心肌缺血再灌注损伤
心肌缺血再灌注损伤的发生机制和防治研究进展
1 9 6 0年J e n n i n g s等，第一次提出心肌缺血再灌注损伤的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死，并逐渐引起医学界的高度重视。缺血心肌恢复再灌注后，病情反而恶化，引起超微结构、功能、代谢及电生理方面发生进一步的损伤，是由于在缺血损伤的基础上再次引起的损伤，因此称为缺血．再灌注损伤( i s e h e m i a — r e p e r f u s i o n i n j u r y ，I R I ) k
2 J 。临床上表现为闭塞的冠状动脉再通、梗死区血液灌流重建后一段时间内，有的病例发生血压骤降、心功能不全、心律失常甚至猝死等一系列病情反而恶化的现象。因此， I R I 的发生机制与防治越来越引起人们的关注，并一直试图寻找能对 I R I 产生确切保护作用的药物。现就 I R I的发生机制和防治的研究进展作一综述。
1 . 心肌缺血再灌注损伤的发生机制
目前，缺血再灌注损伤发生的机制尚未完全阐明，研究表明自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、中性粒细胞、血管内皮细胞、细胞黏附分子与细胞凋亡等均可能参与缺血再灌注损伤。
1 ． 1 氧自由基( F R) 生成正常细胞内有自由基清除剂超氧化物歧化酶( S O D)，使氧自由基转变为过氧化氢，后者又通过触酶及谷胱甘肽过氧化物酶的作用还原为水和分子氧，故小量氧自由基不造成损伤。再灌注时产生的大量氧自由基不能被清除，其中包括非脂质氧自由基和脂质氧自由基，如超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢等。缺血再灌注后，它可与各种细胞成分，如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应，造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。C a s t e d o 等在动物实验中发现，再灌注后细胞内膜脂质过氧化增强，形成多种生物活性物质，如血栓素、前列腺素等，促进再灌注损伤。
1 9 8 6年,M u r r y等，首次在犬缺血／再灌注模型实验中发现反复短暂缺血发作可使心肌在随后持续性缺血中得到保护，从而提出了缺血预适应( I P C) 心脏保护的概念，为缺血心肌的保护及其机制探讨开辟了崭新的领域。自由基可能参与了预适应保护的触发机制。Z h o n g等证明预适应过程中产生的低浓度自由基对延迟心肌缺血再灌注损伤有保护作用。冉擘力等从细胞水平证明早期产生的氧自由基能诱导延迟保护作用产生，其机制可能是通过早期氧化反应一方面改变S O D形态结构而提高酶的活性，诱导延迟相S O D合成增加，另一方面诱导热休克蛋白信使核糖核酸转录和持续合成，保护心肌细胞对抗细胞外氧自由基的损伤；氧化氮合酶( N O S ) 产生的一氧化氮能有效对抗氧自由基的损害，延迟期心肌 N O S活性增加。延迟保护作用增强，其机制可能是氧自由基诱导了后期 N O S信使核糖核酸转录和合成增加，因为在缺血等应激状态下，氧化氮能够调控心脏基因的表达。总之，热休克蛋白、抗氧化酶和 N O S等不是孤立地对抗氧自由基损伤，而是有机地结合起来发挥作用。
1 ．
2 钙超载。生理状态下，胞浆内钙浓度约为 l 0-7 m o l ／ L ，而细胞外及胞浆内的钙储存系统( 如内质网和线粒体) 中钙浓度为1 0 -3m o l ／L 。正常状态下，细胞通过一系列转运机制可以保持这种巨大的浓度梯度，以维持细胞内低钙状态。但是再灌注后，钙离子向线粒体转移，导致线粒体功能障碍；钙离子浓度升高，可激活多种酶( 如激活膜磷脂酶 A ， )同时促使心
肌纤维过度收缩；通过N a+／C a2+交换形成一过性内向电流，在心肌动作电位后形成延迟后除极，这是引起心律失常的原因之一。另外，它还促进A T P分解，使能量急剧减少等。G r o s s等研究发现，细胞内钙离子浓度的改变是造成再灌注损伤的重要原因之一。许多研究表明运用钠氢交换阻断剂和钠钙交换阻断剂进行药物预适应可以保护心肌缺血再灌注损伤。目前，缺血后适应也被认为是另一种内源性心肌保护措施，钠氢交换阻断剂和钠钙交换阻断剂作为药物后适应的心肌保护措施也正在被研究中。更进一步说明钙超载是引起缺血再灌注损伤的另一重要机制。
1 ． 3 微血管损伤和白细胞激活正常情况下，中性粒细胞与血管内皮细胞的相互作用受内皮细胞上的阴性糖苷及内皮细胞产生的众多抗炎因子的抑制，中性粒细胞处于静止状态。缺血时，激活的中性粒细胞与血管内皮细胞发生固定粘附，导致微血管机械阻塞，并可释放出大量的炎性介质，不但可改变自身的结构和功能，而且使周围组织细胞受到损伤，发生无复流现象，致使细胞发生不可逆性损伤和坏死，即再灌流性心肌损伤。D r e y e r等发现再灌注心肌的血清可刺激中性粒细胞迁移，黏附于血管内皮细胞，诱导 C D 1 1 ／C D 1 8 在中性粒细胞膜表达，并首先提出缺血再灌注心肌组织可释放各种炎性因子，从而激活白细胞。R i l e y等运用单克隆抗体拮抗C 5 a 减小了心肌梗死面积。研究表明，缺血再灌注心肌可释放出各种炎性因子如 T N F 一、I L 一 1 、 I L - 6、 I L - 8 、中性粒细胞活化蛋白( N A P 1 ) 、 P
A F、巨噬细胞炎症蛋白( M I P2 ) 、补体C 5 a等激活中性粒细胞。
1 ． 4 其他有研究表明肾素一血管紧张素系统、血小板的聚集与释放、补体系统也可能是再灌注损伤的机制。
2 .心肌缺血再灌注损伤的防治
心肌缺血再灌注损伤的防治包括：清除自由基，“缺血后适应”处理，抑制 N a+ ／ H+、 N a+ ／ Ca2+离子间的交换，应用腺苷受体激动剂、镁、他汀类、血管紧张素受体拮抗剂等药物。
2 ． 1 抗氧化治疗。自由基在许多疾病的发生、发展过程中扮演着重要的角色，因此自由基清除剂对疾病的控制显得尤为重要。然而，尽管有大量关于抗氧化剂的动物实验研究，对于临床上缺血再灌注损伤性疾病却没有常规应用，这并不是因为缺乏临床研究。C a n b a z等研究发现，冠状动脉手术的患者应用维生素E ，其肌钙蛋白I ( c T n — I ) 、心肌型肌酸激酶同工酶( C K —M S ) 等产生较对照组显著降低，可以明显减轻再灌注损伤。但是，另有实验证明，冠心病患者或具有冠心病高危因素的人长期服用维生素E，效果不肯定。临床实验研究发现抗氧化维生素即复合维生素( 维生素E、维生素C和胡萝卜素)可显著增加血中维生素水平，安全性良好，但是不降低5年间任何血管疾病、肿瘤或其他主要终点的危险性，因此长期使用维生素作为补充治疗并无任何积极疗效。离体鼠心脏缺血再灌注实验证明，同时应用超氧化物歧化酶、过氧化氢酶能明显减少心肌细胞凋亡，尽管理论与科学实验证明自由基清除剂或抗氧化剂的联合应用有效，但迄今为止，这些药物的联合应用在临床上尚未广泛开展，有待进一步的研究和验证。
2 ． 2 减轻钙超载。许多研究表明运用钠氢交换阻断剂和钠钙交换阻断剂进行药物预适应可以影响心肌缺血再灌注损伤的后果。G U A R D I A N试验对2 9 1 8例 C A B G患者研究发现，应用 N a +／ H+交换抑制剂可显著改善患者的预后。
2 .
