固定剂量复方制剂注册指导原则

固定剂量复方制剂注册指导原则

缩写98

绪论 99

1.适用范围 100

2.总体考虑 100

3.定义 110

4.注册分类 113

5.衡量衡量固定剂量复合剂型的优缺点 113

6.固定剂量复方制剂上市许可所需要的数据 116

7.固定剂量复方制剂产品信息或说明书 135

8.上市后研究和上市后的变动变更

136

参考文献 138 附件1 组合包装的固定剂量复方制剂指导原则 139 附件2 判断科学文献数据是否可以被接受的原则 140

附件3 药品研发（或处方前研究） 142 附件4 优效性、等效性和非劣效性临床试验 144

缩写

AIHW Australian Institute of Health and Welfare (澳大利亚卫生与福利研究所)

API Active pharmaceutical ingredient (活性药物成分)

BCS Biopharmaceutics Classification Scheme (生物药学分类系统)

BCS #1 Biopharmaceutics class number 1(the most favourable) (生物药学分类系统第一类)（受欢迎最有利的一类）

CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use; see also CPMP (人用医疗产品委员会)（参见CPMP）

CPMP Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), formerly the Committee for Proprietary Medicinal Products (人用医疗产品委员会(CHMP), 前身为专利药品委员会)

CPP Certificate of pharmaceutical product (药品证书)

EMEA European Medicines Agency, formerly the European Medicines Evaluation Agency (欧洲药品局, 前身为欧洲药品评审局)

EU European Union (欧盟)

FDA Food and Drug Administration of the USA (美国食品药品管理局)

FDC Fixed-dose combination (固定剂量复方治疗)(见词汇表)

FDC-FPP Fixed-dose combination finished pharmaceutical product (固定剂量复方药品)(见词汇表)

GCP Good clinical practice (药物临床试验管理规范)

GLP Good laboratory practice (药物非临床研究质量管理规范)

GMP Good manufacturing practice (药品生产质量管理规范)

GTDP Good trade and distribution practice (药品贸易和分销管理规范)

GSP Good storage practice (药品贮存管理规范)

ICH International Conference on Harmonisation (人用药品注册技术要求国际协调会议)

IUTLD International Union of Tuberculosis and Lung Disease (国际抗结核病和肺病联盟)

MIC Minimum inhibitory concentration (最低抑菌浓度)

PP Per-protocol (a form of clinical trial design and analysis) 符合方案集符合方案集（临床试验设计和分析的一种形式）

SPC Summary of product characteristics (产品特点总结药品说明书)(见词汇表)

TGA Therapeutic Good Administration (澳大利亚药品管理局)

WHO World Health Organization (世界卫生组织)

绪论

随着固定剂量复方治疗（fixed-dose combinations, FDCs）的发展，它们在保护公众健康方面发挥了日益重要的作用。在很多疾病的治疗过程当中都需要应用FDCs，在控制当今世界最有威胁力的感染性疾病（人免疫缺陷病毒感染/获得性免疫缺陷综合征、疟疾和结核）的过程中，FDCs 的作用尤为突出。

如果对于特定的病人群体，剂量比例固定的活性成分的联合使用是安全、有效的，而且每个活性成分对整体治疗效果都是有贡献的，在这种情况下使用FDCs 是很有优势的。另外，使用FDCs 还可能有增加有效性和/或降低不良反应发生率等临床益处，但是上述观点都需要临床数据的支持。

另外，在资源有限的情况下，使用一个固定剂量复方制剂（FDC-FPP）可能比同时使用几种药品的费用少，并且简化了药品的流通环节。FDCs 另外可能的优势就是提高病人的依从性和减少在使用抗菌药物时的耐药性，尽管要证明FDCs的耐药性的这些优势是困难的。

即使有以上潜在的优势，也必须证明FDCs 对适应证症的安全性和有效性，不能想当然地认为效益大于风险。对于任何一个新药来说，都应该界定药物的风险和效益并对其进行比较。

世界卫生组织已经发布了一系列关于制剂（ Finished pharmaceutical products, FPPs）上市许可的指导原则（见表1）。目前还没有专门针对FDCs 的国际指导原则。一些国家的药品管理机构已经制定了本国的指导原则，其中有些指导原则是专门针对特定类别的药物（见表2）。本指导原则的目的是为尚未建立指导原则的国家提供建议，同时也为制药企业研发新产品和研究药品注册要求时提供指导。

在本指导原则的起草过程中，我们参考了当前国际上的相关出版物和规定，有时直接引用了一些内容。下面各节内容各种分类与2004 年4月在博茨瓦纳会议由有关各方通过的《固定剂量复方制剂的科学和技术原则》基本相同。

1. 适用范围

1.1 本指导原则只适用于那些在大部分国家或地区属于处方药的药品。

虽然非处方药注册也需要遵守类似的原则，但是处方药和非处方药的风险－效益评估以及所需的相应资料可能不同。

1.2 本指导原则中的规定也适用于由含有多种活性成分的化学化合物复方和复合物。

1.3 组合包装药品（co-packaged medicines）的注册不是本指导原则的主要目的。虽然不同对于组合包装药品的质量问题要求是不同的（见附件1），但是在权衡风险—效益方面采取的很多措施是相同的。

2.总体考虑

2.1 本指导原则不是唯一的。

2.1.1 很多一般指导原则也适用于FDCs。表1 列出了一些相关的WHO 文件（出版物）。

Fixed dose combination and co-packaged drug products for treatment of HIV. Washington, DC, Food and Drug Administration, May 2004, DRAFT

Scientific and technical principles for fixed dose combination drug products. Botswana, 22 April 2004, DRAFT

Part 7. Report on bioavailability of oral dosage formulations of drugs used for systemic effects. Report C. Report on bioavailability of oral dosage formulations, not in modified release form, of drugs used for systemic effects, having complicated or variable pharmacokinetics. Canada, Health Protection Branch, December 1992. Fixed-combination prescription drugs for humans FDA, 2003 21CFR300.50

Estrogen estrogen/progestin drug products to treat vasomotor symptoms and vulvar vaginal atrophy symptoms recommendations for clinical evaluation. FDA, Jan 2003 DRAFT

Conjugated estrogens, USP-LC-MS

method for both qualitative chemical

charaterization and documentation of qualitative pharmaceutical equivalence. FDA June 2000 DRAFT Fixed-combination medicinal products. CPMP Apr 1996 - CPMP/EWP/240/95, Ⅲ/5773/94 (formerly known as Testing and licensing criteria for fixed combination medicinal products)

Part 7. Fixed combinations in Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension.CPMP Nov 1997 -

CPMP/EWP/238/96 Rev1

Ⅳ.3. The ratio and/or fixed content of one component of a combination drug product. In: Points to consider on pharmacokinetics and pharmacodynamics in the development of antibacterial medicinal products. CPMP Jul 2000 - CPMP/EWP/2655/99 21 页

21 页

约400 字。讨论了复方药品生物等效性研究中的相关报告、统计分析和判断标准的问题。

2004年六月向企业届发布通知，对判断标准进行了确定认。

约250 字。主要从安全性和有效性角度讨论了可以在将活性成分组合制成固定剂量复方制剂中加入活性成分的条件。

共10 页。本指导原则不只局限于生物来源的雌激素。获得批准的两个条件：

?如21CFR300.50 所述，每种成分都有利于提高安全性和有效性。

?固定剂量复方制剂中含有每个活性成分对其所标示的适应症单独使用时的的最低的有效剂量。

共7 页。该指导原则仅针对生物来源的结合雌激素，通常源自含有多种雌激素的怀孕母马的尿液。仿制这类产品的等效品曾经很难。此指导原则详细规定了如何证明这类产品的化学等效品性。

共4 页：

?每种组合都需进行验证要求证明特定组合的依据合理性；

?举例说明可以接受固定剂量复方制剂治疗的条件（安全性和有效性）；

?给出确定适应症的原则；

?需要考虑可能的药物代谢动力学和药效学方面的相互作用；

?需要安全性和有效性证据（在一定条件下，允许使用文献数据作为支持性资料）；

?关于用药剂量选择的安全性和有效性方面提供证据。

“此指导原则也适用于在体内降解为两种已知的活性成分的新化学物质。”

“治疗指数非常窄或剂量范围窄的药物不适于用于固定剂量复方制剂。”

共3 页：

?从安全性和有效性的角度，给出描述了了可采用固定剂量复方制剂治疗高血压的条件；和并 ?提供了固定剂量复方制剂作为治疗高血压的一线或二线用药的建议。

共7 页。此指导原则讨论了血浆药物浓度/时间曲线和临床治疗效果的关系。该文件的Ⅳ.3 部分讨论了固定

组合包装药物（板式药）

将两个或更多独立的药品的最终制剂组成一个药品包装包装在一起，以组合包装的形式向病人提供的药品。

药品

任何有益于改善和探测生理状态的人或兽用原料药物质或制剂。基于用户利益，用于调节或检查人或动物的生理状态物质和产品。

成品药物制剂成品（FPP）

是指已经完成了包括最终包装和贴签等所有药品生产工序的药物制剂产品，一个成品药物制剂可以含有多个活性物质。

固定剂量复方复合治疗（FDC）

将两种或更多活性物质以固定剂量比例的组合，制成的复方制剂组合。在使用时，一般可以将本术语理解为不考虑处方或品牌的特定活性物质的组合。服用药物时，此术语一般指活性物质的特定组合而不考虑处方或品牌。可以将是多个单组份药品同时服用，也可或以是以一个复方制剂的形式服用药品的形式服用。

固定剂量复方制剂（FDC－FPP）

含有两种或更多活性物质的制剂成品。

仿制药品（Generic products）

在不同的国家或地区，仿制药品有不同的定义。因此，应尽可能避免使用这一术语，建议采用多来源药品（见下文定义）替代仿制药品。多来源药品可以采用批准的非专利名（通用名称）或商品名（专利名）上市销售。可以与原研发产品不同的剂型和/或规格上市。当采用仿制药品这一术语时，通常意味着该药品与原研发产品具有可互换性，在原研发药厂的专利和专营权到期后，不需要原研发药厂的授权就可以进行生产和销售。不应将本术语与APIs 的通用名混淆。

