第二十章——抗生素——大环内脂类

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【药物相互作用】

课后小结：

作业和思考题：

预习内容

红霉素

血药浓度（Plasma Concentration）系指药物吸收

后在血浆内的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血

浆游离的药物，有时也可泛指药物在全血中的浓度。

血浆就是全血加了抗凝剂，然后离心的上清液！一般

不特殊说血药浓度都是指的血浆。

血浆蛋白结合率对药物体内分布影响很大，结合

率大的药物，体内游离药物浓度低，药效也相应降低，

但是结合率高的药物延长药物作用时间，容易造成药

物在体内蓄积。游离的药物浓度才是真正发挥药效

的。

血浆蛋白结合率反应药物的有效利用率，目前认

为，药物与血浆蛋白结合后，不能发挥药效，而会被最终排出体外。

两个都与血浆蛋白结合率高的药物伍用时，两者结合率相同，两者结合和游离的药物分子相当，但由于二者的竞争作用，相对于使用单一药物而言，与血浆蛋白结合的分子减少，因此二者的作用时间较单一用药均降低；两者结合率不同，在有效治疗浓度，结合率高的游离的药物分子就少，被清除的也就少，作用时间更持久；结合率低的相反

血浆蛋白结合率高的药物指的是该药与血浆蛋白结合的程度。它在体内消除较慢，作用维持时间较长。结合率具有饱和性，当结合率达到饱和时，血浆内游离型药物浓度可升高，效应

增强或毒性增大。

大环内酯类抗生素主要品种分析

大环内酯类抗生素主要品种分析 目前，国内医院用抗感染药物中，大环内酯类药物增长速度最快，远远高于抗感染药物整体增长水平。但市场畅销的背后也有潜在的危机。据统计，我国红霉素的需求量仅为生产能力的60%，并且我国红霉素生产技术水平低，生产成本高，市场表现与美国等发达国家相比仍然存在较大的差距。因此，当前企业在积极发展头孢菌素类半合成抗生素的同时，也应重视红霉素类衍生物与半合成抗菌素的开发研究。 大环内酯类抗生素耐力持久新丁不断 大环内酯类抗生素是一类毒性低微、口服方便且价格较廉的药，按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元环大环内酯类抗生素，在治疗学上的重要性仅略次于β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类等）和氨基糖甙类。自1952年美国礼来公司推出第一代大环内酯类抗生素产品--红霉素后，该大类药物不断扩充，迅速成为全球抗感染用药中一个十分重要的类别。 北京大学第一医院国家药品临床研究基地专门从事抗生素研究的张惠琳教 授告诉记者，大环内酯类药物主要作用于阳性菌、支原体和医原体等病毒，对一般呼吸道感染治疗效果较好，以口服为主。尤其值得注意的是，相较于多数抗生素对细菌膜无力的不足，大环内酯类抗生素能够作用细菌膜的特点使其优势尤为突出。但是，张教授也特别提醒，临床使用要特别留意由于其抗菌谱相对较窄，所以只能作用阴性菌，而对阳性菌效果不明显。 近年来，随着对红霉素研究开发的深入，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新红霉素半合成衍生物，如罗红霉素、阿奇霉素等市场潜力日显，使得大环内酯类抗生素在抗感染药物中所拥有的市场份额进一步扩大。有一些专家甚至大胆预言：这一个世纪是大环内酯类抗生素的时代--其市场潜力和发展机会之大由此可见一斑。 市场份额不断扩大近年来，大环内酯类抗生素发展形势很好，已占到抗生素市场14.5%的市场份额，而且有继续扩大的趋势。大环内酯类药物在临床使用的抗感染药物中也牢牢地占据了稳定地位，2004年其各类产品在样本医院的用药市场销售占有率排在第三位，占据抗感染药物临床应用的15.15%。 而由于新一代大环内酯类药物不断推出，临床应用仍日益扩大，有上升的趋势。目前，在我国大环内酯类抗生素市场上，一系列红霉素衍生物如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素，由于较好地解决了毒副作用问题，在临床上使用日益广泛，抢占了部分红霉素的市场份额，使得红霉素的应用量不断减少。中国协和医科大学博士生导师、北京协和医院耳鼻咽喉科主任曹克利教授告诉记者，现阶段在临床上这三类药物"用得都不错"，用量很大，属于一线用药。他指出，特别是阿奇霉素，由于给药次数少、疗程相对较短，在儿科应用较受欢迎。 但同时，由于市场行情看好，目前国内许多企业竞相开发这三个品种，造成了激烈竞争的局面，使得生产能力过剩，价格竞争加剧，不利于市场的规范发展。 罗红霉素销售下滑