3 缺血预处理( I P C ) 和药物预处理( P P C) 。心肌预处理是一种普遍和有力的抗缺血再灌注损伤的，内源性保护机制，适当的药物预处理可有效调动该保护机制。
近年来无数的动物模型均证实I P C能减小心肌梗死的范围，增加心肌收缩力及防止再灌注心律失常等。 1 9 9 3年的实验在缺血预适应研究史上是一个重大突破，发现I P C重要的内源性保护机制，由缺血刺激引发两个不同保护窗( 病理生理学表现不同) ，第一窗在I P C后1 ～ 2 h以内，第二窗于2 4 h以后延迟保护( 7 2～ 9 6 h ) 。离体人类心肌实验表明，对于心肌具有保护机制的这两个保护窗有区别，其中第一窗的保护作用明显强于第二窗( s e c o n d w i n d O W o f p r o t e c t i o n ．s wP ) 。I P C早期保护作用仅可抵抗心肌坏死，而延迟保护不仅可抗心肌坏死而且可抗心肌顿抑，因为该持续的保护作用，延迟保护较早期保护作用更有临床应用价值。早期保护是对前存在蛋白( p r e — e x i s t i n g p r o t e i n s) 快速翻译后调节，而延迟保护则是心肌保护基因转录水平调节。
药物预处理( P P C) 是根据 I P C机制，通过药物激发或模拟机体内源性物质而呈现减弱MIRI的方法。其研究方法也是通过模拟I P C建立起来的。Wa n g等发现二氮嗪( K 通道开放剂) 预处理转变血液中致炎因子和抗炎因子平衡倾向于抗炎因子，二氮嗪通PD激酶激活A K T信号途径介导延迟性保护作用。D a m - b r o v a等发现Mi l d r o n a t e 在缺血期通过调整心肌能量代谢而改善心功能。许多研究发现腺苷药物预处理有重要意义。O l a f s s o n等首先报道，冠脉内给予腺苷使再灌注2 4 h后心梗面积减少7 5 ％，同时可保护内皮细胞形态学的完整性，减少中性粒细胞浸润。另外，对镁、他汀类、血管紧张素受体拮抗剂等药物也有了进一步的研究，证实这些药对缺血再灌注的心肌均有保护作用。
3 前景展望
心肌缺血再灌注(i s c h e m i a ／r e p e r f u s i o n ，I ／R)，可导致心肌细胞超微结构、功能、代谢及电生理方面发生进一步损伤，即缺血／再灌注损伤。目前临床对心肌I ／ R损伤的保护方法都是外源性的，如增加心肌氧和能量供应，减轻心脏负担和减少能量消耗，但每一种方法均有其不足和副作用。多年研究发现，I P C是重要的I ／ R损伤内源性保护机制，其实质是提高了心肌细胞对继发缺血损伤耐受性。但由于I P C操作复杂，不合伦理，临床应用受到限制，从而提出了药物预处理的概念，即用药物刺激或模仿机体内源性抗损伤能力，因其是保护细胞的行之有效的措施而日益受到重视。
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o t e ct i o n ”o r d e l a y e d p r e c o n d i t i o n in g p h e n o m e n o n：f u r t h e r h o r iz o n s f o r my o ca r d i a l p r o t e ct i o n [ J ] ? J Mo l C e l l C o r d i a l，1 9 9 5，2 7：1 0 2 3 ．
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心肌缺血再灌注损伤
心肌缺血再灌注损伤的发生机制和防治研究进展 1 9 6 0年J e n n i n g s等，第一次提出心肌缺血再灌注损伤的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死，并逐渐引起医学界的高度重视。缺血心肌恢复再灌注后，病情反而恶化，引起超微结构、功能、代谢及电生理方面发生进一步的损伤，是由于在缺血损伤的基础上再次引起的损伤，因此称为缺血．再灌注损伤( i s e h e m i a — r e p e r f u s i o n i n j u r y ，I R I ) k 2 J 。临床上表现为闭塞的冠状动脉再通、梗死区血液灌流重建后一段时间内，有的病例发生血压骤降、心功能不全、心律失常甚至猝死等一系列病情反而恶化的现象。因此， I R I 的发生机制与防治越来越引起人们的关注，并一直试图寻找能对 I R I 产生确切保护作用的药物。现就 I R I的发生机制和防治的研究进展作一综述。 1 . 心肌缺血再灌注损伤的发生机制 目前，缺血再灌注损伤发生的机制尚未完全阐明，研究表明自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、中性粒细胞、血管内皮细胞、细胞黏附分子与细胞凋亡等均可能参与缺血再灌注损伤。 1 ． 1 氧自由基( F R) 生成正常细胞内有自由基清除剂超氧化物歧化酶( S O D)，使氧自由基转变为过氧化氢，后者又通过触酶及谷胱甘肽过氧化物酶的作用还原为水和分子氧，故小量氧自由基不造成损伤。再灌注时产生的大量氧自由基不能被清除，其中包括非脂质氧自由基和脂质氧自由基，如超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢等。缺血再灌注后，它可与各种细胞成分，如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应，造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。C a s t e d o 等在动物实验中发现，再灌注后细胞内膜脂质过氧化增强，形成多种生物活性物质，如血栓素、前列腺素等，促进再灌注损伤。 