微生物学

是研究包括细菌、病毒、立克次体、霉菌、朊病毒等所有类型微生物的科学分支，其衍生词汇（如微生物学的， microbiological）也有相近的意思。

多来源（仿制）药品

多来源药品是指药剂学等效的药品，它们可能疗效相同也可能是疗效不相同的药品，如果多来源药品的治疗效果相同，那么就是可互换的药品。

新化合化学的（或生物）物质

在申请国家从未作为人用药品获得上市许可的活性物质。

药剂学等效

药剂学等效的药品是指剂型相同、含有等量相同活性物质，并且符合相同或相当的质量标准，给药途径相同的药品。药剂学等效的药品并不意味着疗效相同，由于辅料和/或生产工艺和其他方面的差异，药剂学等效的药品在体内的疗效可能导致药品疗效的差异。

关键临床试验

为特定FDC 药品的风险－利益评价的决定提供明确证重要依据的临床研究。

药品信息

由药品的供应商提供的确保处方者和消费者安全有效地使用药品的信息。如果上述信息是特别供处方者使用的，也称处方信息。

对照参比标准药品（Reference Product）

是指在临床实践中，准备用新药意图与其互换替代的药品欲被新的药品替代的已有药品。对照参比标准药品通常是原创药品，该药品的疗效、安全性和药品质量已经确切。如果不能获得原创药品，如果已有上市许可并且其疗效、安全性和产品质量确切并且有良好记录，可以将市场上的主导产品作为参比标准对照药品，但须证明其已经获准上市，并且其疗效、安全性和产品质量确切并且有良好记录。

产品特点简介药品说明书(SPC)

产品特点简介SPC是欧盟采用的一个术语。欧盟国家的药品信息或者数据表应以批准的SPC 为基础。

优良疗效确切的药品 （Well-established drugs）

应符合如下条件：

—在实行药品上市后监督的国家已经上市至少5 年的药品。

—已经有足够大量的临床病例应用使用并广泛应用的药品，可以认定其安全性和疗效是非常明确的。

—在上述上市的国家中，药品的给药途径、规格相同，或者有相近的适应证而且适应症相同或相近。

4.注册分类

FDC－FPP 注册申请可以分为如下四类：此原则将对每种类别的要求进行阐述。

4.1 注册分类1 含有与已有FDC-FPP 产品相同剂量的相同活性物质的新FDC-FPP 产品；即为已有FDC-FPP 产品的仿制产品；这类药品属于多来源药品。已有产品的质量、安全性和疗效已经明确。

4.2 注册分类2 含有与已有单组分药品组合具有相同的活性成分和剂量相同剂量的相同活性物质的新FDC-FPP 产品；并且治疗剂量相同。另外，该类FDC-FPP已有单组份药品组合产品也可以是单个药物组分药品与已有FDC 的组合，比如，一个单组分制剂与含有两个活性物质的FDC-FPP 产品的组合。所有上述情况, 已有处方组合应有非常确切的安全性和有效性评价，用于获得临床证据的药品应有良好的质量。

4.3 注册分类3

?所含单个活性物质的安全性和有效性已经得到确认，但作为复方制剂从未联合用于治疗该适应症的新FDC-FPP 产品。

?复方的安全性和有效性已经得到确认，但是采用不同治疗剂量的新FDC-FPP 产品。

4.4 注册分类4 含有1个或多个新化合物的新FDC-FPP 产品。

5．衡量固定剂量复合剂型（Fixed-dose combination，FDC）的优缺点

5.1 判断将多个活性物质制成复合剂型是否合理，需要考虑该制剂的疗效从医学、药品质量和生物利用度各等方面进行考虑。

5.1.1 关于药品质量问题，固定剂量复方制剂的质量标准可以与单组分制剂的质量标准一致，难以想象出现单组分制剂的质量标准不适用于复方制剂的情况。

5.1.2 关于医学方面的问题较复杂，有时候甚至互相矛盾。比如提高疗效的同时伴随着毒性的增加。所以，对于注册分类3 和 4中的固定剂量复方制剂（FDC-FPP）,在确定是否批准其上市时，要从医学的角度衡量其疗效的优缺点后作出决定。

5.1.3 在对生物利用度和生物等效性试验结果进行分析时要同时考虑药品质量和疗效。比如由于处方不合理，在制成复方制剂后与原来的单组分制剂相比，生物利用度降低或者出现波动的情况是不能被接受的。但是由于两种单组分之间发生了相互作用而导致复方制剂生物利用度的提高，就是一个优点，在衡量优缺点时应予考虑。

衡量一个新的固定剂量复方制剂的优缺点，应该按照本指导原则成为提交材料中的主要部分。

5.2 属于注册分类2、3 和4 的新固定剂量复方制剂的上市许可申请材料中应该包括权衡新复方制剂的优缺点的部分。应列出所有可能的优点和缺点并进行讨论。根据获得的试验数据，按照科学和医学的原则进行讨论。对于欠发达的国家，尤其是那些在运输和运销物流方面有困难的国家，需要考虑以下的问题：

5.2.1 比较复方制剂和单组分制剂的价格。

5.2.2 是否由于新的复方制剂简化了流通程序，从而提高了药品供应的可靠性的证据。相对于将单组分药品简单组合包装在一个包装的形式，固定剂量复方制剂更容易获得，这也许是患者依从性提高的一个原因。

然而，如果仅仅有价格和采购方面的优势，而没有确切的试验数据以及根据科学和医学的原则证明固定剂量复方制剂的安全性和有效性合理性，该制剂是不能没有充分的理由获得批准的。

5.3 从科学和医学的角度来说，固定剂量复方制剂如果具有以下几个特点，该制剂就会更有用：

5.3.1 将活性成分制成复方制剂具有医学科学依据上的合理性。

5.3.2 具备适合于复方制剂治疗的明确的病人群体。病人群体越大，这一点就越重要。对于通常不会同时出现的症状，将那些用于治疗各症状的单个药物活性成分制成复方制剂是不合适的。

5.3.3 在给药剂量相同的情况下，复方制剂的疗效比任何一个组分单独给药的疗效都好。

5.3.4 复方制剂比任何一个组分单独给药治疗时的不良反应发生率都要低。比如：因为其中某个组分的剂量有所降低或者某个组分的保护作用，尤其是当该不良反应十分严重时。

5.3.5 对于抗微生物药物，复方制剂可以降低耐药性的发生率。

5.3.6 一个药物作为另外一个药物的增强剂（booster）(比如有些抗病毒药物)。

5.3.7 各组分之间具有一致的药物代谢动力学和/或药效学特性。见

6.6.2 部分“药物代谢动力学和药效学”项下的规定。

5.3.8 治疗过程得到了简化，尤其是现有的治疗复杂或者繁琐时。（比如需要服用多片药）。

5.3.9 某个成分的使用可以将其他成分的滥用降到最低（比如：地芬诺酯和阿托品的复方制剂，丁丙诺啡和纳洛酮的复方制剂）。

5.3.10 药物活性成分之间在化学和物理化学特性方面具有相容性。或者采用了特殊的制剂技术，用来解决出现的任何不相容问题。

5.3.11 如果FDCs 产品和各单组分制剂的给药剂量相同，那么前者相对于后者的潜在优点可能包括以下几点：

5.3.11.1 为医生和病人提供了便利。

5.3.11.2 病人的依从性更好（但是这方面的证据大部分没有科学依据）（参考文献1 和Hanynes RB 的个人通信，2003 年）。

5.3.11.3 药品采购和分配过程的简化。

5.3.11.4 降低了成本。

以上这些因素很重要。但是可以不需要证据来支持这些因素；当有特定的证据能够来支持一个特殊的情况时，以上因素也许就会显得更加明显。

5.4 从科学和医学的角度来看，固定剂量复方制剂如果具有以下几个某个或某些特点，该制剂就很可能没作用很少有使用价值：

5.4.1 药物活性成分通常都是单独给药满足病人的需要，因此：

5.4.1.1 对不同的病人来说，每个成分的剂量和/或不同成分之间的比例是因人而异的。

5.4.1.2 在治疗的不同阶段，病人很可能需要服用不同的剂量（比如初始治疗和长期治疗的剂量不同）。

当一个或多个药物成分的治疗指数窄和/或比较陡的剂量反应效应曲线时，以上两个特点就会特别明显。

5.4.2 复方制剂比任何一个组分单独给药的不良反应发生率和不良反应的严重程度都要高，或者复方制剂在治疗时产生了在单组分治疗时没有观察到的不良反应。

5.4.3 不同组分之间产生了不利的药物代谢动力学相互作用，

比如：一个药物改变了另一个药物的代谢、吸收和排泄。但是，在有些情况下希望发生这种相互作用，请参见6.6.2 节中“药物代谢动力学和药效学”项下的规定。

5.4.4 对有些特殊的病人群体来说，有必要进行剂量调整，比如对那些肾功能或者肝功能受损的病人。

5.4.5 药物制剂（片剂或胶囊）的体积太大，病人难以吞咽。

6．固定剂量复方制剂上市许可所需要的数据

6.1 概述

6.1.1 固定剂量复方制剂上市许可的审批程序与单组分装制剂的上市许可相同，并且总结在WHO 的“蓝皮书”—《多来源药品（仿制药品）上市许可：药品管理机构手册（1999 年）》或者其更新版本中。计划在下一版“蓝皮书”中收载有关新制剂研发的信息，这些信息总结在附录3 中。

6.1.2 固定剂量复方制剂上市许可申请所需的数据取决于申请的类别（见4.1～4.4 节）。表6 总结了申请要求的不同点。然而，需要根据每个申请的具体情况，通过科学的判断和符合逻辑的论据来考虑具体的申请。

6.1.3 对于列在WHO 的基本药物目录中的复方制剂，上市许可所需的数据是相同的，也就是说：不论复方制剂或者其组分是否列在WHO 的基本药物目录中，所需要的数据是相同的。

