18-氯雷他定的合成

氯雷他定的合成
司马利锋，王玥，林艳，李阳*，陈立功
(天津大学化工学院，天津 300072)
摘 要：以N-甲基-哌啶酮和8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮为原料，经McMurry反应得到8-氯-6,11-二氢-11-(1-甲基4-哌啶)-5H-苯并[5,6]庚环[1,2-b]吡啶，收率为83.9%，最后与氯甲酸乙酯反应得到氯雷他定，总收率为35.7%。并对McMurry反应过程中产生的副产3,4进行了分离，表征。
关键词：氯雷他定；McMurry反应；抗组胺
Synthesis of Loratadine
Sima Li-feng, Wang Yue, Lin Yan, Li Yang*, Chen Li-gong
(School of Chemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072)
Abstract: The McMurry reaction of N-methyl-4-piperidone with 8-Chloro-10, 11-dihydro-4-aza-5H- dibenzo[a, d]cyclohepten-5-one afforded 8-Chloro-11-(1-methyl-pipridin-4-yldene)-6,11-dihydro -5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridine in 83.9% yield, and subsequently was treated with ethyl chlorocarbonate to give Loratadine in a overall yield of 35.7%. The by-products of 3and 4 generated in McMurry reaction were separated and characterized.
Key words: Loratadine; McMurry reaction; antihistamine

氯雷他定自1988年问世以来就因其确切的抗过敏疗效和低毒副作用成为治疗过敏性疾病（如哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎）的首选药物。1998年，全球销售额高达23亿美元，成为世界第七大最绩优医药产品[1]。基于氯雷他定优异的临床表现，许多科研小组对氯雷他定的高效合成进行了大量卓有成效的研究工作。
关于氯雷他定的合成路线概括起来有四条，如下图所示。Scheme 1[2-4]是以Ⅰ与格氏试剂Ⅱ加成消除后，与氯甲酸乙酯反应得到氯雷他定。Scheme 2[5-7]以2-氰基-3-甲基吡啶为原料经Ritter反应、烷基化、氰化反应，然后与Ⅱ加成消除后，环合得到氯雷他定；Scheme 3[8]先将三环酮还原，经氯代反应后，与有机磷试剂反应，最后经过Wittig反应得到氯雷他定；Scheme 4[9]以2-氰基-3-甲基吡啶为原料，经Ritter反应、烷基化、水解、还原、氯代，再与有机磷试剂反应后，经Wittig反应、环合得到氯雷他定。

四条合成路线中，Scheme 1在格氏反应中有高达30%的1,6-加成产物Ⅲ生成, Scheme 2同样有Ⅲ产生，Ⅲ的存在给分离提纯带了困难；此外，Scheme 2使用的HF/BF3较贵并且对设备要求较高；Scheme 3和Scheme 4采用Wittig反应，都需要使用毒性强的有机磷化物。

因此，需要设计出工业上易操作，安全性更强，收率更高的反应路线。综上所述，本文参考相关文献[10-12]，采用如下路线对氯雷他定的合成进行了研究，并对McMurry反应进行了优化，所得结果现总结报道如下。