1 9 8 6年,M u r r y等，首次在犬缺血／再灌注模型实验中发现反复短暂缺血发作可使心肌在随后持续性缺血中得到保护，从而提出了缺血预适应( I P C) 心脏保护的概念，为缺血心肌的保护及其机制探讨开辟了崭新的领域。自由基可能参与了预适应保护的触发机制。Z h o n g等证明预适应过程中产生的低浓度自由基对延迟心肌缺血再灌注损伤有保护作用。冉擘力等从细胞水平证明早期产生的氧自由基能诱导延迟保护作用产生，其机制可能是通过早期氧化反应一方面改变S O D形态结构而提高酶的活性，诱导延迟相S O D合成增加，另一方面诱导热休克蛋白信使核糖核酸转录和持续合成，保护心肌细胞对抗细胞外氧自由基的损伤；氧化氮合酶( N O S ) 产生的一氧化氮能有效对抗氧自由基的损害，延迟期心肌 N O S活性增加。延迟保护作用增强，其机制可能是氧自由基诱导了后期 N O S信使核糖核酸转录和合成增加，因为在缺血等应激状态下，氧化氮能够调控心脏基因的表达。总之，热休克蛋白、抗氧化酶和 N O S等不是孤立地对抗氧自由基损伤，而是有机地结合起来发挥作用。 1 ． 2 钙超载。生理状态下，胞浆内钙浓度约为 l 0-7 m o l ／ L ，而细胞外及胞浆内的钙储存系统( 如内质网和线粒体) 中钙浓度为1 0 -3m o l ／L 。正常状态下，细胞通过一系列转运机制可以保持这种巨大的浓度梯度，以维持细胞内低钙状态。但是再灌注后，钙离子向线粒体转移，导致线粒体功能障碍；钙离子浓度升高，可激活多种酶( 如激活膜磷脂酶 A ， )同时促使心
心肌缺血再灌注损伤介绍和实验设计
心肌缺血再灌注损伤介绍和实验设计 Ⅰ.心肌缺血再灌注损伤： 它是指缺血心肌组织恢复血流灌注时，导致再灌注区心肌细胞及局部血管网显著的病理生理变化，这些变化共同作用可促使进一步的组织损伤。那这里的关键词就是缺血心肌组织。那为什么会产生缺血的心肌组织呢？这就与临床上的疾病有关了。一些心脏疾病，比如急性心肌梗死、冠心病等他们会使心脏发生缺血的症状，其基本的生理过程就是心肌缺血。 Ⅱ.心肌缺血的危害： 心肌缺血：指单位时间内的冠脉血流量减少，供给组织的氧量也减少，缺血必定存在缺氧表明缺血缺氧。心肌缺血比单纯性心肌缺氧无血流障碍要严重，因为前者除了缺氧的影响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质又不能及时清除各种代谢产物带来的有害影响。 一、心肌缺血的原因主要分为两种情况：1是冠脉血流量的绝对不足。这种情况是由自身疾病产生的，主要包括冠状动脉阻塞，冠状动脉痉挛。2是冠脉血流量的相对不足：包括供氧降低或耗氧增加，比如高原高空或通风不良的矿井吸入氧减少；肺通气或换气功能障碍，可致血氧含量降低红细胞数量和血红蛋白含量减少等。 二、缺血对心肌的危害主要包括以下几个方面：1是心肌收缩能力降低。2是导致心肌舒张功能降低。3是心肌组织的血流动力学发生改变，比如说血流的阻力增加等。4是心肌电生理的变化，比如说静息点位降低，传导速度减慢；室颤阈降低等。5是导致心肌形态学的改变。当然还有其他的危害，在这里就不一一列举了。 由于心肌缺血存在这么多的危害，临床上针对这一疾病采取了再灌注治疗方法，但随之而来的又是另外一个临床问题：缺血再灌注损伤。 下面具体介绍一下心肌缺血再灌注损伤。心肌缺血再灌注损伤英文缩写为MIRI，最早由詹宁斯等于1960年提出，发现其临床表现为再灌注心律失常、心肌顿抑、心肌能量代谢障碍等现象。随后又有学者在临床手术中也证实了这一观点，发现在冠脉搭桥术完成后，心肌坏死进一步加重的现象。接着布朗沃尔德教
心肌缺血再灌注损伤机制的研究进展
心肌缺血再灌注损伤机制的研究进展 摘要急性心肌梗死是临床常见急症重症，及时、有效的恢复心肌的血液灌注,挽救“濒死”的心肌是抢救成功的关键，因此探索缺血再灌注损伤的机制，减轻或防止再灌注损伤的发生，是临床的重要课题。本文综述了心肌缺血再灌注损伤发生机制研究领域的最新进展。 关键词心肌缺血再灌注；氧自由基；钙超载；中性白细胞；血管内皮细胞；一氧化氮；细胞黏附因子；细胞凋亡 急性心肌梗死（AMI）是临床常见急症重症，及时、有效的恢复心肌的血液灌注,挽救“濒死”的心肌是抢救成功的关键。探索心肌再灌注损伤(MRI)的机制，减轻或防止再灌注损伤的发生，是临床的重要课题。至今为止MRI的机制还没有完全清楚，目前主要认为与氧自由基、钙超载、活化的中性白细胞、心肌纤维能量代谢障碍、血管内皮细胞、一氧化氮、细胞黏附因子和细胞凋亡等都可能参与MRI的发病过程。[1、2] 1氧自由基与心肌缺血再灌注损伤 生理情况下，细胞内存在的抗氧化物质可以及时清除自由基，对机体并无有害影响。当组织细胞缺血、缺氧时，由于活性氧生成过多或机体抗氧化能力不足，可引起氧化应激反应，造成膜流动性与钙离子通透性增加,破坏膜结构完整性,钙跨膜内流与超负荷导致细胞损伤甚至死亡。氧化应激是缺血组织再灌注的特征之一。而且应用自由基清除剂辅酶Q10[3]可以减轻缺血再灌区细胞的损伤。 2钙超载与心肌缺血再灌注损伤 近年研究表明,细胞内Ca2+超载在心肌缺血再灌注损伤发病机制中起中心作用。钙超载可以造成线粒体功能障碍，激活磷脂酶类，使细胞膜及细胞器膜结构受到损伤。还可激活蛋白酶，促进细胞膜和结构蛋白的分解，同时促进氧自由基的生成。激活某些ATP酶和核酶，加速ATP消耗，引起染色体损伤。Ca2+超载还可引起再灌注心律失常。心肌缺血再灌注损伤的始动环节是能量代谢障碍,而直接损伤原因则是自由基,其结果导致细胞内钙超载,并形成恶性循环。钙超载
心肌缺血再灌注
