它们的活性，改变其细胞内的分布等多种机制介导胰岛素的信号转导。（２）ＣＡＰ／Ｃｂｌ途径：ＣＡＰ是原癌基因Ｃｂｌ相关蛋白，是有多个结合位点的新信号分子家族成员，１９９８年由Ｒｉｂｏｎ等［ｓｌ首先发现并分离纯化。Ｃｂｌ为胰岛素受体底物之一，ＣＡＰ属于适配蛋白家族，其羧基端含有３个相毗邻的ＳＨ３区段，Ｃｂｌ通过与其中一个ＳＨ３相互作用，在基础状态下聚集至胰岛素受体。ＣＡＰ可能通过下列机制发挥作用，即ＣＡＰ使Ｃｂｌ与胰岛素受体结合而被酪氨酸磷酸化，磷酸化的Ｃｂｌ露出与下游ＳＨ２信号分子Ｃｒｋ和Ｆｙｎ的结合位点，Ｃｒｋ的ＳＨ３和ｃ３Ｇ作用，Ｃｒｋ和Ｃ３Ｇ向ｆｌｏｔｉＬｌｉｎ／ｃａｖｅｏｌｉｎ质膜富含区集中，启动了ＧＬＵｒ４转位陆１１】。
２．２蛋白激酶（ＡＭＰＫ）途径ＡＭＰＫ是一个异三聚体，由具有催化作用的ａ亚基和具有调节作用的１３和－ｙ亚基构成。每一个亚基又有其同功异构体，分别为ｎ１、仅２、１３１、１３２、Ｔ１、Ｔ２和１３。其中ｏｔ亚基对整个激酶的活性是必需的。ＡＭＰＫｃｄ广泛分布于各种组织中，而ＡＭＰＫｅｔ２ＹｉＥ要分布于肝脏、心脏和骨骼肌中。．ＳｄＶＩＰＫｌ３２和ＡＭＰＫＴ３在骨骼肌中也有较高表达，其中ＡＭＰＫ一、／３仅在骨骼肌中特异性表达“２】。ＡＭＰＫ作为一种重要的蛋白激酶参与多种代谢过程，同时介导了细胞对营养和环境变化的适应，被称为“能量感受器”。Ｋｏｉｓｔｉｎｅｎ等“习对２型糖尿病患者和正常对照组进行的体外试验显示，ＡＩＣＡＲ通过增加细胞表面ＧＬＵＴ４含量，增加了葡萄糖转运，特别是在ＩＲ时的骨骼肌细胞中，这一过程依赖ＡＭＰＫ途径。ＡＭＰＫ途径不需要胰岛素信号介导，运动、缺氧等因素均可／ｔ吏ＧＬＵＴ４转位到细胞膜上。在运动、缺氧时，由于细胞内的ＡＴＰ被消耗，ＡＭＰ的增加激活了ＡＭＰＫ，然后通过一些未知的途径作用于细胞内，使细胞内的ＧＬｕＴ４转位至细胞膜上，从而增加骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取和利用，以弥补细胞内ＡＴＰ的不足。ＭａｃＬｅａｎ等“ｑ对几种转基因鼠的研究发现，运动可增加ＧＬＵＴ４基因的表达，与ＡＭＰＫ诱导ＧＬＵＴ４基因表达所用的时间和所作用的启动子基本一致，进一步证实运动是通过ＡＭＰＫ来增加ＧＬＵＴ４的表达。
３ＧＬＵＴ４与胰岛素抵抗
研究发现骨骼肌与脂肪组织胰岛素抵抗的机制并不相同。Ｒｏｄｎｉｃｋ等“５１认为脂肪细胞中胰岛素抵抗可能是由于ＧＬＵＴ４转录障碍所致；Ｋａｈｎｔ垧的研究同样证实脂肪细胞中ＧＬＵＴ４含量的减少可能是由
于ＧＬＵＴ４转录障碍引起；Ｍａｕｒｅｅｎ等㈣认为骨骼肌的胰岛素抵抗可能由于ＧＬＵＴ４转位或活性的改变。以上研究提示骨骼肌细胞的胰岛素抵抗机制具有组织特异性，这种潜在的胰岛素抵抗机制可能包括：从胰岛素受体发出的信号改变；ＧＬＵＴ４转位受阻；含ＧＬＵ，ｒ４的特定囊泡不能与外膜融合；或已融合但ＧＬＵＴ４活性降低等。目前又有研究认为ＧＬｕＴ４向Ｔ型管转位的紊乱可能与胰岛素抵抗有关。
综上所述，胰岛素刺激的靶组织对葡萄糖的转运在胰岛素抵抗的发病机制中起主导作用。由于ＧＬｕＴ４介导的葡萄糖转运是外周组织葡萄糖利用的限速步骤，因此，有关ＧＬＵＴ４与胰岛素抵抗之间的研究对于阐明２型糖尿病胰岛素抵抗机制具有重要意义。◆
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