口服缓控释制剂的研究进展

摘要：本文首先介绍了口服缓控释制剂的研究概况及其特点，然后按照释药机制综述了定时、定速、定位３种类型的口

服缓控释制剂。

中图分类号：Ｒ９４３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７４－２２９Ｘ（２００８）０２－００２０－０３

１ 口服缓控释制剂的概况

口服缓控释制剂（ｏｒａｌ　ｓｕｓｔａｉｎｅｄａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍ）系指经口服后有目的的延缓、控制药物的释放以达到合理治疗效果的一类新剂型，其能使人体获得平稳的治疗血药浓度，使临床治疗剂量最佳化。缓释制剂是指给药后药物能按要求缓慢、持续释放以维持有效血浓，从而达到长效作用的一类制剂。控释制剂的定义有广义与狭义之分，狭义的控释制剂是指系统能在预定的时间以零级或接近零级的速度释放药物；而广义的控释制剂是指给药系统能在预定的位置、时间和速度释放药物，维持血药浓度于有效范围之内的制剂。因此，靶向给药系统、透皮给药系统、黏膜给药系统、植入给药系统等均属于广义的控释制剂范畴［１］。

国外在２０世纪５０年代末开始研究口服缓控释制剂，７０年代开始上市，截至１９９０年国外上市的口服缓控释制剂药物品种共约２００种。我国在７０年代末和８０年代初开始研究口服缓控释制剂，近年来，随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统研究的深入，我国口服缓控释制剂日益增多并受到广泛的重视［２］；同时高分子材料学、物理药剂学、生物药剂学及药物动力学等相关学科的快速发展也为缓控释技术的

口服缓控释制剂的研究进展

曾雪芳１，李卫中２

（１．广东省东莞国药集团仁济堂药业有限公司，广东　东莞　５２３０１０；２．广州市清平医药批发

配送有限公司，广东　广州　５１０１３０）

发展提供了物质基础和理论基础［３，４］。

口服缓控释制剂与普通口服制剂相比具有以下特点［５］；①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少给药次数，提高病人的顺应性（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ），使用方便；②使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的不良反应；③可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。并且由于其研究开发周期短、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药工业界所重视，是目前应用和开发最活跃的系统。

２ 口服缓控释制剂的类型

口服缓控释制剂按照释药机制大致可以分为定速、定位、定时３种类型。２．１ 定速释放给药系统

定速释放给药系统是指药物以零级（伪零级）或其他特定动力学模式

释放的一类制剂。控制药物释放速度的常用方法主要包括骨架型和膜控型技术。

２．１．１ 骨架型缓控释技术 系指将高分子辅料与药物混合制备缓控释骨架达到控制药物释放的一类技术，主要采用凝胶型、溶蚀型和不溶型高分子材料。

①凝胶型：常用的骨架材料包括羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）、羟乙基纤维

药学进展

素（ＨＥＣ）、羧甲基纤维素（ＣＭＣ）、卡泊姆、海藻酸钠等高分子材料，通过适宜的制剂手段将药物与辅料制备成丸、制粒或压片，制剂遇水后骨架材料吸水形成凝胶，通过凝胶层的黏度和厚度控制药物的释放速度。水溶性药物的释放速度由药物通过凝胶层的扩散速度决定，而难溶性药物的释药速度主要取决于凝胶层的溶蚀速度，因此对于凝胶型缓释制剂可以通过调节骨架材料的用量、规格控制药物的释放速率。Ｙａｎ等分别采用不同规格的ＨＰＭＣ制备了硝苯地平ＰＥＧ固体分散体的骨架片。体外释放结果表明，药物通过溶蚀和扩散两种机制释放，犬体

内药动学研究表明缓释作用长达２４　ｈ。

马萍等［７］制备的硝苯地平海藻酸钙凝胶微丸，在水和ｐＨ１．０盐酸中几乎不溶胀，在ｐＨ６．８　磷酸盐缓冲液中２０　ｍｉｎ

后开始溶胀，体外释药结果表明，２　ｈ累积释放２０％～３０％，６　ｈ为６０％～８０％，１２ｈ后大于８５％。王振国等［８］用卡泊姆９３４ｐ制得的曲尼司特缓释片在ｐＨ６．８磷酸盐缓冲液中的释放呈零级模型，释放动力学符合膨胀控制机制。