大环内脂类药品简析

大环内脂类药品简析 发布日期：[2012-10-22 9:18:04] 来源：兽药配方网 本类药物的化学结构都具有大环内酯，主要对革兰氏阳性菌有抗菌作用。其常用的药物有红霉素、泰乐菌素、螺旋霉素、北里霉素、竹桃霉素等。 (一)红霉素 来源： 本品从红色链丝菌的培养液中提取。 性状： 本品为白色或类白色的结晶或粉末，难溶于水，易溶于有机溶媒(乙醇、乙醚、氯仿)，本品为碱性，与酸结合的盐易溶于水，水溶液在4℃或氢离子浓度为10～1000纳摩尔/升(pH6～8)时较稳定。 作用与用途： 本品的抗菌谱与青霉素Ｇ相似。因红霉素进入革兰氏阳性菌内的量要比进入革兰氏阴性菌内的量大100倍，故对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、丹毒杆菌、李氏杆菌作用强，而对革兰氏阴性菌作用较弱。本品对立克次体、钩端螺旋体、霉形体也有作用。 红霉素主要用于治疗耐青霉素Ｇ的黄色葡萄球菌所引起的严重感染。还用于治疗鸡慢性呼吸道病、传染性鼻炎、坏死性肠炎、传染性滑膜炎、葡萄球菌病、链球菌病、丹毒病及呼吸道炎症等。 配伍注意： 粉针严禁用生理盐水等含无机盐的溶液稀释，以免沉淀。 制剂、用量： 红霉素片，0.125克(12.5万单位)/片，0.25克(25万单位)/片，有效期3年。无味红霉

素片为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，0.125克(12.5万单位)/片，有效期3年。乳糖酸红霉素注射液，0.25克(25万单位)/支，0.3克(30万单位)/支。本品临用前，先用注射用水溶解，然后再用5％葡萄糖注射液稀释，浓度不超过0.1％，可用于静注或分点肌注。 用量：混饮按100毫克/升浓度，连续饮用3～5日；混料，按100～200毫克/千克饲料，连用3～5天。如用于缓解应激反应，用5～10毫克/升浓度为宜；注射剂量，育成鸡用10～40毫克/千克体重，一日2次。预防慢性呼吸道疾病和传染性滑膜炎浸泡蛋时，其浓度为1500～2000毫克/升。 高力米先为含硫氰酸盐基的红霉素，能完全溶解于水，每磅(1磅＝453.6克)粉剂含红霉素25克。高力米先250克可混126升水。 (二)泰乐菌素(泰农) 来源： 本品从链丝菌的培养液中提取。 性状： 本品为白色结晶，微溶于水，呈弱碱性，与酸形成盐后易溶于水。其水溶液在25℃、氢离子浓度31.63～3163纳摩尔/升(pH5.5～7.5)时，可保存3个月。 作用与用途： 本品系畜禽专用抗生素，对革兰氏阳性菌及一些阴性菌有抗菌作用，如对金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎双球菌、化脓棒状杆菌等均有抗菌作用，对霉形体特别有效，对螺旋体也有效。敏感菌对本品可产生耐药性。 本品对慢性呼吸道病特别有效，也可治疗坏死性肠炎、溃疡性肠炎，并能缓解应激反应，增加产蛋率及提高孵化率等。 不良反应： 本品毒性较低，小白鼠静注LD50为400毫克/千克体重，鸡静注LD50为58.6毫克/千克体重，肌注LD50为432毫克/千克体重，口服LD50为5400毫克/千克体重。鸡皮下注射泰乐菌素，有时引起暂时性的颜面肿胀。