6.1.4 提交的材料中应该包括该固定剂量复方制剂在其他国家的上市情况介绍。

6.1.5 所有固定剂量复方制剂的注册申请资料应包括起草针对其适应症的“产品说明”“产品信息”或介绍适应证的“产品特点总结药品说明书”草案，以及任何的包装信息说明，宣传材料或病人须知。具体细节见第7 节。

6.1.6 所有分类注册类别都需要一套完整的质量数据（见6.3 节）。

6.1.7 通常，属于注册分类1 的药品不需要临床前和临床安全性和有效性数据。如果风险－效益评估表明一个固定剂量复方制剂可行，那么就可以根据关键临床试验中的制剂生物等效研究结果，批准一个新的制剂（商品名）。

然而，如果提交的申报资料不能使药品管理当局信服，或者药品管理当局没有获得相关数据，就可能会要求申请人建立一个业确定并提供已经对该药品过实践证实可行的进行了风

险-效益评价系统，而且获得了可以被接受的评价结果的依证据。

表6 各注册分类所需数据小结

本表格是每一个方案中列出了每一类的固定剂量复方制剂上市许可申请最可能需要的数据列表。然而，应该根据每个申请的具体情况，用科学的判断和符合逻辑的论据来确定每个申请所需要的有关的数据。有些数据也可以通过文献研究的形式提供，这种情况的指导原则在正文和附录2 中有所阐述。

需要提交的数据 注册分类1 注册分类2 注册分类3 注册分类4

建立复方制剂的依据 通常不需要 通常不需要 √ √

衡量复方制剂的优缺点 通常不需要 通常不需要 √ √

在其他国家的上市 √ √ √ √

对递交材料中文献数据的分析 制剂研发有可能需

要

制剂研发有可能需

要

√ √

制剂研发 √ √ √ √

生产地点的GMP 认证 √ √ √ √

全套的质量数据 √ √ √ √

生物利用度数据a通常不需要 通常不需要 有时候需要 √

生物等效性数据 √√ 有时候需要 有时候需要临床前药理和安全性 通常不需要 通常不需要 有时候需要 √

临床安全性和疗效 通常不需要 通常不需要 √ √

产品信息 √ √ √ √

上市后被动监测计划 √ √ √ √

上市后主动监测计划 通常不需要 通常不需要 √ √

质量保证b√ √ √ √

√ 需要

a 通常情况，对新化学物来说是指绝对生物利用度，对新剂型来说是指相对生物利用度。

b 申请人应该提供以下保证：

—“没有事先经过______________（这里此处填写药品管理机构的名称）的批准，不会改变该产品的信息，除非是根据更新后的安全性要求，需要进一步的限制本产品的使用的情况。任何有关安全性的改变应该在实施改变后5 天之内通知______________（这里此处填写药品管理机构的名称）”；

—“没有经过事先批准，不得对产品作任何改变，除非所进行的改变包含在

_____________（这里此处填写药品管理机构的名称）所发布的‘不需要事先批准就可以进行的改变’的政策文件中并且符合文件所记述的条件”。

6.1.8 如果固定剂量复方制剂是直接替代已有的单组分制剂的组合，在全面考虑药物活性成分、剂量和适应证的基础上，进行的生物等效性研究就能在安全性和有效性方面提供充足的证据。这是注册分类2 的固定剂量复方制剂。已有的单组份制剂组合治疗方案应该有非常明确的安全性和有效性，所有的制剂都应有良好的质量并在生产过程中符合适当的GMP。如果当然，申请者需证明申报的药品属于此种注册分类情况，也许不得不提供要求的资料。

6.2 药品生产质量管理规范（GMP）

6.2.1 采用适当和相关的GMP 是保证当前和持续药品当前和持续质量的关键因素。应提供所有制剂生产地点的GMP 证书，最好也能提供药物活性成分（APIs）生产地点的GMP 证书。WHO 制定的GMP是适宜的药品生产管理规范：包括药品生产和监督GMP检查的主要原则。这两点都在2004 年WHO 发布的《药品质量保证-指导原则和相关材料汇编（Quality assurance of pharmaceuticals A compendium of guidelines and related materials）》第二册更新版中以及以后补充并修订的文件中进行了论述，比如《WHO 药品标准专家委员会第39 次报告的附录2 》（WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-ninth report. Geneva, World Health Organization, 2005 (WHO Technical Report Series, No. 929). Annex 2）。

关于提供符合GMP要求的证明，可以使采用WHO 的认证方案（WHO Certification Scheme，包括WHO 国际贸易药品质量认证方案实施的指导原则（Guidelines for implementation of the WHO Certification Scheme on the quality of pharmaceutical products moving in international commerce）和WHO 药品标准专家委员会第38 次报告附录3 中“WHO 关于药物起始物料的认证方案（SMACS）”，可能是保障获得GMP认证较便捷的办法，.（WHO pharmaceutical starting materials Certification Scheme (SMACS)(WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-eighth report. Geneva, World Health Organization, 2004 (WHO Technical Report Series, No. 917), Annex 3)。通过实施上述WHO 的认证方案，可以方便地保证GMP 的认证。

6.2.2 药品的储存和销售地点，包括公司的药品贮存设施，都应该进行GMP 认证检查。相关的指导原则包括：WHO 药品标准专家委员会第37 次报告附录9 中“药品贮存管理规范”（Guide to good storage practices for pharmaceuticals）（WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-seventh report. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO Technical Report Series, No. 908), Annex 9）；以及WHO 药品标准专家委员会第38 次报告附录2 中“药物起始物料贸易和分销管理规范”（Good trade and distribution practices for pharmaceuticals starting materials）（WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-eighth report. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO Technical Report Series, No. 917), Annex 2）。

6.3 质量

6.3.1 关于药品质量，固定剂量复方制剂和单一成分制剂的原则基本相同。但是，和后者相比，复方制剂的成分复杂，由于复方制剂需要考虑两个或更多组分，从而情况不是一个更加复杂。复方的这种复方复杂性是主要的体现在，（但还不仅是唯一的限于），其复杂性还与含

量测定、稳定性、物理化学性质（比如：溶出度）和生物利用度/生物等效性相关。因此也有可能需要考虑与以下列方面（和其他方面）相关。

6.3.2 附件3 的标题为“制剂研发（或处方前研究）”。阐述了关于此类研究的几个总体原则。因为与单组分制剂相比，固定剂量复方制剂在技术上的要求更多，所以制剂研究对固定剂量复方制剂来说特别重要。和固定剂量复方制剂相关的问题包括：

6.3.2.1 固定剂量复方制剂中的不同药物活性成分之间的化学和物理化学相容性，以及药物活性成分与可能采用的辅料之间的相容性。

6.3.2.2 在其他药物活性成分存在的情况下，每个药物活性成分在加速试验影响因素加速试验条件下的可降解性。

6.3.2.3 在压片（片剂）和灌装（胶囊、袋装粉剂和混悬剂）之前，每个活性成分的含量均匀度。此项研究可以确定生产过程中的混合是否充分。

6.3.2.4 分析检测方法。在建立制剂中每个活性成分的质量控制方法，、（稳定性试验和溶出度试验）分析方法时，必须是该活性成分与在其他活性成分共同存在时，对该每个活性成分的质量控制方法进行验证。在对每个活性成分的质量控制方法验证时，必须是该活性成分与其他活性成分以及相关的合成杂质和潜在的降解产物共同存在的情况下进行验证。如果是采用常用的HPLC 分析技术进行分析，则通常采用峰纯度检查的方法来控制降解产物对含量测定中主成分的干扰。

6.3.2.5 对于试生产处方中每个活性成分的溶出度。，应建立多点取样法，作为每个活性成分溶出度的常规的质量控制方法。对一些固定剂量复方制剂来说，不同活性成分的溶出度测定可以采用不同的溶出介质。

6.3.2.6 对制剂中所有不同的活性成分来说，出于不同的检测目的，可能需要采用不同的测定方法进行不同活性成分的检测（比如：溶出度测定和稳定性试验相比，也许溶出度测定更需要采用不同的检测方法）。

6.3.3 如果是对于固体制剂，对如果单个活性成分的含量≤25mg 或者活性成分的含量≤25％的制剂标示重量的制剂，都要规定需要进行含量均匀度的限度并进行检查。有些药品管理机构允许内容物为溶液的软明胶胶囊可以不进行含量均匀度的检查。通常特别地，当任何重量一个API的含量小于或等于25mg 或重量比例小于或等于制剂总标示重量的25％时，需对所有的活性成分都要进行含量均匀度检查。

如果一个固体制剂不需要进行含量均匀度检查, 例如中所有活性成分的含量都大于25mg 或大于制剂总标示重量的25％，就不需要进行含量均匀度检查，则应对上述固体制剂进行重量或装量差异检查。

6.3.4 固定剂量复方制剂中杂质含量的限度规定应以产生该杂质的母体药物活性成分的百分含量计算（而不是占该制剂中所有药物活性成分总量的百分含量）。如果两个药物活性成分之间的反应产生了一个杂质，则应将该杂质量与生成该杂质的低其中含量较低的药物活性成分的百分比作为该杂质的限度。如果可以获得杂质对照品，应该用杂质对照品对降解产物进行定量，计算出降解产物于相对于母体药物活性成分的比例。同样，如果合理，也可以采用ICH－Q3B(R)(2003) “新药制剂中的杂质（修订版）”（Impurities in new drug products (revised) ICH-Q3B(R)(2003)）中记述的其他定量方法。

注：应遵循近似的质量平衡（mass balance）法则。降解后剩余活性成分的百分含量与降解产物占母体药物活性成分百分含量的总和应近似等于该制剂标示量最初含量的100％。

6.3.5 应该根据制剂中最“不稳定”的药物活性成分来制定制剂的质量标准和药品特性，比如应该根据制剂中最不稳定的药物活性成分的稳定性试验结果来确定制剂的有效期。

6.3.6 在建立质量标准的时候，应该考虑相关的药典质量标准、WHO 指导原则和ICH 的指导原则。如果没有相关的WHO 指导原则，ICH 关于《质量标准：新原料药和新制剂的检测方法和限度规定：化学物质（1999）》（Specifications: test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: chemical substances(1999)）的指导原则就是合适的参考。