②溶蚀型：主要采用蜡质材料，如棕榈蜡、硬脂酸、硬脂醇、聚乙二醇、氢化蓖麻油等，通过熔融法、溶剂法等方法将药物包裹，药物主要通过孔道扩

散或溶蚀释放。此类制剂可能存在部分被包裹药物不能完全释放的问题，可加入表面活性剂等可以促进药物释放。杨宗学等［９］采用硬脂酸和ＥＣ制得了复方苯巴比妥溶蚀性骨架片，体外释放结果显示６　ｈ累积释放８５．５％，

③不溶型：即采用水不溶性的材料，主要包括乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯酸树脂等，通常将药物与辅料压制成片或制粒。孔道扩散为此类制剂的限速步骤，药物完全释放后骨架不崩解，最终排除体外，此类制剂也可能存在药物释放不完全的情况。２．１．２ 膜控型缓控释技术 系指将普通固体制剂进行缓控释包衣，使得药物从包衣膜内部缓慢扩散的一类技术，主要采用肠溶型、不溶型和渗透型高分子材料。

①肠溶型：小肠末端和结肠中的ｐＨ较高，因此可在较高ｐＨ环境下溶解的聚合物具有潜在的结肠释药能力。常用的肠溶材料包括聚丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯等。此类制剂首先将药物与辅料制备成片或丸，然后采用适宜的技术外包肠溶衣，使得药物到达小肠后随肠溶衣的溶解而释放。以Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ１００包衣的５－氨基水杨酸片可在ｐＨ＞７　时溶解，口服后药物能在结肠定位释放［１０］。

②不溶型：制备过程与肠溶衣型缓释制剂类似，只是包衣材料选用水不溶性的高分子材料，如乙基纤维素（ＥＣ）、醋酸纤维素（ＣＡ）、乙烯－醋酸乙烯共聚物（ＥＶＡ）等。包衣液中可以加入适量致孔剂（氯化钠、蔗糖、ＰＥＧ等）调节药物释放的速度。钱方等［１１］以ＥＣ为包衣膜制得右美沙芬缓释微丸，体外研究表明释放动力学符合Ｈｉｇｕｃｈｉ方程，释放速率常数、Ｔ５０％与ＥＣ在衣膜中的含量呈线性关系，与衣膜的厚度也相关。梁超峰等［１２］用乙基纤维素水分散体对茶碱小丸进行流化包衣，释放度结果表明茶碱的释放符合零级模型，加入致孔剂ＨＰＭＣ加快药物释放。

③渗透型：渗透泵型控释制剂也属于膜控制剂，通过调节半透膜的性质、厚度、表面积及释药孔径等得到所需的释药速率，是一类利用渗透压原理制备的控释制剂。Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａ等［１３］以蓖麻油为增塑剂，分别以ＥＣ－ＨＰＭＣ（４∶１）和ＣＡ为半透膜制得的萘普生钠