大环内酯类抗生素

吴萌萌 2120100855 微生物专业 大环内酯类抗生素研究进展综述 摘要 大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类处方药。改善耐药性、扩展抗菌谱、增加抗菌活性依然是大环内酯类杭生素研究的主攻方向。而近年来的研究主要集中于寻找抗耐药菌并能扩大抗菌谱的新化合物, 包括酮内酯类、酸内酯类、脱水内酯类等新品种的开发与临床应用。研究发现包括细胞穿透作用、促胃肠动力作用、抗肿瘤作用、防治心血管疾病等抗菌以外作用等临床新应用。新型高效的大环内酯类杭生素将不断涌现, 临床应用也在不断拓展。本论文将着重介绍第三代大环内酯类抗生素的作用机理和临床应用。 关键词：大环内酯类；抗生素；机理；临床应用 Abstract Macrolide antibiotic is a kind of prescription drugs used clinically in recent years.Improving drug tolerance,expanding antibacterial spectrum,increasing antibiosis activity will be the major direction in macrolide antibiotic research.In recent years,researcher focus their attention on finding drug tolerance bacterium and compounds to expend antibacterial spectrum,which include ketone lactones,acid lactones and dehydration lactones.Nowadays,new findings exclude antibiosis,include cell penetrates function, promoting gastrointestinal function, antitumor function, preventing cardiovascular diseases and so on were applied in clinical trial.The high-efficient macrolide antibiotic will spring up.Now,I will place emphasis up on introducing mechanism and clinical practice of the third generation macrolide antibiotic. Key words:Macrolide; Antibiotic; Mechanism; Clinical practice 引言 大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类具有共同化学结构和相近抗菌作用的抗菌药。按其大环结构含碳母核的不同，可分为14，15和16元环大环内酯类抗生素，是一组庞大的抑制蛋白质合成的快速抑菌药。在市场需求的推动下，该类药物与头孢菌素、氟喹诺酮、半合成青霉素构成了抗生素市场的鼎足之势。大环内酯类抗生素主要作用于需氧革兰氏阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体细菌等，在临床治疗中发挥了重要作用。大环内酯类抗生素的经典药物红霉素及其衍生物经过不断发展，已由第一代发展到第三代品种。 1.大环内酯类抗生素发展概况

大环内酯类抗生素

大环内酯，或称巨环内酯，是一组其作用在于结构内的“大环”的药物(一般都是抗生素)，这个大环亦即是一连结一个或多个脱氧糖(多是红霉糖及去氧糖胺)的内酯环。内酯环可以是由14、15或16个单元组成。大环内酯属于天然产物中的多烯酮类。 发展历史最初使用的大环内酯是红霉素，它是礼来公司的研究队在菲律宾怡朗的土壤中，从红霉素链霉菌中抽取出来。并于1952年，在美国首次以“月桂酰(Ilosone?)”的商标出售。 [编辑] 药理作用[编辑] 运作原理大环内酯与细菌的核糖体50S次体进行可逆结合，阻止细菌的蛋白质生物合成，从而阻碍肽酰tRNA的转移。这种作用是制菌性的，但在高浓度下亦有杀菌的效用。大环内酯倾向于白血球内积聚，所以能被运送至受感染的位点。由于细菌核糖体的构造与人类核糖体的不相同，所以大环内酯不会阻碍人体内的蛋白质生物合成。而其他同样利用核糖体的差异作出选择有毒性的药物有氯霉素、四环素及氨基糖苷类抗生素，但运作原理与结合的位点则各有差异。 另外，在微生物学中，大环内酯是属于抑菌的药物，但同时亦有阻止增生的效用，在高浓度下有杀菌的功效。如心内膜炎及脑膜炎等严重的病症亦会使用大环内酯来治疗。但是杀菌的说法仍然未有正式的医学基础，对此仍有不同的说法。无论是抑菌或杀菌，在临床时特别需要留意其效用，亦即与引发抗药性的程度、对病变部位的转移、抗菌

的种类数目、最低抑菌浓度(MIC)等复杂的要素有关。总括而言，大环内酯按临床的效用来说并非十分好的药物。 [编辑] 使用药物在使用抗生素治疗细菌感染时，会考虑用药的时间性，还是着重浓度的重要性。在使用大环内醋时基本上都是考虑用药时间性，因为只要达到最低抑菌浓度，大环内酯都能发挥理想效果，若再提升浓度都不会有太显著的效果。所以有部份的大环内酯，如克拉霉素，有徐放性制剂(即使用后会慢慢开始溶化，以加长用药的时间性)。不过，阿奇霉素及酮内酯在这点上则与普遍的大环内酯有所不同。 [编辑] 用途大环内酯用于治疗诸如呼吸道感染及软组织感染之类的细菌感染，其抗菌范围较青霉素稍大，因此大环内酯可代替青霉素用于对后者过敏的病者身上。β型溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌及肠道球菌通常受大环内酯影响。与青霉素不同，大环内酯也对支原体、分支杆菌、部份立克次氏体及衣原体有效。治疗链球菌感染、梅毒、呼吸道感染、支原体感染、莱姆病 相较青霉素，大环内酯能针对没有细胞壁或低肽聚糖细胞壁的细菌。而且因它对人体细胞的高渗透性，亦较低渗透性的青霉素或氨基糖苷类抗生素优胜。虽然四环素同样有着高渗透性，但因对骨骼及牙齿的影响，在孕妇或婴儿多会使用大环内酯。所以，一些由细菌感染引起