6.3.7 在有些情况下，对药物活性成分来说，有必要增订相关药典质量标准中没有规定的粒度和粒度分布、残留溶剂以及合成过程引入的杂质等检测项目。

6.4 生物利用度和生物等效性

6.4.1 对于两个药剂学等效性（见词汇表）的制剂，当只知其中一个制剂的安全性和有效性数据时已明确，而另一个未知时, 生物等效性数据就为这两个制剂提供了一个“桥梁”。通过证实两个制剂血浆中药时曲线相同一致，就可以将一个制剂的已知的安全性和有效性数据外推到另一个制剂。两个相互比较的制剂可以是不同品牌(商品名),也可以是同一品牌的不同批次。例如或者根据不同的处方、采用不同的工艺、在不同的地点生产的同一产品中不同的批次。

6.4.2 生物等效性数据对于比较同一制剂的不同给药条件也是十分重要的。例如，同一个制剂在饭前或饭后给药，不同的病人群体给药（比如儿童和成人）或者不同给药途径（比如皮下注射和肌肉注射）等不同的给药情况下的生物等效性数据也是十分重要的。

6.4.3 在这些指导原则内容中，如果符合指导原则所述的所有条件，那么，就有可能根据同时服用多个单组分制剂获得的安全性和有效数据，外推至属于注册分类2 的固定剂量复方制剂。

6.4.4 对两个药剂学等效的制剂来说，通常在以下两种情况中，很可能需要生物等效性数据：

6.4.4.1 制药公司已用某个处方进行的了关键临床试验，但希望把另外一个同一本公司的另一处方投放到市场上（比如因为第二个处方比第一个处方更稳定或更容易上市）；

6.4.4.2 某药品的有关专利已过期，已经研发出了与该药品相当的多来源药品（multisource pharmaceutical equivalent）。

6.4.5 注册分类1 和分类2 的制剂需要提供生物等效性证据，注册分类3 和分类4 的制剂有时也需要提供生物等效性数据。比如当用于关键临床试验的制剂和用于注册的制剂两个制剂的处方之间存在重大差异和/或用于关键临床试验的制剂和用于注册的制剂之间的生产工艺有重大差异时。

6.4.6 如果在生物等效性试验表明两个相比较的制剂之间具有生物等效性，就可以认为药物活性成分之间的任何的药物代谢动力学相互作用都是相同的。即使是试验中一方是固定剂量复方制剂，而另一方是单组分制剂的组合。

6.4.7 属于注册分类4 的制剂，通常需要提供绝对生物利用度试验数据。即比较静脉注射制剂和将要投放到市场上的剂型（比如口服片剂①）给药后的血浆药时曲线下面积。

6.4.8 对于一个固定剂量复方制剂来说，要根据已知的食物对其中每个药物活性成分已知的影响作用和每个单一药物活性成分制剂产品信息中的有关建议，决定是否有必要测试食物对固定剂量复方制剂生物利用度的影响研究。属于注册分类4 的制剂通常要进行食物的影响作用研究。

6.4.9 在可参阅WHO 的指导原则《多来源（仿制）药品：建立可互换性注册要求的指导原则》（1996 年版，或更新版）（Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability (1996, or later updates)）。根据申请国家或地区的不同，可能还需要参考其他相关的指导原则。

6.4.10 在证明生物等效性时，并不总是必须要提供体内试验数据。根据申请的类型和剩余的数据组，需要提供的有关生物等效性证据（数据）也不同②。

6.4.11 在分析一个固定剂量复方制剂的生物等效性或生物利用度研究试验结果时，需要报告和分析的参数是这些药物活性成分作为单组分制剂进行研究时通常需要提供的数据，不管是单组分制剂还是固定剂量复方制剂，这些参数的统计置信区间和限度标准都应该是一样的。

① 当无法制备静脉注射溶液或者制备静脉注射溶液不安全时，参见WHO 的指导原则《多来源（仿制）药品：建立可互换性注册要求的指导原则》（1996 年版，或更新版）（Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability (1996, or later updates)）。

② 当无法制备静脉注射溶液或者制备静脉注射溶液不安全时，参见WHO 的指导原则《仿制药品：建立可互换性注册要求的指导原则》（1996 年版，或更新版）（Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability (1996, or later updates)）

6.4.12 另外一个近几年来建立的科学的做法是根据生物药学分类系统（Biologpharmaceutics Classification Scheme, BCS）对有些制剂可以免做豁免生物等效性试验（biowaivers）。关于这方面（领域）还有待于进一步发展和完善。目前有关的主要出版物是美国FDA 于2000 年发布的《根据生物药学分类系统，关于豁免口服固体速释制剂免做体内生物等效性和生物利用度试验研究的规定》（Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system）（US Food and Drug Administration(2000)）。在目前还没有明确的关于固定剂量复方制剂的指导原则，仅能依靠生物药学分类系统(BCS)作为唯一的判断标准的情况下，建议应十分慎重的考虑免除豁免生物等效性的研究。因为目前还没有指导原则来指导如何考虑不同药物活性成分之间可能发生的化学或药代动力学相互作用对生物等效性的影响。然而，在某些情况下， BCS仍可用于考虑固定剂量复方制剂。目前还没有关于固定剂量复方制剂的明确的指导原则，因为目前还没有指导原则来指导如何考虑不同药物活性成分之间可能发生的化学或药物代谢动力学相互作用，这些作用有可能会影响制剂的生物等效性，所以建议必须要十分慎重对待将生物药学分类系统（BCS）来作为免做生物等效性试验研究的唯一判断标准。然而，在某些情况下，BCS分类系统与固定剂量复方制剂具有相关性，对这种情况，需要考虑固定剂量复方制剂中所有药物活性成分的BCS类别。比如：

6.4.12.1 对于一个新的多来源药品（multisource product），如果该药品中所有的活性成分都属于BCS 分类系统中的第1 类（也就是具有高溶解性和高胃肠道渗透性），而且每个活性成分在规定溶出介质中30 分钟时的溶出度都不小于85％，就可以考虑免做豁免生物等效性试验研究。

6.4.12.2 批准一个所有活性成分都属于BCS分类系统第1 类的新规格制剂时。

另外，对于处于BCS 分类1 边缘的药物某些边缘情况，BCS 分类系统和体外溶出度数据就是很重要的可以作为考虑因素。比如当改变了生产地点或生产工艺，或者发生了其他较小的改变后，考虑是否需要进行一项新的研究来说明发生改变的制剂仍然生物等效。

即使其中一个或多个活性成分不属于BCS 分类系统第1 类，如果已经建立了体外/体内相关性，那么就可以比较制剂在多种溶出介质中的体外溶出行为来替代生物等效性研究。

6.4.13 生物介质中药物活性成分含量测定方法的验证对于一个成功的生物等效性和生物利用度试验研究是至关重要的。可参见美国FDA 于2001 年发布的《生物分析方法验证》（Bioanalytical method validation）（US Food and Drug Administration(2001)）等相关指导原则。

6.4.14 2002 年WHO 发布的《可互换仿制药品生物等效性评价对照药品选择的指导原则》（Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products）（World Health Organization (2002)）中阐述了生物等效性研究中适当对照药品的选择。以下列出了几点补充说明：

6.4.14.1 对照药品应有明确的质量、安全性和有效性。

6.4.14.2 对于注册分类1 的药品上市申请，首先要看同一个制剂是否已有多个品牌产品具有可接受的安全性和有效性，如果只有一个产品具有可接受的安全性和有效性，那么这个品牌的产品就可以作为对照药品。在其他情况下，选择对照药品更困难些，这时候需要有说服力的数据和理由来证明所选择的参比制剂是合适的。

2002 年WHO 发布的《可互换多来源（仿制）药品生物等效性评价对照药品选择的指导原则》（Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence

assessment of interchangeable multisource (generic) products）（World Health Organization (2002)）可为选择合适的对照药品提供参考。

6.4.14.3 属于注册分类2 的药品，如果单组分制剂将被用于关键临床试验。那么相同品牌的单组分制剂将作为对照药品并同时服用这些单组分对照药品。

6.4.14.4 属于注册分类3 和分类4 的药品（应提交安全性和有效性的证据），与那些进行关键临床试验的制剂相比，新制剂应该具有生物等效性。

6.4.14.4.1 如果一个固定剂量复方制剂曾用于大多数的关键临床试验，那么就应该将这个品牌的制剂作为对照药品。

6.4.14.4.2 如果一个单组分制剂组合曾用于大多数的关键临床试验，那么该这些单组份制剂就应该作为对照药品，但（1）必须是进行关键临床试验的那个那些品牌的药品，（2）应同时服用。

6.4.14.4.3 如果一个固定剂量复方制剂与单一组分制剂所进行的关键临床试验的数量大致相等，原则上这两种制剂都可以作为参比制剂。但是在决定哪个作为参比制剂时需要考虑某一组研究是否比另一组研究的更严格，或者某一组结论是否更确切。

6.4.14.5 如果对任意注册分类的药品，根据以上建议还不能选择出一个对照药品时（如不能获得该所需品牌的产品），这时候选择就会更加困难，需要有说服力的试验数据和理由来证明所选择的对照药品是合适的。有时候也许需要进行桥接临床实验研究（bridging clinical studies）。参见2002 年WHO 发布的《可互换多来源（仿制）药品生物等效性评价对照药品选择的指导原则》（Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products）（World Health Organization (2002)）。

6.5 临床前药理学和安全性

6.5.1 注册分类1 和分类2 的药品一般不要求临床前数据。但是在有些情况可能需要临床前数据，比如制剂处方中使用了一种不常用的辅料或者制剂中的杂质情况与对照药品有显著的差异。