1 实验部分
1.1 仪器与药品
仪器：美国VARIAN INOVA500MHz型

核磁共振仪，美国Agilent 1100 Series型高效
液相色谱仪，BIO-BAD FTS3000型红外光谱仪（溴化钾压片法）。
药品：四氯化钛、四氢呋喃、氯甲酸乙酯、甲胺醇溶液、丙烯酸甲酯、甲醇、甲苯、
8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮（三环酮）为分析纯。三环酮由常州市亚邦医药研究所有限公司购得。
1.1.1 N-甲基-4-哌啶酮的合成
参考相关文献[13]，得到了N-甲基-4-哌啶酮，收率为72.8%。
1.1.2 8-氯-6,11-二氢-11-(1-甲基4-哌啶)-5H-苯并[5,6]庚环[1,2-b]吡啶(1)的合成
向在冰盐浴冷却和氮气保护下的100 mL三口瓶中加入30 mL THF，缓慢滴加四氯化钛(2.37 g, 12.50 mmol)，搅拌10分钟后一次性加入锌粉(1.60 g, 25.00 mmol)。撤掉冰浴，室温反应0.5 h 后升温回流2 h。然后降至室温，向其中滴加N-甲基-4-哌啶酮(0.42 g, 3.75 mmol)和三环酮(0.76 g, 3.12 mmol)的四氢呋喃溶液(10 mL)，滴加结束，在室温下搅拌0.5 h，而后升温，回流反应15 h。降至室温后，加入10 wt%K2CO3水溶液(100 mL)，震荡摇匀后过滤，滤液用二氯甲烷(80 mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 3:1:1, V/V/V)分离得到化合物(1) (0.7g,2.17mmol)，收率为69.6%。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δppm: 8.40 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.11~7.15 (m, 3H), 7.07~7.10 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 5.0Hz, 1H), 3.33~3.44 (m, 2 H),2.76~2.86 (m, 2 H), 2.69~2.74 (m, 2H), 2.51~2.57 (m, 1 H), 2.32~2.47 (m, 3 H), 2.29 (s, 1 H), 1.94~2.18 (m, 4 H);13CNMR (CDCl3, 125 MHz) δppm: 156.76, 147.21, 141.73 138.67, 137.72, 135.64, 134.67, 133.43, 132.28, 130.66, 128.32, 127.28, 124.36, 50.65, 45.08, 45.06, 33.82, 33.63, 30.45, 30.32.
1.1.3 氯雷他定(2)的合成
向50mL三口瓶中加入8-氯-6,11-二氢-11-(1-甲基4-哌啶)-5H-苯并[5,6]庚环[1,2-b]吡啶(1)(0.87 g, 2.68 mmol)与14 mL甲苯，搅拌下升温至80℃，在此温度下滴加氯甲酸乙酯(0.87g，8.04 mmol)，滴加结束，80℃下反应3h，冷却至室温，用10 wt%NaOH水溶液（20 mL×3）洗涤后，浓缩有机相，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯/甲醇=3:1:0.05)分离得到氯雷他定(2) (0.60 g, 1.57 mmol)，收率为58.5%。mp: 134.5~136.5℃，HPLC纯度99.5%。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δppm: 8.43 (d, J = 4 .0Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.15~7.18 (m, 4 H)4.11~4.15 (q, J = 7.0 Hz ,2 H), 3.62~3.86 (m, 2 H), 3.36~3.43 (m, 2 H), 3.11~3.43 (m, 2 H), 2.34~2.88 (m, 2 H), 2,52~2.55 (m, 1 H), 2.31~2.39 (m, 3 H), 1.25 (t, J = 7.5Hz, 3 H);13CNMR (CDCl3, 125 MHz) δppm: 157.32, 155.72, 146.93, 139.74 137.91, 137.78, 137.70, 134.42, 133.56, 133.13, 130.78, 129.23, 126.45, 122.53, 61.57, 45.03, 45.01, 31.94, 31.71, 30.97, 30.76, 14.93.
2 结果与讨论
在制备化合物1时，使用TiCl4/Zn体系来实现羰基的偶合反应。理论上，1

.5当量的锌粉能够把一当量的TiCl4还原为Ti(I)，或者是Ti(0)和Ti(II)氧化
态的混合物。其中Ti(0)是活性组分。对TiCl4与锌粉的摩尔比进行了考察，发现当TiCl4与锌粉的摩尔比为4:7时(N-甲基-4-哌啶酮为1当量)，收率最高。(如表1所示)


表1 锌粉与四氯化钛投料比对McMurry反应的影响
Table 1 Effects of molar ratio of zinc and titanium tetrachloride
on McMurry reaction
序号 四氯化钛：锌粉(mol) 产品收率(%) 1 4:5 17.2 2 4:6 60.0 3 4:7 83.9 4 4:8 69.6 5 4:9 62.5
此步反应，除了得到期望的产物1，还得到两种副产和3和4。化合物3经1H NMR和IR进行结构确认，1H NMR在δ 6.25为羰基还原为羟基CHOH的1个氢的特征峰，IR在3234 cm-1为羟基的伸缩振动峰；化合物4经1H NMR和13C NMR进行结构确认，1H NMR在δ 4.34为羰基还原为亚甲基CH2的2个氢的特征峰，13C NMR在δ 43.28为羰基还原为亚甲基的1个碳的特征峰，从而证实化合物3和4分别为三环酮中的羰基被还原成羟基和亚甲基的产物。

1976年，McMurry[14]报道了当McMurry反应的底物之一为二芳基酮时，它可以等当量的与另一种酮或醛反应，得到的产物大部分为交叉偶合产物。同时提出此反应机理与自由基机理不同，而是二芳酮形成二价阴离子。原因是二芳酮的二级还原势能比普通饱和醛酮的一级还原势能更负，接受两个电子生成二价阴离子的能力比普通饱和醛酮接受一个电子生成自由基的能力强。据此我们推测化合物3的形成原因可能是反应过程中形成的三环酮的二价阴离子没有来得及与N-甲基-4-哌啶酮反应所致，机理如下所示。化合物4形成的原因则可能是由于反应体系含有大量锌粉与四氯化钛，导致搅拌不充分，同时反应液略显酸性，加热回流后过量的锌粉就将三环酮进一步还原所得。

基于上述考虑，对三环酮与N-甲基-4-哌啶酮的摩尔比进行了考察，发现当两者比例为1.2:1时，收率最高(如表2所示)。


表2 反应物投料比对McMurry反应的影响
Table 2 Effects of molar ratio of reagents on McMurry reaction
序号 三环酮：N-甲基-4-哌啶酮 产品收率(%) 1 0.8:1 69.4 2 1:1 75.2 3 1.2:1 83.9 3 结论
通过McMurry反应实现了三环酮与N-甲基-4-哌啶酮的偶合，避免了超酸，格氏试剂及有机磷试剂的使用。对合成工艺进行了优化，得出N-甲基-4-哌啶酮，三环酮，锌粉，四氯化钛的最佳摩尔比为1:1.2:4:7，最优条件下，氯雷他定的收率可达35.7%。

参考文献

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