大环内酯类抗生素特征

大环内酯类抗生素特征 （1）对一般细菌引起的呼吸系统感染很有效。 （2）对β内酰胺类抗生素无效的支原体（Mycoplasma）、衣原体（Chlamydia）、军团菌（Leogionella）、立克次体、L型细菌、弓形体等有效。 （3）对弯曲杆菌（Campylobacter）、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）、鸟结核分支杆菌（Mycobacterium avivm）有较强的抗菌活性。 （4）血药浓度不高，但组织分布与细胞内移行性良好。 （5）毒性低，变态性反应少。 （6）红霉素及其衍生物尚适用于微小隐孢子虫感染、细菌性痢疾、伤寒、巴西紫癜热、猫抓病等。 因此，这类抗生素的临床上应用颇为广泛，麦迪霉素、螺旋霉素与乙酰螺旋霉素、交沙霉素等相继用于临床，其抗菌作用都未超过红霉素，但胃肠瓜减轻，肝毒性甚微，某些品种对厌氧菌作用稍优。阿齐霉素（azithromycin）与克拉霉素（clarithromycin）对革兰阳性菌、某些革兰阴性菌如流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌等的作用增强，多优于红霉素；对厌氧球菌、脆弱类杆菌等以及支原体、衣原体、包柔螺旋体等细胞内病原的作用也优于红霉素；口服吸收好，组织内浓度多明显高于血药浓度；消除半减期较长，每日服药次数少；不良反应包括肝毒性低于红霉素。主要用于院外获得性呼吸道感染、淋病、非淋球菌泌尿生殖系感染与敏感菌所致皮肤软组织感染。其中克拉霉

素的抗菌作用更为突出。罗红霉素（roxithromycin）的抗菌作用与红霉素相仿或稍差，对支原体、衣原体的作用良好；其血药浓度可高达10mg/L，组织内浓度高；消除半减期长；不良反应低，与上述品种相仿。适应的感染证见表2。 表2：大环内酯类抗生素的适应证 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 一般细菌感染金葡菌、肺炎球菌、化脓性链球菌、卡他球 菌、流感杆菌等 其他感染弥漫性全支气管炎 军团菌感染 弯曲杆菌感染 幽门螺杆菌感染 非典型分支杆菌感染 支原体感染 衣原体感染 螺旋体感染 弓形体感染

药理学—大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素

药理学—大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素考情分析 三十而立四环素 红绿林中五十载 一、大环内酯类 （一）分类 按化学结构： ●14元环大环内酯类 天然：红霉素 半合成：克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 ●15元环大环内酯类 半合成：阿奇霉素 ●16元环大环内酯类 天然：麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素 半合成：罗他霉素、交沙霉素 ●第一代：红霉素、地红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素 主要用于：治疗对β－内酰胺类抗生素过敏患者 及耐青霉素金葡菌引起的严重感染。 ●第二代：罗他霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、米欧卡霉素 增强抗菌活性及抗生素后效应， 减少不良反应、延长t1/2、对酸稳定。 ●第三代：泰利霉素 对大环内脂－林克霉素－链霉素耐药菌株有效。 （二）大环内酯类的共同特点 【抗菌作用机制】 作用于细菌50S核糖体亚单位——抑制细菌蛋白质合成。 【体内过程】 天然大环内酯类抗生素： □吸收：碱性抗生素，不耐酸，口服多用肠溶片或酯化产物； □分布：广泛分布于各种组织和体液中，血中药物浓度低； □肝脏代谢，胆汁排泄，胆汁中浓度高，可有肝肠循环。 半合成大环内酯类抗生素： □对胃酸稳定，口服生物利用度高； □血浆t1/2长； □经胆汁和肾脏排泄。 （三）常用代表药 1.红霉素 【抗菌谱】