6.5.2 属于注册分类4 的任何新化合物需要临床前数据。所有与新化合物临床前数据的判断标准都要求是一致的。

6.5.3 属于注册分类3 的药品，如果制剂中所有的活性成分已经按照同样的组合进行了长期广泛的使用，上述活性成分组合后的安全性已经得到了充分的证明，可不需要提供临床前数据。在有些情况下需要进行桥接试验（bridging studies），比如对活性成分之间以新的比例混合的制剂。

6.5.4 如果还没有证明活性成分组合后对人体的安全性（比如注册分类3 和注册分类4），就要对药物活性成分按比例混合后的给药开展临床前研究，考察有可能出现的附加毒性或协同毒性作用。

根据已经获得的数据，注册分类3 和分类4 中需要的临床前数据也不相同。比如：根据注册分类3 中的阐述定义，每个活性成分的安全性和有效性应该已经得到证明，但没有涉及不明确活性成分混合物混合使用的安全性和有效性。在注册分类4 中，也许已经证明了一个或多个活性成分的安全性和有效性，但并不是所有的活性成分或这些活性成分混合物的安全性和有效性得到了证明。

6.5.5 当需要临床前数据时，试验的重点应该是研究制剂（药物活性成分混合物）在临床使用时预期会出现的药理作用和不良反应。

6.5.6 作为一般原则，临床前研究用的活性成分混合物中各成分的比例应该与研发的固定剂量复方制剂中各成分的比例一致，如果不一致，申请者应该解释并证明所采用的比例是合理的。动物和人体全身暴露量（systemic exposures）应该有相关性。

6.5.7 如果缺乏相关的WHO 指导原则，可以采用表4 中ICH 的《临床前指导原则》。

6.5.8 临床前试验研究应该遵循相关的药物非临床研究质量管理规范(GLP)；可以参考2001 年WHO 发布的《GLP：药物非临床研究质量管理规范》（Good laboratory practice: Quality practices for regulated non-clinical research and development ） World Health Organization(2001)。

6.5.9 临床前微生物学研究

本部分通常适用于注册分类3 和注册分类4，但不适用于注册分类1 和分类2。但有一些例外，比如：如果遇到了不同的致病原或耐药模式，分类1 和分类2 就需要微生物学试验数据。

6.5.9.1 在注册分类3 和注册分类4 中，当研发一个新的复方制剂用来治疗微生物感染时，需要进行微生物学研究，以确定研制的复方制剂对有关的致病原的作用比单一组分的作用更强，尤其是当在临床试验中采用单一组分制剂进行治疗是不合适或不符合医学伦理的时候。

6.5.9.2 当采用单一组分制剂进行治疗的临床试验是不合适或不符合医学伦理的时候，固定剂量复方制剂的临床前微生物学研究数据就特别有用。

6.5.9.3 关于复方制剂，应该要有以下研究项目的试验数据资料：

6.5.9.3.1 对目标致病原的实验室菌株和临床分离菌株（包括地理区域相关菌株）的抑菌或杀菌作用。

6.5.9.3.2 在感染目标致病原的动物模型上的活性作用。

6.5.9.3.3 如果可能，阐述活性成分对目标致病原的协同或增效抑菌或杀菌作用机制。

6.5.9.3.4 不同成分之间可能潜在的拮抗作用。

6.5.9.3.5 诱导目标致病菌产生耐药性的潜在可能性。

6.6 临床有效性和安全性

本部分一般是适用于注册分类3 和分类4 的药品，但不适用于注册分类1 和分类2。有些时候对属于分类3 的药品可以进行桥接试验（bridging studies），比如各活性成分比例发生改变的新制剂或者治疗周期更长的制剂。

6.6.1 一般原则

6.6.1.1 可采用同时服用多个单组分制剂或者服用一个固定剂量复方制剂的方式，通过对数据的分析，完成对一个新复方制剂进行风险—效益评估。

6.6.1.2 关于一个特定复方制剂的任何理论上的优势都应该根据其疗效的比较进行确认。风险－效益评估不应该单纯根据理论或者根据其他数据外推的结果来进行。

6.6.1.3 如果一个固定剂量复方制剂中的各个活性成分是用来缓解一个疾病的不同症状，当这些症状通常同时出现，有相当强度的临床表现并能持续一段时间，在这种情况下对这些症状进行同时治疗是适当的。如果这些不同的症状在临床上是独立出现的，那么这就不应作为该固定剂量复方制剂的适应症。

6.6.1.4 临床试验的设计是以一定数量的病人群体为研究对象，确定复方制剂是否比每个活性成分单独治疗有优势。试验数据应该说明复方制剂中每个活性成分对该制剂总体疗效都有贡献。

也不必一定要表明每个组分单独给药时都要有治疗效果。比如单独给药克拉维酸时就只有很小或没有抗菌作用，但它可以增强β－内酰胺类抗生素的抗菌作用。

6.6.1.5 在有些情况下，对照临床试验不可行，比如不适宜采用单组分治疗或者不符合医学伦理时，可以用临床和临床前试验数据来进行可以用以下数据替代，这些试验数据包括以下内容：

6.6.1.5.1 过往临床数据，尤其最好是那些与建议的固定剂量复方制剂具有可比性的暴露值公开的数据。

6.6.1.5.2 药物代谢动力学桥接试验数据（bridging pharmacokinetic data）。

6.6.1.5.3 临床前药理和/或毒理学数据。

6.6.1.5.4 体外试验数据（比如：微生物学研究）。

6.6.1.6 如果一个固定剂量复方制剂有多种规格或多种处方比例，就要对每个规格或处方比例的制剂进行风险－效益评估。

6.6.1.7 需要证明用于安全性和有效性研究的对照药品的选择是合适的。对目标适应证来说，对照药品应该是公认的具有代表性的治疗此适应症的药品。应尽量保证对照药品是获得上市许可的产品，其产品质量、安全性和有效性已经得到证明。应避免选择未获批准的或新复方制剂作为对照药品，因为这些制剂会引入新的安全性和毒理学的问题，这样就会使对受试制剂的评价变得复杂。

6.6.1.8 如果是用于长期给药的复方制剂，通常就需要至少6个月的患者安全性数据。

6.6.1.9 如果复方制剂中一个或多个活性组分已有明确的用法与用量，可用于治疗的适应证与复方制剂的适应症不相关的病症，必须仍需考虑已有的与安全性相关资料，应注意这两组适应症的相对剂量。

6.6.1.10 临床试验中应该选择那些能够体现复方制剂优点和缺点的指标（end-points）。比如：如果是一个计划用来降低细菌耐药性的复方制剂，试验指标中就应该包括对新药的耐药性频率和总体临床治疗试验结果。

6.6.1.11 证明治疗效果的方法之一就是采用平行对照组。如果条件允许，试验中应该包括一个空白平行对照组，该组病人的应该具有和治疗组相同的症状（适应证）。另外一个方法是多因素试验设计，通过该方法可证明复方制剂优于单组分制剂。

6.6.1.12 有些情况，需要专门设计试验来确定复方制剂的最小有效剂量和常规有效剂量。此时也许需要进行多点的剂量－效应多剂量作用研究（multiple dose-effect studies）。

6.6.1.13 进行药品有效性和安全性试验研究的设计和结果分析时应考虑该复方制剂是作为一线或二线治疗用药。

6.6.1.14 一般来说，复方制剂中所有组分应有相近的作用时间。如果不相同，申请者就要对该复方制剂的合理性进行解释和说明。

6.6.1.15 一般来说，复方制剂中所有组分的药代动力学参数应该一致。如果不相同，申请者就要对该复方制剂的合理性进行解释和说明。

6.6.1.16 如果固定剂量复方制剂的不良反应数量和严重程度都高于单组分制剂单独给药，就要提供充分的试验证据和合理的分析，证明固定剂量复方制剂的优点大于缺点。上述资料可以附在题目为“衡量固定剂量复方制剂的优缺点”的递交材料中。

6.6.1.17 临床安全性和有效性研究中的试验数据应符合1995年WHO 发布的《WHO 关于药物临床试验管理规范（GCP）的指导原则》（WHO Guidelines for good clinical practice (GCP) for trial on pharmaceutical products(1995)）。

6.6.2 药物代谢动力学和药效学

本部分一般适用于注册分类3 和分类4 的药品，但不适用于分类1 和分类2。在对于分类1 和分类2 的注册申请资料中，通常应包括下述这些信息一般已经具备：。

6.6.2.1 一般来说，期望复方制剂中每个组分之间没有药代动力学和药效学相互作用，但是在有些情况下，希望组分之间有相互作用，而且这些相互作用会对治疗效果有所贡献，比如：

6.6.2.1.1 利托那韦（Ritonavir）能够增强蛋白酶抑制剂的活性。

6.6.2.1.2 卡比多巴（Carbidopa）和苄丝肼（Benserazide）都能够抑制左旋多巴（Levodopa）在胃壁肠壁上的脱羧作用，从而降低左旋多巴的给药剂量。

6.6.2.1.3 克拉维酸（Clavulanic acid）能够抑制降低细菌对β－内酰胺类抗生素的水解作用，从而提高了抗生素在体内的浓度和延长了抗生素的作用时间。

6.6.2.2 对于药物组分之间任何的药物代谢动力学和药效学相互作用都要通过试验进行评价。可以根据药代动力学和酶学对某些相互作用进行预测，但还需要通过试验确认。任何相互作用都应该量化，这样相互作用对安全性和有效性的影响就可以预测或已经在临床试验中进行

了考察。这些相互作用包括竞争性代谢作用（competing metabolic effect）或者对胃肠道渗透机制的影响，另外还有对肾脏排泄和再吸收的影响。相互作用包括附加、协同或拮抗作用。

6.6.2.3 如果在药物组分之间有不希望出现的药物代谢动力学相互作用，就需要说明该复方制剂的治疗优势比由这些相互作用引起的任何缺点都明显。在衡量该复方制剂的优势和缺点这部分应该包括相关的论据和讨论中及引用的数据来源或文献，用以说明该复方制剂利大于弊。