渗透泵片，体外释放均符合零级模型，但

前者的释药速率仅为后者的１／２。我国

目前应用的品种有硝苯地平控释片（拜

新同）、盐酸维拉帕米缓释片（缓释异博

定）、格列吡嗪控释片（瑞怡宁）等。

２．２ 定位释药系统

系指能在胃、小肠、结肠等特定部

位长时间滞留、释放药物，以达到局部

治疗作用或增加特殊部位对药物吸收

的一类制剂。主要包括胃内滞留、小肠

定位、结肠定位等释药系统。

２．２．１ 胃内滞留给药系统 该类

制剂一般应用亲水高分子材料及低密度

辅料与药物混合，延长药物在胃内停留

的时间。胃内漂浮制剂是根据流体动力

学平衡原理设计［１４］。该类制剂从２０世

纪７０年代以来已有３０多年的历史，作为

一种新型的缓、控释制剂，胃内滞留制

剂不仅可以促进药物的吸收，而且也可

以起到胃部靶向作用。其制剂按剂型大

致上可以分为：漂浮片剂、漂浮胶囊剂、

微球剂和微丸剂等。主要采用的技术包

括：漂浮体系、膨胀体系、生物黏附体

系及其他延迟胃排空的装置。黄东坡等

［１５］采用羟丙基纤维素与十八醇为骨架

材料制备盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片，

胃内漂浮迟滞时间小于１０　ｍｉｎ，持续漂

浮时间大于１２　ｈ，具有良好的漂浮和缓

释特性。刘产明等［１６］研制了胃幽净漂

浮片，与普通片体外溶出进行比较，Ｔ５０

分别为１．１８　ｈ和３．１６　ｍｉｎ，达到了较好

的缓释效果。张向荣等［１７］以ＨＰＭＣ为缓

释骨架，十八醇为助漂剂，湿法压片制备

了总丹酚酸胃内滞留缓释片，最优处方

体外释药８　ｈ，漂浮达１２　ｈ。

２．２．２ 结肠定位给药系统 系指能

到达结肠部位后释放药物的一类制剂。

结肠具有特殊的生理特点：①菌群和酶

丰富；②滞留时间长；③ｐＨ值近中性；

④对大分子药物有特殊吸收通道等。

该类制剂主要用于结肠疾病的治疗以

及增加大分子类活性药物的生物利用

度。按照释药原理主要可分为：酶控

型、时控型、ｐＨ控释型和压力控释型

等给药系统。莫菲等［１８］制得的吲哚美

辛－果胶钙片的体内外实验结果均表

明其未在胃内崩解，小肠处有少量吲

哚美辛释放，在结肠由于果胶钙被特

定酶降解而大量释药。壳聚糖在胃和

小肠中不易水解，但在结肠中细菌酶

的作用下可降解。Ｔｏｚａｋｉ等［１９］制备了

含胰岛素和甘胆酸钠的壳聚糖胶囊，动

物实验表明胰岛素吸收良好，给药后８　ｈ

发挥降糖作用，与药物到达结肠的时间

一致。Ｂｒｏｎｄｓｔｅｄ等［２０］制备的丙烯酸树

脂胰岛素凝胶在结肠处受特定细菌产

生的酶发生降解，从而定位释放药物。

２．３ 定时释药系统［１］

定时释药系统系指根据时辰动

力学原理，药物定时定量的从制剂中

释放出来的给药方式。文献报道该

系统的其他名称还有脉冲释药

（ｐｕｌｓｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）、定时释药

（ｔｉｍｅ　ｃｌｏｃｋ　ｒｅｌｅａｓｅ）、闹钟释药

（ａｌａｒｍ　ｃｌｏｃｋ　ｒｅｌｅａｓｅ）和控制爆

破系统（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｅｘｐｌｏｓｉｏｎ

ｓｙｓｔｅｍｓ）等。时辰药理学研究指出

人体的许多功能（血压、胃酸分泌、

某些激素的分泌）以及某些疾病的发

生均存在时辰节律的变化，因此药物

的给药系统也需要适应生理和治疗的

要求，这就是脉冲给药系统的理由。

目前应用于脉冲释药系统研究的药物

主要有：平喘药、心血管药物、β－受

体阻断药、胰岛素、免疫调节剂等蛋

白多肽类药物和激素类药物等。

２．３．１ 脉冲包衣片 将药物、蜡

质材料、崩解剂压成片芯、外部包以

膜、高分子材料和药物，口服后随包

衣层溶解释出第一剂量的药物，片芯

逐渐吸水，根据处方组成，该吸水过程

可调到一定时间后崩解剂产生足够力

将片芯崩解，释放出第二剂量的药物，

达到脉冲释药目的。

２．３．２ 定时塞脉冲胶囊 水不溶性

材料制成的胶囊体内装入第２剂量的药

物，再盖上一个亲水性高分子材料的塞，

在帽内装第１剂量的药物。在体内帽内

的药物首先释放，塞子由于吸水逐渐膨

胀，到达一定程度时从胶囊体落出致第

２剂量释出。改变胶塞插入胶壳的深度

和胶塞的尺寸大小可以调节释药时间。

２．３．３ 渗透压式脉冲释药 结构与

定时塞胶囊相似，只是胶囊壁为半透膜，胶

囊体内装有药物与渗透压发生剂，塞子为

不溶性材料。当水分透过囊壁进入囊体

内到一定时间产生足够的渗透压将塞子

从囊体内顶出，才释放出第二剂量的药物。

（下转１９页）

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［１６］

［１７］

［１８］

３ 展望

随着高分子化学、免疫学、医学、生物学等学科的不断发展，并广泛的渗透、应用于新型药物给药系统中，使得口服缓控释制剂的开发和应用已日趋成熟，相信随着研究的不断深入和设备的逐步完善，高效率、自动化、智能化的口服缓控释传递系统必将不断出现。

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（收稿：２００７－０９－２８；修回：２００８－０１－０９）

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