～与青霉素相比相似而略广，为抑菌药 ——相似—— G＋球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G＋杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 G－球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体苍白密螺旋体、钩端螺旋体 ——略广—— 四体、军团菌、弯曲菌、弓形虫 【临床应用】 技巧：白衣空军百支曲 青败红战是首选 （1）主要用于治疗耐青霉素或对青霉素过敏者的金葡菌感染。 （2）在下列治疗中红霉素列为首选： 军团病、白喉带菌者、百日咳、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、空肠弯曲杆菌所致败血症或肠炎。 （3）可用于妊娠期、婴儿、新生儿，是妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。 【不良反应】 （1）胃肠道反应：最常见，口服或静脉给药均可引起 （2）肝损害： ◆酯化物（依托红霉素、琥乙红霉素）发生率高（40%） ◆肝功能不良、胆道梗阻禁用！！ （3）耳毒性（肾功能不良者发生多） （4）其它 心脏毒性（静滴速度过快，特殊致死反应） 静脉注射给乳糖酸红霉素可发生血栓性静脉炎。 ※大环内酯类要点口诀： 红霉阿奇和麦迪，大环内酯亲兄弟 革兰阳菌革阴球，呼吸感染为首选 ★红霉素 大环内酯红霉素，碱性环境增效果； 青红合用不对路，盐析现象须记住， 林红竞争结合点，四红合用增肝毒。 2.罗红霉素 ●与红霉素相比，有强有弱！ ——对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素相仿 ——对流感嗜血杆菌的作用较红霉素弱 ——对嗜肺支原体、衣原体、军团菌的作用略强于红霉素 ●适用于敏感菌导致的上、下呼吸道感染及皮肤软组织感染。 ●也用于支原体、衣原体或不明原因导致的非淋球菌性尿道炎、宫颈炎的治疗。 ●不良反应发生率低，少数患者出现肝功能异常。 3.克拉霉素（甲红霉素） ●抗菌活性为大环内酯类中最强者 ●对需氧G＋球菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强； ●口服易吸收，组织分布广，但首过消除明显（55%）； ●在组织中浓度明显高于血浆浓度，尤其是肺和扁桃体；

(整理)大环内脂类抗生素市场分析

大环内脂类抗生素市场分析 根据中投顾问产业研究中心资料显示，如今全球抗感染药物市场迎来一个快速发展的时期。而国际上抗感染药物市场排名前四位分别是头孢类抗生素（约占抗感染药物市场50%市场份额）、氟喹诺酮类（约占抗感染药物市场15%市场份额）、半合成青霉素类（约占抗感染药物市场13%市场份额）以及大环内酯类抗生素（约占抗感染药物市场5%市场份额）。 中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，虽然头孢类抗生素等占据了抗感染药物市场大部分的份额，大环内酯类抗生素只是抗感染药物中的一个小分支，但是仍然表现突出，风光无限。特别是第二代产品中如罗红霉素、克拉霉素以及阿奇霉素在国际上的走俏带动了大环内酯类抗生素整体地位的提升，而随着国际市场近年来需求的增大，我国大环内酯类抗生素未来前景依然看好。 一、我国大环内酯类抗生素市场总体概况 大环内酯类抗生素是指具有大环内酯的一类抗生素，其多为碱性亲脂性化合物，对革兰氏阳性菌及支原体抑制活性较高。自1952年礼来公司推出第一代大环内酯类抗生素产品红霉素后，如今大环内酯类抗生素已经推出了第二代甚至第三代产品。近年来，大环内酯类抗生素与头孢类抗生素以及氟喹诺酮等形成了抗生素的鼎足之势。 大环内酯类抗生素是一类毒性低微、价格便宜的药物。根据中投顾问产业研究中心资料显示，07年，我国大环内酯类抗生素医院市场规模约为36.84亿元，同比增长了8%；08年，我国大环内酯类抗生素医院市场规模约为38.39亿元，同比增长了4.2%。然而其在抗感染药物的市场份额里却由07年的5%下降到08年的4%。 中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，大环内酯类抗生素总体规模增长的情况下市场份额却出现了下滑而且还有持续下滑的趋势主要的原因就是大环内酯类抗生素近年来鲜有新品问世，这是04年7月国家药监局颁布的抗生素限价令的影响使然。而相对于头孢类抗生素新品不断出现的情况而言，大环内酯类抗生素的市场份额被进一步吞食。 而另一方面，大环内酯类抗生素市场份额持续走低的原因还包括自06年开始大环内酯类抗生素的主要产品克拉霉素专利到期和阿奇霉素专利即将到期。受此影响，全球大环内酯类抗生素的增长开始有所放缓，但随着全球各国对红霉素研究开发的深入，以及第二代大环内酯类抗生素市场潜力日益增大，未来大环内酯类抗生素市场蛋糕依然诱人。 二、大环内酯类抗生素主要品种分析 1、第二代大环内酯类抗生素——红霉素