6.6.3 注册分类3 的附加指导原则

6.6.3.1 对一个新的复方制剂的风险－效益评价，也许需要（至少部分需要）进行复方制剂与其他获得上市许可的药品对相同适应证的临床非劣效性试验。更多信息详见附件4，《优效性、等效性和非劣效性临床试验》。

6.6.3.2 通常应选择几个不同的活性组分剂量比例进行新复方制剂的药代动力效学研究，除非申报者能提供不需要这样做的理由。

6.6.4 注册分类4 的附加指导原则

6.6.4.1 当固定剂量复方制剂中含有一个新化合物时，需要提供的数据与对新化合物的要求一致。在某些情况下，比如，当一个活性物质对制剂的副作用具有保护人体的作用或者活性物质具有协同作用时，某些临床前和临床的安全性和/或有效性数据可以来自复方制剂而不是单个化合物。

6.6.4.2 除非不将单独使用的新化合物作为活性物质单独使用是没有活性作用（比如克拉维酸），通常在进行复方制剂临床前，要对新化合物进行单组分治疗的剂量探索研究。如能提供合理的依据，选择其他的方式也是可以接受的。

6.6.4.3 应对所有新化合物的药代动力学和酶谱特征进行全面的评价，如果该新化合物用于儿童（见6 .6 .6 节中的儿童用制剂），还应包括预测儿童用药时可能的作用和药代动力学。

6.6.5 优效性，等效性和非劣效性试验以及固定剂量复方制剂合治疗。

附件4 中定义了优效性试验（superiority trial）、等效性试验（equivalence trial）和非劣效性试验（non-inferiority trial），同时阐述了以上不同的试验的一般原则。

关于以上试验更多的信息收载在“人用医疗产品委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use）（CHMP）”指导原则中（表3）。

6.6.5.1 在关于固定剂量复方制剂的内容中，等效性试验主要是指生物等效性试验。

6.6.5.2 一个固定剂量复方制剂应直接或间接表现出比单组分制剂单独给药更好的疗效。只有优效性试验才能给出需要的统计置信区间。在递交的材料中应该对试验结果的统计学显著性和临床相关性都要进行讨论。用来证明疗效优越的任何其他形式的证据（比如剂量反应效应曲线（dose-response surface））都需要用合适的统计学置信区间来进行解释和证明其合理性。

6.6.5.3 对用来检验优效性和/或非劣效性的临床试验来说，要慎重选择对照药品，有时候还需考虑医疗和伦理情况。对照药品可以是：

6.6.5.3.1 试验证据充分支持对照药品治疗效果的风险－效益分析评价，或者至少已经建立对照药品的风险－效益分析评价已很完善。

6.6.5.3.2 参比制剂可以是固定剂量复方制剂中的一个或多个活性组分单独给药治疗的形式。

6.6.5.3.3 安慰剂。

6.6.5.4 根据制剂所声明的临床治疗特点，应该就该制剂的每一个特定的临床疗效来说明优效性或非劣效性。比如制剂声明具有弱的骨髓抑制作用，在治疗作用相同的情况下但疗效相近，就需要证明治疗效果的非劣效性和安全性方面的优效性。

6.6.6 儿童用制剂

6.6.6.1 由于在儿童和成人中药物活性成分的药物代谢动力学和药效学曲线不同，另外由于制剂口感的原因儿童制剂需要调节口味，儿童需要使用与成人不同的固定剂量复方制剂。每个活性成分的儿童用药剂量会更高或更低，而且活性成分之间的比率也会不一样。

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ARB +利尿剂治疗高血压的理论与实践 高血压是危害人类健康的最常见的心血管疾病之一，是全球范围内的重大公共卫生问题。世界主要国家的高血压控制率见。中国卫生部2002年公布的全国营养健康状况调查则显示中国有近1.6亿高血压患者，血压的控制率仅为6.16%，因此提高血压的控制率应受到特别重视，尤其对于发展中国家。 大量的循证医学研究已经证实随着血压的升高，心血管危险性明显增加，美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告（JNC 7）指出：血压从115/75mmHg起，每增加20/10mmHg ，心血管疾病（CVD）的危险性增加一倍。WHO/ISH高血压治疗指南提示，积极降压治疗使血压达标（<140/90mmHg, 糖尿病或慢性肾病患者<130/80mmHg），可以有效减少心血管事件，减少脑卒中、心梗和心力衰竭的发病率和死亡率，降低医疗资源的消耗。 ARB与利尿剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪九十年代心血管药物的一个里程碑。ARB通过与血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）竞争性争夺AT1受体，阻断AngⅡ和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用；ARB还可间接激活AT2，导致血管舒张，减轻心脏负担。与其它降压药相比，ARB不仅在降压方面有显著作用，还可以逆转心脏壁肥厚和预防心梗后的心房重构，从而提高心衰病人的生存率。该类药物对糖尿病肾病也具有保护作用。ARB安全性高、耐受性好，适用于轻、中度高血压，合并2型糖尿

病肾病、蛋白尿、左室肥厚的患者，代表药物为厄贝沙坦、氯沙坦等。 利尿剂是一类常用的抗高血压药物，它通过排钠利尿，减少体内循环中钠和水的含量，使血容量下降而降低血压。利尿剂常用于治疗轻、中度高血压，特别适用于老年人、合并心力衰竭的高血压病患者，代表药物为氢氯噻嗪等。 固定剂量复方降压制剂的优点 单药降压治疗的达标率很低，单药治疗轻度高血压仅有不足40%的患者达标（<140/90 mm Hg），而单药治疗伴有2型糖尿病的高血压病人时，血压降低至<140/90 mm Hg者仅占35.3%，降低至<130/80 mm Hg者低于20%。 JNC 7指出，2级高血压患者，即血压水平的目标控制值在20/10mmHg以上者，应采取两种降压药物联合开始治疗，有利于血压在相对较短时期内达到目标值。 中国上海瑞金医院高血压研究所的Dr. Zhang Wei Zhong表示，与单药治疗相比，联合用药治疗高血压具有明显优势，多种药物通过不同机制降低血压，疗效叠加，显著增加了血压降低的比例，可使80%的病人达到目标水平；不同峰效应时间的药物联合有可能延长降压作用时间，减少或抵消不良反应；联合用药还能增强逆转靶器官损害的效果。 联合用药包括处方联合和固定剂量联合两种方式，特别是固定剂量复方降压制剂，具有很多优点： 1、能迅速有效地降低血压，在较短时期内达到血压控制目标。

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取样、封样、通知检验的过程。 第三条国家食品药品监督管理局委托省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）（以下简称省级药品监督管理部门）对所受理药品注册申请组织进行现场核查和药品注册检验抽样工作。 第四条国家食品药品监督管理局根据审查需要，对所受理进口药品及其他药品注册申报资料中涉及的境外研制、生产情况及条件组织进行现场核查和药品注册检验抽样工作。 第五条研制工作跨省进行的药品注册申请，现场核查工作由受理该申请的省级药品监督管理部门组织进行，研制现场所在地省级药品监督管理部门应当协助进行。 第六条现场核查项目包括：药学研究、药理毒理研究、临床试验、样品试制。根据审查需要，对临床试验用药物制备的情况以及条件进行现场核查。 药品注册检验抽样在现场核查时一并进行。不需要进行现场核查的，可另行安排。 第七条在新药临床试验审批阶段已经进行现场核查的项目，研制、生产情况及条件没有变化的，进入新药

抗核抗体检测试剂注册技术审查指导原则

抗核抗体检测试剂注册技术审查指导原则 (征求意见稿) 本指导原则旨在指导注册申请人对抗核抗体( Antinuclear antibody ，ANA )检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审 评部门审评注册申报资料提供参考。 本指导原则是对抗核抗体检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、适用范围 抗核抗体作为自身免疫病( autoimmune diseases ，AID ) 重要的生物学标志，是临床应用中最广泛、最基础的一组自身抗体。临床常见于系统性红斑狼疮 ( Systemic Lupus Erythematosus ，SLE )、干燥综合征、系统性硬化病、混合结缔组织病及多发性肌炎/皮肌炎等系统性(非器官特异性) AID 患者。同时，ANA 可见于器官特异性AID 患者，如自身 免疫性肝病、自身免疫性甲状腺炎等。除此之外，ANA 也可见于慢性 感染性疾病及健康人群中 细胞核是ANA 靶抗原所在的最重要的结构部位，因此传统意义上的

ANA 是指抗细胞核抗原成分的自身抗体总称。随着检测技术的改进，尤其是培养细胞抗原基质（如HEp-2 细胞）的广泛应用，ANA 的定义扩展到以真核细胞各种成分（包括细胞核、细胞浆、细胞骨架蛋白及细胞分裂周期蛋白等）为靶抗原的自身抗体的总称。 目前，ANA 检测分成ANA 总抗体的检测和针对靶抗原的特异性自身抗体检测。其中，ANA 总抗体的检测方法主要包括间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence,IIF ）、酶联免疫吸附法（Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay ，ELISA ）等。ANA特异性自身抗体检测方法主要包括ELISA法、线性免 疫印迹法（line immunoassay,LIA ）、化学发光免疫分析法（c hemiluminescence immunoassay,CLIA ）等。 本指导原则所述抗核抗体检测试剂是指利用间接免疫荧光法、酶联免疫吸附法、化学发光法、线性免疫印迹法等基于抗原抗体反应原理，针对人血清、血浆样本中总抗核抗体或针对靶抗原的特异性自身抗体进行体外定性和/ 或半定量和/或定量检测的试剂。同时，本指导原则是针对抗核抗体检测试剂的通用指导原则，申请人应结合具体产品的特点进行申报。如果申报产品有具体指导原则，应参照执行。 本指导原则适用于进行注册申请和相关许可事项变更的产品。依据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5 号）（以下简称《办法》）、《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管 2013 〕242 号），抗核抗体及针对靶抗原的特异性自身抗体检 测试剂属于自身抗体检测试剂，管理类别为□类6840。 二、注册申报资料要求注册申报资料的撰写应符合《办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014 年第44 号）（以下简称44 号公告）