大鼠心肌缺血/再灌注损伤 【实验目的】 1.复制大鼠在体与离体心肌缺血/再灌注损伤模型； 2.观察缺血/再灌注过程中心功能的变化 【实验动物】成年Wistar 大鼠（体重200－300g） 【仪器药品】 电子天平，肾形盘，动物呼吸机，BL-420F记录装置，眼科开睑器，微血管钳，组织镊，眼科镊，组织剪，眼科剪，眼科止血钳，止血钳，动脉夹，眼科缝合针，1号及00缝合线。Langedroff灌流装置。 20%乌拉坦，1ml注射器，5ml 注射器，纱布块 实验1 在体模型 【实验步骤】 1.实验采用体重200-300ｇ健康雄性Wistar大鼠，20%乌拉坦腹腔注射麻醉（0.5ml/100g）； 2.颈胸部备皮及手术，分离气管及右侧颈总动脉 3.气管插管连接呼吸机（呼吸肌参数：潮气量9ml，呼吸比=3:2，呼吸频率55~60） 4.经右侧颈总动脉逆行插管至左心室, 再经BL-420F软件输入计算机,（一通道描记心 电，（右上黄、右下黑、左下红）二通道描记心室内压，三通道描记微分）持续监测心脏左心室内压力及心电的变化情况 5. 沿胸骨左侧剪开2，3肋骨，开睑器开胸暴露心脏；寻找冠状动脉左前降支，穿线备 用; 6.采用结扎5min后再放开5min两次,造成缺血预处置；采用结扎30mim再放开30min 复制缺血/再灌注模型； 思考题： 1.如何判定缺血模型复制成功 2.如何判定有再灌注损伤发生
实验2 离体模型 【实验步骤】 (1) 大鼠称重，腹腔注射20%乌拉坦（0.5ml/100g）麻醉，仰卧固定于鼠板，上腹部及前胸部剪毛。 (2) 舌下/阴茎背静脉注入1%肝素（0.05ml/100g）后，切开胸腹部皮肤，用剪刀横行剪开腹腔，向上剪断隔膜，沿两侧肋骨向上平行剪开，翻起前胸壁，把心脏及胸膈周围的结缔组织拨到一侧，充分暴露心脏。 (3) 用镊子提起心脏根部，暴露出主动脉和肺动脉，在距主动脉起始部0.5cm处用手术剪切断血管，迅速取出心脏至于4℃生理盐水平皿中使之停搏。 (4) 经主动脉将心脏悬挂在灌流装置上，用丝线结扎固定，打开灌流液行逆向灌流，待心脏恢复自主跳动，小心减去心脏周围附着组织。 (5)用眼科剪剪去左心耳，通过左心耳经房室瓣插入左心室一乳胶球囊，球囊连接一个内充生理盐水的导管，导管经三通管和换能器与BL-420F连接。 (6) 在BL-420F仪的监测下，通过向球囊内注入一定量的生理盐水是左心室的舒张末压调整在0~10mmHg之间。 (7)连接心电导线，心尖、右心耳和地线，一通道设置记录， (8) 预灌流10~20分钟，观察心率，二通道记录心室内压、三通道取微分记录±dp/dtmax 等心动指标，同时描记ECG，待上述各指标平衡后开始以下实验。 心肌缺血-再灌注损伤 (1) 心脏用正常灌流液预灌流15分钟后完全停灌40分钟，然后恢复灌流20分钟，观察心脏在正常，停灌初期和再灌期的心功能变化。 (2) 分别收集正常灌流时，再灌流后3分钟时的心脏冠脉流出液1ml，测定其中乳酸脱氢酶的活性。 思考题： 1.如何判定缺血模型复制成功 2.如何判定有再灌注损伤发生
氧自由基与心肌缺血再灌注损伤
缺血性心脏病是导致人类死亡的主要原因，在治疗上，早期成功恢复心肌再灌注是改善临床转归的最有效方法。但缺血心肌恢复血流的过程可造成损伤，这一现象称为心肌缺血/再灌注损伤(myocardial ischemia/reperfusion injury,MI/RI)［1 2］。而氧自由基（oxygen free radical,OFR）也是心血管疾病时诱导心肌细胞死亡的重要因素之一［3］。在正常生理条件下，细胞内存在抗氧化物质可以及时清除OFR，使自由基的生成与降解处于动态平衡，对机体无害，而在心肌缺血再灌注损伤情况下，由于OFR生成过多或机体抗氧化能力不足，引发氧化应激反应，介导心肌损伤［4 5］。本研究重点阐述OFR与心肌缺血再灌注损伤之间的关系。 1 OFR合成、清除及生物学作用 自由基（free radical）是指具有一个不配对电子的原子和原子团的总称。由氧诱发的自由基称为OFR，主要包括超氧阴离子(O-2)、过氧化氢(H2O2)和羟自由基(OH)［6］。H2O2本身并非自由基而是一种活性氧(reactive oxygen species,ROS)，但它与OFR的产生有密切关系，易接收一个电子生成羟自由基（OH）。正常情况下OH不能形成，因为OH的形成要求O-2及H2O2同时存在。当O-2及H2O2在组织中过剩, O-2及H2O2在金属离子及金属离子复合物的催化下发生Haber Weiss反应，生成氧化性更强的OH。OH是十分不稳定的氧化物，几乎与细胞内所有的有机物反应，破坏核酸、蛋白质、氨基酸和脂类化合物，从而损害细胞功能［7］。在生理情况下，氧通常是通过细胞色素氧化酶系统接收4个电子还原生成H2O，同时释放能量，但也有1%～2%的氧接收1个电子生成O-2，或再接收1个电子生成H2O2。O-2寿命极短，可通过连锁反应产生OH，H2O2能直接或间接促进细胞膜脂质过氧化。 自由基反应的扩展较广，但生物体内存在一套完整的抗氧化酶和抗氧化剂系统，可以及时清除它们，所以对机体无害。抗氧化酶包括超氧化物歧化酶（SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH PX)和过氧化氢酶(CA T)。它们存在于胞浆和线粒体中，其重要意义在于降低H2O2浓度，保护细胞不受强毒性OFR OH的损伤。抗氧化剂包括存在于细胞质的维生素E 和维生素A；细胞外液中的半胱氨酸、抗坏血酸、谷胱甘肽；存在胞浆中的还原型谷胱甘肽(GSH)和还原型病理辅酶Ⅱ(NADPH)等。在OFR清除系统功能降低或丧失,生成系统活性增强，一旦恢复组织血液供应和氧供,OFR便大量产生与急剧堆积，从而造成心肌细胞急性或慢性损伤［8］。特异靶向抑制NADPH氧化酶可以减弱心血管氧化应激［9］。 2 OFR在心肌缺血再灌注损伤中的作用及地位 目前关于心肌缺血再灌注损伤的发病机制有许多假设和报道，主要与心肌再灌注时与OFR损伤、细胞内Ca2+超载、心肌细胞能量代谢障碍［10］、微血管损伤和粒细胞浸润以及心肌细胞的凋亡等作用有关。MI/RI时OFR合成增多主要与线粒体单电子还原、黄嘌呤氧化酶形成增多、儿茶酚胺自氧化增强、细胞内钙超载以及中性粒细胞呼吸暴发等有关［11］。由于OFR产生过多以及抗氧化酶类活性下降，引发链式脂质过氧化反应，损伤细胞膜、细胞器乃至细胞核酸，导致细胞坏死凋亡。应用外源性OFR清除剂及抗氧化剂则能降低组织中OFR浓度，促进心功能恢复，表明OFR在心肌缺血再灌注损伤中起着重要作用。 3 OFR与脂质生物膜