大环内酯类抗生素的适应证和注意事项

大环内酯类抗生素的适应证和注意事项目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等，其对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少、临床适应证有所扩大。 一、适应证 1. 红霉素（含琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素）等沿用大环内酯类： （1）作为青霉素过敏患者的替代药物，用于以下感染：①β溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；②敏感β溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎；③白喉及白喉带菌者。 （2）军团菌病。 （3）衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系

统感染。 （4）其他：口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等。 麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素，主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤软组织、眼耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者。 2.大环内酯类新品种：除上述适应证外，阿奇霉素可用于军团菌病，阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，与其他抗菌药物联合用于鸟分枝杆菌复合群感染的治疗及预防。克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。 二、注意事项 1. 禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。 2. 红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。 3. 肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。 4. 肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物。

5. 妊娠期患者有明确指征用克拉霉素时，应充分权衡利弊，决定是否采用。哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。 6. 乳糖酸红霉素粉针剂使用时必须首先以注射用水完全溶解，加入生理盐水或5%葡萄糖溶液中，药物浓度不宜超过0.1％～0.5％，缓慢静脉滴注。

大环内酯类抗生素

第二节大环内酯类抗生素 十四或十六元大环内酯药。环上羟基与氨基糖形成碱性苷。 化学性质：内酯键，苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低。 主要代表：红霉素 红霉素： 1. 是由红色链丝菌产生的抗生素。水溶性较小，只能口服，酸中不稳定，易被胃酸破坏。原因为：6位羟基，9位羰基。 2. 与乳糖醛酸成盐，溶解性增加可注射。 3. 广谱抗生素，对革兰阴、阳性菌效果良好，为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药。 4.结构修饰后的耐酸衍生物：共4个。分别为： 琥乙红霉素：为红霉素5位氨基糖的2”琥珀酸单乙酯。胃酸中稳定，是无味红霉素。 克拉霉素：是对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物。在酸中稳定。 罗红霉素：是红霉素C-9肟的衍生物。改善了药物的生物利用度，毒性低，在肺组织中 的浓度比较高，作用时间也优于红霉素。 阿奇霉素：将红霉素重排后得到的扩环产物，是第一个环内含氮原子的15元环的大环内酯抗生素。对革兰阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期长，药代动力好。 第三节氨基糖苷类抗生素： 特征：1.氨基糖与氨基醇形成苷。 2.氨基碱性，可形成盐。 3.多羟基，极性化合物，水溶性极高。 4.须注射给药。 5.多手性碳，有旋光性。 6.对肾、耳毒性(儿童毒性更大).

7.细菌产生纯化酶，易导致耐用性。 代表药“XX卡星，硫酸卡那霉素，硫酸庆大霉素” 阿米卡星 又名丁胺卡那霉素。卡那霉素半合成衍生物。 是卡那霉素引入羟基丁酰胺，对各种转移酶都稳定，不易耐药。 侧链a-羟基丁酰胺含手性碳，其构型为L-(一)型，活性强。 活性：L－（一）型活性>DL(±)型>D－（+）型 硫酸奈替米星：含有N－乙基，保护不被各种转移酶破坏，对耐药菌特别敏感，仍会被氨基糖苷乙酰化酶破坏。耳肾毒性发生率低，程度轻。 硫酸依替米星：新一代半合成氨基糖苷类抗生素，我国自主研发的一类新药，耳、肾毒性发生率和严重程度与奈替米星相似。 硫酸庆大霉素：c1、C1a、C2组成的混合物。广谱抗生素，易产生耐药性，对听觉和肾毒性较卡那霉素小。 第四节四环素类抗生素 1. 结构：具有氢化并四苯基结构的广谱抗生素，用于G+和G-菌引起的感染。对病毒与原虫也有效，易产生耐药性。 2. 性质：酸碱两性化合物。在酸性条件，有脱水反应。在碱性条件下，有开环反应。 差向异构化：酸性条件下，C4二甲氨基发生可逆性的异构化反应。 土霉素不易发生异构化。 3. 结构中羟基、烯醇基及羰基是负电子机团，因此易与金属离子络合。重点：与钙生成不溶性钙盐，四环素牙，8岁以下禁用。 盐酸多西环素：6位无羟基(有甲基)，稳定，广谱。 盐酸美他环素：6位甲基与6位羟基脱水的甲烯土霉素：立克依体、支原体、衣原体。盐酸米诺环素：四环素脱去6位甲基和羟基，7位引入二甲氨基。活性最好的四环素类药物。

