基于嵌合抗原受体的神经母细胞瘤免疫治疗研究进展

临床儿科杂志第 36 卷第 5 期 2018 年 5 月J Clin Pediatr Vol.36 No.5 May 2018· 389 ·doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2018.05.017·文献综述·基于嵌合抗原受体的神经母细胞瘤免疫治疗研究进展

赵　洁　李本尚综述　汤静燕审校

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液/肿瘤科　国家卫生和计划委员会儿童血液肿瘤重点

实验室（上海　200127）

摘要：　神经母细胞瘤（NB）是儿童期最常见的颅外肿瘤，约50%的患儿在发现时已发生远处转移，并易复发进展而导致死亡。嵌合抗原受体（CAR）是利用基因工程将能够与肿瘤抗原结合的受体与跨细胞膜的部分和细胞内信号转导的部分结合起来形成的一种新型受体，它可脱离主要组织相容性复合体（MHC）的限制单独执行杀伤细胞的功能，为NB提供新的有效治疗手段。文章综述CAR修饰T细胞在NB治疗中的应用进展、遇到的问题和相应的新策略。

关键词：　嵌合抗原受体；　T细胞；　神经母细胞瘤；　免疫治疗

Advances in neuroblastoma immunotherapy based on chimeric antigen receptor　Reviewer:ZHAO Jie，LI Benshang Reviser:TANG Jingyan.（ Department of Hematology and Oncology, Shanghai Children’s Medical Center, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China）

Abstract:　Neuroblastoma is the most common extra-cranial malignant tumor in childhood. About 50% of the children have widespread metastatic diseases at initial diagnosis and the outcomes are poor. Chimeric antigen receptor (CAR) is a kind of genetically engineered receptors usually generated by extracellular antigen recognition region, spacer, transmembrane domain and intracellular endodomain. The antigen recognition region joining heavy and light chain variable regions of a monoclonal antibody with a linker to form a single-chain variable fragment (scFv) which can bind to tumor-associated antigens and lead to anti-tumor activity in an MHC-unrestricted manner. In this review, the recent advances and applications of CAR-T cell in neuroblostoma are reviewed and the application-related problems and possible solving strategies are discussed.

Key words:　chimeric antigen receptor;　T cell;　neuroblastoma;　immunotherapy.

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是儿童期最常见的颅外肿瘤，来源于交感神经系统，具有高度异质性，并有较高的自发消退率，但约50%的患儿在发现时已发生远处转移，甚至是骨髓转移[1]。尽管以化疗、手术切除、放疗、自体干细胞移植（autologous hemopoietic stem cell transplantation，AHSCT）、免疫治疗等为主的NB综合治疗方案日渐规范化，但年龄>18个月的转移患儿预后仍较差，易复发进展导致死亡，因此亟待新的有效的治疗方法。

随着肿瘤生物学和免疫学研究的进步和深入，近年来，免疫治疗逐步成为肿瘤治疗的新星。其中，基于嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）的肿瘤免疫治疗技术开始崭露头角。CAR-T细胞（CAR-T）是利用基因工程方法，将非组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）限制性方式识别目标抗原的单链抗体与间隔区、跨膜基序和T细胞的活化基序等结合为一体，并借助病毒等载体转染T细胞，使其既有特异性识别抗原的特性，又具备T细胞自我更新和杀伤的能力，相比传统T细胞治疗具备更加强大的特异性杀伤肿瘤的能力[2]。

1　CAR的结构

多数CAR包括细胞外抗原结合区、细胞内信号转导区和中间的跨膜区域，细胞外抗原结合区是由铰链区连接来源于单克隆抗体轻链和重链的一段单链抗体（single chain fragment variable，scFv），其作用是特异性识别靶细胞表面的特异性抗原。NB细胞表面可作为CAR-T靶点的特异性抗原包括L1-CAM、GD2、B7H3和o-acetylGD2等[3]。细胞内信号转导区是介导 T细胞内信号传递使T细胞活化增殖从而最终完成杀伤肿瘤的过程。

2　NB CAR-T的发展过程

CAR的发展可因其刺激信号分子组合方式的不同分为三代。第一代CAR仅含有1个信号分子，由scvF通过铰链区与TCRζ链相连构成。研究者运用