心肌缺血再灌注损伤的机制研究进展
? 文献综述 ? 63 心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemic reperfusion in j ury ，MIRI ）指心肌缺血恢复血流供应后，造成代谢功能障碍及结构损伤加重的现象[1]。MIRI 是临床上常见的疾病，其病理过程与冠状动脉血管形成术，冠状动脉重建术，心脏移植等术后并发症密切相关[2]。MIRI 涉及的机制复杂，尚有待更深入的研究阐述。近年来，由于电生理学、基因组学和蛋白组学等技术的应用，对MIRI 机制的研究也获得了一定的进步，其主要机制概述如下：1 氧自由基与MIRI 自由基（free radical ），又称游离基，指在外层电子轨道上具有不配对的单个电子、原子、原子团或分子的总称[3] 。由机体内氧诱发化学性质活泼的自由基称为氧自由基，包括羟自由基和超氧阴离子。生理状态下自由基存在较少，在细胞缺血时，其氧自由基清除能力下降[4]。当组织恢复血液供应时，触发氧自由基“爆增”并累积，攻击自身和周围细胞，造成损伤[5]。自由基损伤细胞膜，致其结构破坏造成心肌酶溢漏；自由基氧化破坏机体蛋白，改变蛋白酶表面结构使功能受损；自由基诱导遗传物质DNA 、RNA 断键或破损，影响核酸正常功能[6]。自由基可导致心律失常，心肌损伤，细胞凋亡等事件[7]。2 炎症反应与MIRI MIRI 发生时心脏组织内皮结构受损触发功能障碍，而中性粒细胞趋集、黏附血管内皮是炎症“级联”反应的诱发阶段[8] 。激活的中性粒细胞合成释放肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6 等炎症介质，介导其他炎症细胞共同攻击心肌组织[9] 。此外，白细胞浸润在MIRI 中涉及的主要机制为，MIRI 使细胞膜受损和膜磷脂降解，具有很强趋化作用的白三烯等代谢产物增多，使更多白细胞循环浸润，对心肌细胞造成多次损伤。MIRI 时，心肌缺血细胞生成大量的促炎介质如补体C 5a 、LPS 、IL-8等，激活并诱导心肌细胞多种黏附如ICAM-1，ICAM-2等分子表达[10]。膜表面的黏附分子作为受体和配体介导白细胞与内皮细胞、心肌细胞的黏附，并为炎性浸润提供物质基础。3 钙超载与MIRI 由于细胞内钙浓度显著升高并造成心脏功能代谢障碍的现象称为钙超载（Ca 2+ 超载）[11] 。生理条件下，钙浓度稳态维持着正常心功能。当心肌缺血时，钠泵功能障碍，Na + 与Ca 2+ 的交换紊乱，使细胞内Ca 2+大量积累，触发线粒体功能障碍、钙泵障碍等[12]。Ca 2+超载与细胞损伤有相关性。其可引起：①减少线粒体ATP 生成。②激活钙依赖性降解酶，损伤细胞结构。③诱导自由基生成，损害心肌细胞。④促使 Ca 2+与CaM 结合，影响细胞内信号转导。⑤引起心律失常。 4 能量代谢障与MIRI MIRI 发生时，心肌细胞依赖无氧代谢途径供能，但其生成ATP 的能力有限。而ATP 的明显不足会触发一系列代谢的异常和紊乱：①依赖性ATP 的细胞膜泵活性下降，膜电位改变。②Ca 2+内流增加，激活膜磷酶导致缺血性肌挛缩，并产生氧自由基进一步损害细胞。③酸中毒，破坏细胞的生存环境。④严重阻碍ATP 的生成[13]。研究表明，能量代谢障碍可造成有关基因及蛋白表达的异常，同时细胞内的ATP 含量是触发细胞凋亡促进因素之一。5 细胞凋亡与MIRI 细胞凋亡，又称程序性细胞死亡，指由促凋亡因素触发细胞内死亡程序而发生的细胞死亡过程[14]。细胞凋亡调控着机体中细胞稳态，并摒除体内有害的细胞、无功能的细胞、突变的细胞以及受损的细胞。而过度活跃的细胞凋亡进程会加重MIRI 病情。MIRI 中的细胞凋亡的机制涉及的凋亡途径多种途径，以多方式、多水平的交叉联系，构成复杂的信号通路网络。线粒体途径、细胞因子信号转导途径、JAK-STAT 途径、LOX-1通路、MAPKs 通路等均可介导心肌MIRI 发生发展，造成的心肌细胞凋亡。提示抗凋亡作用或特异性对抗有关信号通路是治疗MIRI 的有效措施之一。6 小 结 综上所述，心肌缺血再灌注损伤（MIRI ）的发生机制涉及多因素的复杂过程，需要广大科研攻关者更全面、更深入的科学研究，积极寻求更有效的防治措施，为MIRI 造福。近年来，随着科学技术的不断发展，在基因调控、细胞凋亡、信号转导等角度的深层次研究也在逐步开展，期待对MIRI 机制研究取得重要的突破。 参考文献 [1] 赵亚玲,敖虎山.心肌缺血再灌注损伤的研究进展[J].中国循环杂 志,2011,26(5):396-398. [2] C astedo E,Segovia J,Escudero C,et a1.Ischemia-reperfusion in j ury during experimental heart transplantation. Evaluation of trimetazidine's cytoprotective effect[J].Rev Esp Cardiol. 2005,58(8):941-950. [3] C hen AF,Chen DD,Daiber A,et a1.Free radical biology of the cardiovascular system[J].Clin Sci (Lond),2012,123(2):73-91.[4] V al ko M,Leibf r itz D,Moncol J,et a1.Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease [J].Int J Biochem Cell Biol, 2007,39(1):44-84. [5] D r?ge W.Free radicals in the physiological control of cell function[J].Physiol Rev, 2002,82(1):47-95. [6] 林灼锋,李校坤,孟娟.