药品注册检验送检须知

药品注册检验送检须知 2007-07-16 00:00 1.药品注册检验适用范围 凡依据《药品注册管理办法》及其相关文件规定，向我所提出检验申请的，属药品注册检验。包括样品检验和质量标准复核。 2.药品注册检验的分类 药品注册检验分类由“申请分类”、“申报阶段”、“申请事项”或“注册事项”组成。主要包括：新药/申请临床研究/质量标准复核、新药/临床研究用药品检验、新药/申请生产；已有国家标准药品/申请临床研究、已有国家标准药品/申请生产；进口药品/进口注册质量标准复核、进口药品/临床研究用药品检验、进口药品/申请国际多中心临床、进口药品/国际多中心临床研究用药品检验；补充申请/申请事项（如：变更生产场地，试行标准转正等）；再注册等。 ３.申请药品注册检验应填写的表格 申请药品注册检验，除报送资料及样品外，还应填写“注册检验申请表”。 ４.申请药品注册检验应提交的资料 药品注册检验资料由以下部分组成： 1）国家局或省药监部门对我所出具的注册检验通知单;或进口药品质量复核通知件；或申报单位出具的申请函（需附注册审批有关证明文件）。（注：药品进口注册、申请国际多中心临床、进口中药材等注

册检验，需持国家局注册检验通知单到业务处换取“进口药品质量复核通知件”后到收检办办理登记手续。） 2）注册检验通知单注明抽样的，应附“抽样凭证及记录”。 3）《药品注册申请表》（复印件）。 4）本申请相关资料一套。包括药学研究资料，如“研究综述资料”、“药品质量标准及起草说明”、“制造记录及自检报告”等等。（各类申请报送资料要求详见《药品注册管理办法》附件） ５．申请药品注册检验对样品的要求 1）样品数量要求： 一般情况下，样品数量应为一次检验用量的三倍。特殊情况下（贵重样品、特殊管理的药品等），检品不足三倍量时，委托方应书面说明情况，但不得少于检验及复试用量，同时在申请函或检验申请表备注中注明“不申请复验”，并签名。 2）样品状态要求： 样品应包装完整，有完整标签，标签内容应符合国家局药品标签说明书相关文件规定，无正规标签的样品，必需贴有临时标签。标签内容至少包括：检品名称、批号、规格、生产单位；已确定效期的样品标签上应注明效期，有特殊储存条件要求的，标签上需注明储存条件。抽样样品应封签完整无损，签名或盖章清晰可辨。样品标签内容必须与资料相应内容一致。 ６．送检登记注意事项 送样办理检验申请手续的人员需详知送检目的，熟悉样品特性，

国家标准化学药品研究技术指导原则

已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)

五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。

本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，

固定剂量复方制剂注册指导原则

固定剂量复方制剂注册指导原则 缩写98 绪论 99 1.适用范围 100 2.总体考虑 100 3.定义 110 4.注册分类 113 5.衡量衡量固定剂量复合剂型的优缺点 113 6.固定剂量复方制剂上市许可所需要的数据 116 7.固定剂量复方制剂产品信息或说明书 135 8.上市后研究和上市后的变动变更 136 参考文献 138 附件1 组合包装的固定剂量复方制剂指导原则 139 附件2 判断科学文献数据是否可以被接受的原则 140 附件3 药品研发（或处方前研究） 142 附件4 优效性、等效性和非劣效性临床试验 144 缩写 AIHW Australian Institute of Health and Welfare (澳大利亚卫生与福利研究所) API Active pharmaceutical ingredient (活性药物成分) BCS Biopharmaceutics Classification Scheme (生物药学分类系统) BCS #1 Biopharmaceutics class number 1(the most favourable) (生物药学分类系统第一类)（受欢迎最有利的一类） CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use; see also CPMP (人用医疗产品委员会)（参见CPMP） CPMP Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), formerly the Committee for Proprietary Medicinal Products (人用医疗产品委员会(CHMP), 前身为专利药品委员会) CPP Certificate of pharmaceutical product (药品证书) EMEA European Medicines Agency, formerly the European Medicines Evaluation Agency (欧洲药品局, 前身为欧洲药品评审局) EU European Union (欧盟) FDA Food and Drug Administration of the USA (美国食品药品管理局) FDC Fixed-dose combination (固定剂量复方治疗)(见词汇表) FDC-FPP Fixed-dose combination finished pharmaceutical product (固定剂量复方药品)(见词汇表) GCP Good clinical practice (药物临床试验管理规范) GLP Good laboratory practice (药物非临床研究质量管理规范) GMP Good manufacturing practice (药品生产质量管理规范) GTDP Good trade and distribution practice (药品贸易和分销管理规范) GSP Good storage practice (药品贮存管理规范) ICH International Conference on Harmonisation (人用药品注册技术要求国际协调会议) IUTLD International Union of Tuberculosis and Lung Disease (国际抗结核病和肺病联盟) MIC Minimum inhibitory concentration (最低抑菌浓度) PP Per-protocol (a form of clinical trial design and analysis) 符合方案集符合方案集（临床试验设计和分析的一种形式）

进口药品注册检验指导原则

进口药品注册检验指导原则 一、前言 为加强进口药品注册管理，规范进口药品的注册检验工作，依据《药品注册管理办法》中相关规定，制定本指导原则。 二、定义及适用范围 （一）定义 进口药品注册检验包括样品检验和药品标准复核。 1.样品检验 是指承担进口药品注册检验工作的药品检验机构（以下简称“承检机构”）按照申请人申报或者国家食品药品监督管理总局相关部门核定的药品标准对样品进行的实验室检验。 2.药品标准复核 是指承检机构对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。 （二）适用范围 进口药品（除进口中药材外）注册过程中涉及标准复核及样品检验的工作，适用于本规范。 三、注册检验程序及时限 （一）注册检验的申请及收检 1.注册检验的申请

进口药品注册检验申请凭国家食品药品监督管理总局发给的《检验通知单》办理,已完成注册检验需补充检验项目的申请凭国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称“药审中心”）发给的《补充资料通知》办理。申请人应该在取得相应的凭证后向中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）提出注册检验申请，并在中检院相关工作信息平台填报注册检验信息。 2.注册检验任务的分配 中检院应该在收到注册检验申请后5个工作日内审核申报资格，符合要求的,确定承检机构分配检验任务，并向该承检机构发送《进口药品注册检验通知件》（见附件1），同时抄送申请人，通知申请人向承检机构报送申报资料及样品。申报资料的要求见附件2，其中药品标准及起草说明的撰写要求见附件3。样品的要求见附件4。3.注册检验的收检 申请人在接到《进口药品注册检验通知件》后，应当在30个工作日内将全部样品及资料送至承检机构。 承检机构应该核对《进口药品注册检验通知件》及申报资料、样品的相关信息，符合收检要求的，予以收检并填写任务接收回执（见附件5）后，寄送中检院。 申请人逾期未送检或申报的资料样品不符合收检要求的，承检机构应向申请人发出退检通知书（见附件6），并应以公函的形式（见附件7）及时反馈中检院，由中检院函告药审中心退审。 （二）注册检验的开展及结果报送

(产品管理)射线诊断设备(第二类)产品注册技术审查指导原则

（产品管理）射线诊断设备(第二类)产品注册技术审 查指导原则

X射线诊断设备（第二类）产品注册技术审查指导原则 2009年03月18日发布 本指导原则旨于指导和规范第二类X射线诊断设备的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。 本指导原则所确定的核心内容是于目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及关联技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。可是，审评人员需密切关注关联法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 X射线诊断设备（第二类）产品注册技术审查指导原则 附件1： X射线诊断设备（第二类） 产品注册技术审查指导原则 本指导原则旨于指导和规范第二类X射线诊断设备的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。 本指导原则所确定的核心内容是于目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及关联技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。可是，审评人员需密切关注关联法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 壹、适用范围

本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中第二类X射线诊断设备（以下简称X射线机），类代号现为6830。 二、技术审查要点 （壹）产品名称的要求 X射线机产品的命名应采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准上的通用名称，或以产品结构和应用范围为依据命名，例如移动式C形臂X射线机，全景牙科X射线机等。X射线机也可称X射线系统、X射线装置。不得使用“X光机”、“X摄影机”、“X线机”等不规范的名称。 （二）产品的结构和组成 1.产品的结构和组成 壹套X射线机因其容量大小和使用目的的不同，结构和组成往往也不同，但就整体而论，主要由X射线发生装置、X射线成像装置和附属设备三大部分构成。 X射线发生装置主要包括X射线源组件、高压发生器等。 X射线成像装置主要包括X射线电视系统、荧光屏、胶片暗匣、数字减影系统、电影摄影机、录像装置等。 附属设备是指各种辅助和直接为临床诊断服务的设备，主要包括机械设备如诊断床、各种支撑、保持装置等。 图1X射线机组成 2.医用诊断X射线机的种类划分 医用诊断X射线机由于结构、功能、特性不同，种类划分较为复杂，常用种类划分情况如下：（1）按结构划分 携带式、移动式、固定式。

药品注册分类及注册流程

目录 1. 化学药品注册分类 2. 境内申请人新药申报流程 3. 化学药品申报资料要求 4. 化学药品临床试验要求

化学药品注册分类 1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 以上，属注册分类1~5类按新药申报程序申请注册，6类按仿制药申请程序申请注册。

境内申请人，新药申报流程（以上注册分类中1~5类申报流程） 准备报临床申报资料（具体资料项目要求附后） 向省食品药品监督管理局报送申请资料 拿到受理号，相关进度， 便可以从SFDA网站上 查询https://www.wendangku.net/doc/0914056516.html, 省局，受理，5工作日内组织对药物研制情况及原始资料进行现场核查；30工作日内完成现场核查，将初审意见，《药品注册研制现场核查报告》，申报资料送交 国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE） 审评进度，审评人员名 单及联系方式可以从 CDE网站查询。 https://www.wendangku.net/doc/0914056516.html, CDE对申报资料进行技术审评（90工作日） 如果必要，CDE将要求申请人补充资料