大环内酯类抗生素介绍

大环内酯类抗生素介绍 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素是一类均具有14 ~ 16元大环内酯环状化学结构的抗生素。包括：第一代大环内酯类： 14元环：红霉素 16元环：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素 14元环：罗红霉素、克拉霉素 第二代大环内酯类：15元环：阿奇霉素 16元环：罗他霉素 （一）第一代大环内酯类红霉素（Erythromycin）红霉素是于1952年从红链丝菌的培养液中提取的14元环大环内酯类抗生素 [体内过程] 1. 吸收：红霉素为碱性不耐酸，口服用肠溶片在小肠崩解吸收，酯化物制剂有相当的耐酸能力亦易于吸收； 2. 分布：广泛分布于各种组织及体液中，尤以胆汁中分布浓度高，但不易透过血脑屏障； 3. 消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄，肝功能不全者药物排泄速度减慢。 [抗菌作用] 1. 抗菌谱： ① 红霉素对金葡菌、表葡菌、链球菌及革兰阳性杆菌均有强大的抗菌活性； ② 对某些革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌及布鲁杆菌有较强抗菌作用； ③ 对军团菌、弯曲杆菌亦有较强抗菌作用； ④ 本品对各种厌氧菌亦有相当的抗菌活性，但革兰阴性厌氧杆菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属除外； ⑤ 对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、衣原体也有抑制作用， 2. 抗菌机理 作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，阻止转肽作用和mRNA位移，抑制细菌蛋白质的合成。 [耐药性] 细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在不完全交叉耐药性：对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药； 耐药机制： ① 改变靶位结构：23S核糖体RNA腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制； ② 细菌胞膜对药物的通透性降低：药物渗入菌体内减少； ③ 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外； ④ 细菌产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶等使红霉素失活。 大环内酯类抗生素 目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克

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大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素 一、概念及分类 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。疗效肯定，无严重不良反应。 按来源分类 天然药物（第一代）如红霉素(erythromycin) 、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin) 、乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin) 半合成药物（第二代）如阿奇霉素 (azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin) 按结构分类 14元大环内酯类如红霉素 15元大环内酯类如阿奇霉素 16元大环内酯类如麦迪霉素 二、结构及性质 通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。 对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌活性 三、作用机制 不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合， 14元阻断肽酰基t-RNA移位，16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，从而阻碍蛋白质合成

四、耐药机制 1. 产生灭活酶： 诱导细菌产生酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活 2. 靶位改变：甲基化 大环内酷耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体505亚单位的235rRNA 的腺嚷吟甲基化，导致抗生素不能与结合部位结合。因大环内酷类抗生素、林可酞胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS(macro-lide，lineosamide，streptogramins)耐药。 3. 摄入减少 细菌改变膜成分或出现新成分，使摄入减少 4. 外排增加 通过基因编码产生外排泵 五、药代动力学 ?吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收 ?分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障 ?代谢及排泄：肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化 阿奇霉素胆汁排泄 六、常见的大环内酯类抗生素 1.红霉素（ erythromycin） 结构： ●红色链丝菌产生 ●包括A、B和C 三者的差别 ●A：C-12= -OH C-3′= -OCH3 ●B：C-12= -H C-3′= -OCH3 ●C：C-12= -OH C-3′= -OH 红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活 性较弱，只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。通常说的红霉素即指红霉素A，其他的两个组分被视为杂质。 体内过程： 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物，广泛分布于组织、体液中，难通过血脑屏障主要经肝代谢，胆汁排泄 临床应用： ?耐青霉素的轻、中度金葡菌感染 ?青霉素过敏替代