活性氧自由基对心肌细胞损伤效应研究[J]. 心肌缺血再灌注损伤的机制研究进展 邓海英* 赖为国 （钦州市第二人民医院药剂科，广西 钦州 535099） 【摘要】冠心病严重危害人类的生命健康，主要临床表现为心绞痛或心肌梗死。心肌缺血后再获取血液供应，常会出现心律失常、梗死面积扩大、心功能低下等心肌细胞损伤现象，即心肌缺血再灌注损伤（MIRI ）。国内外研究表明MIRI 发生机制较为复杂，目前认为与再灌注后机体氧自由基攻击，炎症反应浸润，Ca 2+超载，能量代谢障碍、细胞凋亡进程等有关。现对MIRI 的机制及治疗的研究进展综述如下。本文通过归纳并总结有关MIRI 研究进展的国内外文献，对MIRI 的机制做出综述。【关键词】心肌缺血再灌注；损伤；机制 中图分类号：R542.2 文献标识码：A 文章编号：1671-8194（2013）01-0063-02 *通讯作者:E-mail: denghaiying2012@https://www.wendangku.net/doc/0f14970009.html,
心肌缺血再灌注损伤的发病机制.
心肌缺血再灌注损伤的发病机制 摘要21世纪是PCI的时代，PCI的发展与推广降低了ST段(STEMI)及非ST抬高(NSTEMI)性心肌梗死患者死亡率[1,2]、缩小了梗死的面积[3]、改善了左室的收缩功能[1,4]，但是这种不断进步发展的PCI技术却不能显现出该技术当初刚用于临床时的降低心肌梗死患者的死亡率。因为研究人员们发现，某些患者就算开通了梗死的冠状动脉相关血管支配的心肌梗死面积却没有如人所愿的大大降低，心肌梗死的面积在开通冠脉后仍然在进展。因为研究人员发现缺血期的心肌在各种因素的作用下已经发生了损伤，心肌的再灌注有可能加重了缺血期心肌的损伤程度，对细胞或者细胞器造成了新的损伤，我们称之为再灌注损伤(reperfusion injury)。本文主要此种损伤的可能发生机制进行综述。 关键词心肌再灌注损伤心肌缺血心肌梗死炎症自由基线粒体渗透性转换孔 一、心肌再灌注损伤病理生理 心肌再灌注损伤（myocardial reperfusion injury）指的是缺血的心肌组织恢复血运后可能对心肌造成的进一步损伤[2,3]。但是缺血再灌注引起的心肌损伤的确切病理生理机制仍没有研究清楚。其中一个很重要的因素就是目前所建立使用的心肌缺血-再灌注模型本身就是一个问题，因为我们知道心肌的缺血分很多种，其中最常见也是最凶险的一类便是ST段抬高型心肌梗死，现流行的线栓建模法被广泛应用，但心肌梗死的过程却没有线栓法阻断冠脉引起的心肌组织坏死及再灌注损伤如此简单，根据欧美国家的指南[4,5]，将心肌梗死分为五型，从这五种分型可以发现简单的结扎、再通冠脉造成的心肌梗死模型也不过是其中分型的一型，其它四型或者更多的类型心肌在缺血及再灌注时发生的确切变化仍然没有研究清楚的，因为我们至今没有发现哪一种干预措施可以非常有效的缩小心肌梗死后心肌坏死的进展。但是自50多年前，Jennings等[6]第一次从犬的缺血后再灌注的心脏组织中发现
心肌缺血再灌注损伤的免疫学机制研究进展
心肌缺血再灌注损伤的免疫学机制研究 进展 夏霓，程翔（华中科技大学同济医学院附属协和医院 心内科，武汉 430022） 基金项目：国家自然科学基金项目（81170303和81222002）；国家基础研究项目（973项目，2013CB531100）；新 世纪优秀人才支持计划（NCET-09-0380）通讯作者：程翔 Email ：nathancx@https://www.wendangku.net/doc/0f14970009.html, 急性心肌梗死（acute myocardial infarction ，AMI ）后，早期而有效的再灌注治疗是减小梗死面积并改善临床预后最有效的手段。然而，恢复缺血区的血流灌注会使再灌注前尚有活力的心肌细胞死亡，原有的缺血性损伤加重，导致梗死面积增大，被称为心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury ，MIRI ）[1]。由于MIRI 的存在，AMI 后尽管得到最佳再灌注治疗仍有接近10%的患者发生死亡，而AMI 后心力衰竭的发生率也高达25%[2]。缺血的心肌恢复血流后，由于补体的激活和氧自由基的大量产生，白细胞被迅速募集到心肌，产生蛋白水解酶和氧自由基，从而导致损伤的发生发展，因此抗原非依赖性的天然免疫应答被认为是MIRI 的重要特征[3]。最近，作为主要介导适应性免疫应答的T 细胞和B 细胞被研究证实参与了各种器官的缺血再灌注损伤[4]，并在MIRI 中日益受到关注。本文就MIRI 中的免疫炎症机制进展作一简要回顾。 尽管没有感染，缺血再灌注与对抗微生物入侵的免疫反应激活有很多共同之处。在缺血再灌注中的无菌炎性反应涉及危险相关分子模式（danger-associated molecular pattern ，DAMP ）及其所激活的Toll 样受体（Toll-like receptor ，TLR ），天然免疫细胞的募集和激活以及适应性免疫系统的激活。1 天然免疫应答 1.1 TLR TLR 最早被认为识别病原相关分子模式（pathogen-associated molecular ，PAMP ），作为 抵抗病原微生物入侵的第一道防线；然而随后的研究表明，许多没有病原体的疾病TLR 也参与其中。组织损伤释放的内源性配体，即DAMP 可以识别TLR ，从而启动天然免疫应答[5]。在MIRI 中，不同阶段所激活的TLR 信号通路所起的作用也不尽相同。用TLR4[6]或TLR2[7]的配体预处理小鼠，能通过激活促生存的信号通路减轻随后的缺血再灌注损伤。