酶标仪注册技术审查指导原则

附件1 酶标仪注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导和规范酶标仪产品的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理、机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性做出系统评价。 本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求；但审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 一、适用范围 本指导原则适用于仅对ELISA实验结果进行比色，测量每一测试微孔吸光度值的普通酶标仪，根据《医疗器械分类目录》（国药监械〔2002〕302号）类代号为6840-3，品名举例为“酶免疫”、“半自动酶标仪”，管理类别为Ⅱ类。 本指导原则也适用于全自动酶联免疫分析仪的读数模块。 二、技术审查要点 （一）产品名称的要求 酶标仪的命名应与《医疗器械分类目录》（国药监械〔2002〕 —1 —

302号）或国家标准、行业标准中的通用名称一致。一般命名为“半自动酶标仪”、“半自动酶标分析仪”、“全自动酶标分析仪”、“酶标分析仪”或“酶标仪”、“酶联免疫分析仪”。 （二）产品的结构和组成 酶标仪主要由电源、光源系统、单色器系统、样品室、检测器、微机和操作软件等组成。光源发出的光经平行处理后，透过滤光片/光栅射入样品室，经过待测液后，透射光信号被检测器检测，放大及模拟/数字转换后由微机进行计算、处理，并由显示器、打印机显示并打印出最终测定结果。 根据通道数量划分，酶标仪有单通道和多通道两种类型。 根据测定模式划分，酶标仪目前主要有单波长、单波长/双波长、波长连续可调式三种。 酶标仪结构图如图1所示。 图1 酶标仪主要部件（举例说明） —2 —

《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则》-征求意见稿

指导原则编号：1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 （征求意见稿）13 14 15 16 17 18 19 二〇一九年八月20 21

22 一、前言 (1) 23 二、药学研究的评价方法 (2) 24 （一）供雾化器用的液体制剂 (2) 25 （二）吸入气雾剂 (2) 26 （三）吸入粉雾剂 (2) 27 三、人体生物等效性研究的评价方法 (3) 28 （一）研究总体要求 (3) 29 （二）PK-BE研究 (4) 30 （三）PD-BE研究 (5) 31 （四）临床终点研究 (5) 32 （五）对固定剂量复方制剂的研究 (6) 33 （六）对存在多个规格制剂的研究 (6) 34 四、参考文献 (6) 35 附录 (8) 36

一、前言 37 经口吸入制剂（Orally Inhaled Drug Products，OIDPs），38 指通过吸入途径将药物递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部39 或全身作用的制剂，主要用于呼吸系统疾病以及其他疾病的40 治疗。本指导原则主要适用于如哮喘、慢性阻塞性肺疾病41 （Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）等呼吸系42 统疾病用经口吸入制剂。 43 对于全身作用的口服药品，在相似的试验条件下单次或44 多次给予相同剂量的受试制剂后，受试制剂中药物的吸收速45 度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，通常认可46 其生物等效。但经口吸入制剂存在其特殊性，此类药品首先47 被递送到作用部位，而后进入体循环，同时还通过其他部位48 如口、咽、胃肠道等进入体循环，药代动力学和局部递药等49 效性之间关系复杂，通常仅采用药代动力学方法评价其与参50 比制剂等效依据尚不充分。 51 本指导原则根据经口吸入制剂的特殊性，提出在仿制药52 开发时进行药学和人体生物等效性研究的方法，旨在为经口53 吸入制剂仿制药的研发提供技术指导。 54 在开展人体生物等效性研究时，除参考本指导原则的内55 容外，还应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学56 药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临57 床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。 58

红外线治疗设备注册技术审查指导原则(年修订版)教学教材

红外线治疗设备注册技术审查指导原则(2017年修订版)

国药监总局2017年第177号附件1 红外线治疗设备注册技术审查指导原则 （2017年修订版） 本指导原则旨在指导和规范红外线治疗设备的技术审评工作，帮助审查人员增进对该类产品机理、结构、主要性能、预期用途等方面的理解，方便审查人员在产品注册技术审评时把握基本的要求和尺度。 本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 一、适用范围 本指导原则适用于第二类红外线治疗设备，是指利用红外线的物理性能，实现人体某些疾病无创治疗的产品，不包括使组织变性和/或至其凝固性坏死的红外线治疗设备。 利用红外线并结合其他物理方式进行治疗的医疗器械，其红外线治疗部分亦适用本指导原则。

在组合式设备中，附加部分应符合相应的专用标准，本指导原则未涉及相关要求。 二、技术审查要点 （一）产品名称的要求 产品名称建议以工程原理命名，不以治疗的病种命名。如：红外线治疗仪、红外治疗仪。 （二）产品的结构和组成 应根据产品自身特点确定结构组成，一般分为主机部分、治疗头部分及其他附属部分，如图1所示。 （A）

（B） （C） 图1 红外线治疗设备示意图 （三）产品工作原理和作用机理 1.工作原理 红外线是一种不可见光，在电磁波谱中它的波长为 760nm—15μm，用红外线治疗疾病的疗法为红外线疗法。目前

(完整版)医疗器械软件注册技术审查指导原则

附件 医疗器械软件注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导制造商提交医疗器械软件注册申报资料，同时规范医疗器械软件的技术审评要求。 本指导原则是对医疗器械软件的一般性要求，制造商应根据医疗器械软件的特性提交注册申报资料，判断指导原则中的具体内容是否适用，不适用内容详述理由。制造商也可采用其他满足法规要求的替代方法，但应提供详尽的研究资料和验证资料。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下、并参考了国外法规与指南、国际标准与技术报告制定的。随着法规和标准的不断完善，以及认知水平和技术能力的不断提高，相关内容也将适时进行修订。 本指导原则是对制造商和审查人员的指导性文件，不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则针对软件的特殊性，在现行法规要求下进一步明确了对医疗器械软件的要求，特别是对软件更新、软件版本的要求。本指导原则是医疗器械软件的通用指导原则，其他涉及软件医疗器械产品的指导原则可在本指导原则基础上进行有

针对性的调整、修改和完善。 一、范围 本指导原则适用于医疗器械软件的注册申报，包括第二类、第三类医疗器械产品，适用的软件开发方式包括自主开发、部分采用现成软件和全部采用现成软件。 医疗器械软件包括独立软件和软件组件。独立软件：作为医疗器械或其附件的软件；软件组件：作为医疗器械或其部件、附件组成的软件。 独立软件应同时具备以下三个特征：具有一个或多个医疗用途，无需医疗器械硬件即可完成预期用途，运行于通用计算平台。独立软件包括通用型软件和专用型软件，其中通用型软件基于通用数据接口与多个医疗器械产品联合使用，如PACS、中央监护软件等；而专用型软件基于通用、专用的数据接口与特定医疗器械产品联合使用，如Holter数据分析软件、眼科显微镜图像处理软件等。 软件组件应同时具备以下两个特征：具有一个或多个医疗用途，控制（驱动）医疗器械硬件或运行于专用（医用）计算平台。软件组件包括嵌入式软件和控制型软件，其中嵌入式软件（即固件）运行于专用（医用）计算平台，控制（驱动）医疗器械硬件，如心电图机所含软件、脑电图机所含软件等；而控制型软件运行于通用计算平台，控制（驱动）医疗器械硬件，如CT图像采集工作站软件、MRI图像采集工作站软件等。

《药品注册管理办法》考试试题.doc

《药品注册管理办法》（局令第28号） 培训复习题 一、填空题 1、《药品注册管理办法》（局令第28号）根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国行政许可法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》制定。 2、药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。 3、药物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于《药品注册管理办法》附件规定的最低临床试验病例数。 4、仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。 5、补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。 6、药品注册工作应当遵循公开、公平、公正的原则。 7、药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 8、国家食品药品监督管理局应当执行国家制定的药品行业发展规划和产业政策，可以组织对药品的上市价值进行评估。 9、药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的

真实性、准确性和完整性。 10、在药品注册过程中，药品监督管理部门认为涉及公共利益的重大许可事项，应当向社会公告，并举行听证。 11、申请人应当按照国家食品药品监督管理局规定的格式和要求、根据核准的内容印制说明书和标签。 12、两个以上单位共同作为申请人的，应当向其中药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出申请；申请人均为药品生产企业的，应当向申请生产制剂的药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出申请；申请人均不是药品生产企业的，应当向样品试制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出申请。 13、药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》。药品监督管理部门应当对批准的临床试验进行监督检查。 14、申请新药注册，应当进行临床试验。临床试验分为I、II、III、IV期。 15、临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。申请人对临床试验用药物的质量负责。 16、在新药审批期间，新药的注册分类和技术要求不因相同活性成份的制剂在国外获准上市而发生变化。 17、申请人完成药物临床试验后，应当填写《药品注册申请表》，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送申请生产的申报资料，并同时向中国药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。

冻干技术指导原则(4.21)1

冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作 生产质量技术指导原则 为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。 无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理

2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。 应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。 项目及内容频次要求（至少） 悬浮粒子静态测试1次/3月 空气流速测定1次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年 流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年 环境和人员微生物监控每班 备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。

仿制药的晶型研究技术指导原则

仿制药的晶型研究技术指导原则

目录 I ． ...............................................................................................................................................3 简介2II ． .........................................................................................................3 术语定义：多晶型和多晶型III ． .............................................................................................................3 药物固体多晶型一般原理A ． .........................................................................................................3 药物固体多晶型的重要性B ． .............................................................................................................................3 多晶型的特征C ． . (3) 多晶型对原料药和制剂的影响1． .................................................3 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响2． ..................................................................................................... 对药物制剂生产的影响453． ................................................................................................................. 对稳定性的影响IV ． ..................................................................................................... 仿制药申请的多晶型和同一性55556789V ． ..................................................................................................... 仿制药申请中对多晶型的考虑A ． ......................................................................................... 评价建立多晶型质量标准的重要性B ． ................................................................................................. 原料药多晶型质量标准的建立C ． ..................................................................... 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性附件1 – 决策树1.......................................................................................................................................... 附件2 – 决策树2.......................................................................................................................................... 附件3 – 决策树3..........................................................................................................................................