Dong 等[8]的研究更证明TLR2–TIRAP-依赖性的信号通路介导缺血预适应。这些研究证实早期的TLR 信号通路激活在MIRI 中发挥保护作用。然而TLR 的持续激活则被证实有害，说明其在MIRI 中的双重作用。TLR2[9]，TLR4[10]或MyD88[11]遗传缺陷的小鼠均表现为炎性反应和氧化应激受到抑制，梗死面积减小。TLR2的拮抗性抗体OPN-301[9]或脂多糖（LPS ）与TLR4的竞争性抑制剂eritoran [12]均能减轻MIRI ，提示TLR2和TLR4可作为MIRI 的潜在性治疗靶点。1.2 补体 补体系统可通过3条途径被激活，分别为经典途径、凝集素途径和旁路途径。这3条通路最终都导致C3的降解，C5的激活，形成膜攻击复合体。C5a 是中性粒细胞的强趋化因子，通过上调CD11b/CD18（Mac-1）的表达，诱导中性粒细胞和内皮的牢固黏附以及随后的中性粒细胞穿内皮移行[13]。C5a 还能通过上调超氧化物增强中性粒细胞的氧化应激[14]。在心肌缺血性疾病中，对补体系统的研究最早开始于1971年的大鼠AMI 模型[15,16]。补体激活的3条途径都参与了MIRI 的疾病进程，而最近的研究表
心肌缺血再灌注损伤介绍和实验设计
心肌缺血再灌注损伤介绍与实验设计 Ⅰ、心肌缺血再灌注损伤: 它就是指缺血心肌组织恢复血流灌注时,导致再灌注区心肌细胞及局部血管 网显著的病理生理变化,这些变化共同作用可促使进一步的组织损伤。那这里的 关键词就就是缺血心肌组织。那为什么会产生缺血的心肌组织呢？这就与临床上 的疾病有关了。一些心脏疾病,比如急性心肌梗死、冠心病等她们会使心脏发生 缺血的症状,其基本的生理过程就就是心肌缺血。 Ⅱ、心肌缺血的危害: 心肌缺血:指单位时间内的冠脉血流量减少,供给组织的氧量也减少,缺血必定存在缺氧表明缺血缺氧。心肌缺血比单纯性心肌缺氧无血流障碍要严重,因为前者除了缺氧的影响之外,缺血组织也不能获得足够的营养物质又不能及时清除 各种代谢产物带来的有害影响。 一、心肌缺血的原因主要分为两种情况:1就是冠脉血流量的绝对不足。这种情况就是由自身疾病产生的,主要包括冠状动脉阻塞,冠状动脉痉挛。2就是冠脉血流量的相对不足:包括供氧降低或耗氧增加,比如高原高空或通风不良的矿井吸入氧减少;肺通气或换气功能障碍,可致血氧含量降低红细胞数量与血红蛋白含量 减少等。 二、缺血对心肌的危害主要包括以下几个方面:1就是心肌收缩能力降低。2就是导致心肌舒张功能降低。3就是心肌组织的血流动力学发生改变,比如说血流的阻力增加等。4就是心肌电生理的变化,比如说静息点位降低,传导速度减慢;室颤阈降低等。5就是导致心肌形态学的改变。当然还有其她的危害,在这里就不一一列举了。 由于心肌缺血存在这么多的危害,临床上针对这一疾病采取了再灌注治疗方法,但随之而来的又就是另外一个临床问题:缺血再灌注损伤。 下面具体介绍一下心肌缺血再灌注损伤。心肌缺血再灌注损伤英文缩写为MIRI,最早由詹宁斯等于1960年提出,发现其临床表现为再灌注心律失常、心肌 顿抑、心肌能量代谢障碍等现象。随后又有学者在临床手术中也证实了这一观点,发现在冠脉搭桥术完成后,心肌坏死进一步加重的现象。接着布朗沃尔德教授在1985年提出了这样一个观点:心肌再灌注就是一把双刃剑,既可以损伤心肌也能
心肌缺血再灌注损伤防治的研究现状及展望
广东医学2019年1月第40卷第2期Guangdong Medical Journal Jan.2019,Vol.40,No.2?305?心肌缺血再灌注损伤防治的研究现状及展望 罗峰，苏强A 广西医科大学第一附属医院心血管内科（广西南宁530022） 【摘要】尽管急诊经皮冠状动脉介入术（primary percutaneous coronary intervention,PPCI）治疗可以及早 恢复心肌的灌注，但急性ST段抬高型心肌梗死患者（ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI）接受 PPCI治疗后，1年内仍有9%病死率及和10%的心力衰竭发病率。之所以出现这样的结果，主要是忽于心肌 再灌注损伤的防治。目前，有许多防治心肌再灌注损伤的治疗手段，大多数都是通过减少心肌梗死面积而起 效的，但这一系列的研究均为小样本临床研究，缺乏大规模临床研究证据：本综述就临床上心肌缺血再灌注 损伤餉防治研究现状和进展进行总结分析。 【关键词】急诊PCI；缺血再灌注损伤；心肌 【中图分类号】R542.2+2；R541.4 DOI：10.13820/https://www.wendangku.net/doc/0f14970009.html,ki.gdyx.20171290 对于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者而言，及早实施经皮冠状动脉介入术（PPCI）恢复心肌灌注是减少心肌梗死面积、维持左室收缩功能以及预防心力衰竭发生的最有效的治疗措施。心肌再灌注治疗的首要目的是救活尚存活的心肌细胞。然而，恢复冠脉血流的过程似乎会加重心肌损伤及心肌细胞的死亡，因此降低了心肌再灌注治疗的益处— —这种现象被称为心肌再灌注损伤[1'2]o事实上，就单纯的心肌再灌注治疗效果而言，能够减少50%的心肌梗死面积，这也意味着心肌再灌注损伤所致的心肌梗死面积可达到最终心肌梗死面积的50%。虽然随着支架介入治疗、新型抗血小板制剂（列如普拉格雷、替格瑞洛、阿昔单抗）、抗血栓制剂（后者能够维持血流动力学的稳定）的发展，心肌再灌注治疗已经得到了很大程度的优化，但对于接受PPC1治疗的患者，仍然无明确有效的能够预防心肌再灌注损伤的治疗措施。对于STEMI患者，心肌梗死的面积与左室重塑、心力衰竭的发生以及PPCI的预后呈明显的负相关13-41 0Larose等⑸研究表明心肌梗死面积超过左心室总面积的23%的患者，不良心血管事件的发生率明显增加。在本文中，我们回顾临床上心肌保护方面的研究所面临的问题，并且重点阐述防治PPCI过程中出现心肌再灌注损伤的前景。 1心肌保护相关的研究所面临的问题 目前把对患者有益的新型保护心肌的治疗方法应用于临床当中有着极大的困难。大量研究发现心 *国家自然科学基金项目（编号:81600283）,广西自然科学基金项目（编号：2016GXNSFBA380022） △通信作者。E-mail：403272754@https://www.wendangku.net/doc/0f14970009.html, 【文献标志码】A 肌再灌注损伤后，有着许多信号通路的激活，这些研究中也阐明了这些通路是如何再灌注时起到心肌保护作用的[6_7]O同时这些研究也给出了一些药理学分子靶向治疗心肌再灌注损伤的机制。在过去的30-40年间，动物学实验中也证实了能够预防再灌注损伤及减少心梗面积的治疗方案（例如：抗氧化剂、钙通道阻滞剂、抗炎药、促红素、阿托伐他汀以及腺昔），但这些方案在临床工作中未得到令人满意的结果。最近也有许多研究提出一些新的降低心肌梗死面积的治疗方案（例如:低温治疗，调节线粒体功能，调控NO信号传导通路），但也都没有达到预期效果。导致这样结果的主要原因是动物试验中应用的动物心肌梗死模型与临床实际工作中的心肌梗死患者有很大的差别；另一种原因是临床试验设计不够充分Z。 随着PPCI治疗STEMI患者的临床疗效的持续提升，要证明一个新的保护心肌、减少心肌梗死面积的治疗方案是否有效则越来越困难。虽然目前心肌梗死患者的病死率较以前明显下降，但是心肌梗死患者心力衰竭发生率却越来越高。因此，仍需要探索新的、能够预防心肌再灌注损伤及减少心梗面积且可以维持左室收缩功能和预防心力衰竭的发生的治疗方案。 2减少心肌梗死面积的治疗方案 2.1缺血性后适应通过减少心肌再灌注、限制心 梗面积扩大的动物学试验中证实通过减少心肌再灌注引起几次短时期的心肌缺血具有预防心肌再灌注损伤及减少心肌梗死面积的功效，这种现象被称为心肌缺血预适应（ischemia preconditioning,IPC）0 Staat等学者将IPC应用于临床实践，并证实了该方法能够减少PPCI术后STEMI患者36%心肌梗死面
缺血后适应对心肌缺血／再灌注损伤的影响及其进展
中国循证心血管医学杂志2018年4月第10卷第4期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,April,2018,Vol.10,No.4 ? 506 ?? 综述 ? 缺血后适应对心肌缺血/再灌注损伤的影响及其进展 张文1，杨巍1 作者单位：1 150001 哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第一医院心内科 通讯作者：杨巍,E-mail:yangwei@https://www.wendangku.net/doc/0f14970009.html, doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2018.04.34 1 心肌缺血/再灌注损伤 对于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，采用经皮冠状动脉介入治疗（PCI）开通罪犯血管及时恢复血流灌注，能降低梗死面积、保护心室功能，但在1年内仍有7%的死亡率和22%的心力衰竭（心衰）发生率，当高风险的STEMI发生心源性休克时，1年内的死亡率会更高，可达12%[1,2]。虽然心肌再灌注是挽救濒死心肌的有效方法，但是，在此过程的早期阶段又造成了心肌的额外损伤，比如扰乱离子稳态、活性氧的过量产生、激活炎症反应、引起线粒体功能紊乱和钙超载等，从而降低了心肌再灌注的获益，这一现象称为——心肌缺血/再灌注（I/R）损伤[3-6]。大多数学者认为即使单纯的PCI恢复心肌灌注后可以降低心肌梗死面积，但再灌注损伤仍可占总梗死面积的50%[5]。而且，随着科技的发展，虽然新型抗血小板、抗凝药物的应用改善再灌注血流，但对于PCI术后的患者再灌注损伤无明显作用。对于患者，其心肌梗死面积与心肌左室重塑、心衰及PCI术后的预后紧密联系。Larose 等表示当心肌梗死面积≥左室面积的23%时，易发生心衰等恶性心血管事件[7]。如何降低心肌I/R损伤并改善预后成为研究热点。通过大量的动物试验，发现了许多具有预防心肌再灌注损伤的措施，如抗氧化剂、镁剂、钙通道抑制剂、抗炎药物、阿托伐他汀、极化液、腺苷等，但这些方法从实验转化到临床应用并获利于患者却非常困难。2 缺血后适应及其临床应用 有研究首次报道在再灌注开始时迅速进行几个短暂的缺血与再灌注的循环可以降低狗的心肌梗死面积[8] 。之后这项发现迅速被用于多种实验模型，发现通过短时间的心肌缺血打断再灌注过程来调节心肌缺血环境，增加心肌对缺血/再灌注损伤的耐受能力，可显著地保护心肌细胞避免缺血/再灌注损伤，该现象称为缺血后适应（IPostC） [9,10]。 Staat等将这种方法迅速用于临床，并表明缺血后适应，即在罪犯血管用四个1 min缺血和1 min灌注的循环，在STEMI 患者PCI术后可以使心肌梗死面积降低36%[11]。另外，有研究表明在冠状动脉完全闭塞（TIMI 0级）的STEMI患者中，IPostC处理后患者获益最大[12] ，但是其保护机制尚不清楚，考虑到临床手术的可操作性及临床效果的显著性，对IPostC 减轻I/R损伤的机制还需进一步研究。 3 缺血后适应对心肌缺血/再灌注损伤的作用及其机制3.1 IPostC通过促进自噬降低心肌I/R损伤 自噬是吞噬自体胞浆内老化或损伤的蛋白及细胞器并使其包被进入囊泡， 与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹内容物的过程，从而完成细胞自体的新陈代谢和一些细胞器的更新[13]。一些研究表明自噬在心肌I/R损伤中发挥重要作用。当在可调控的范围内促进自噬可以在I/R损伤中补偿线粒体损伤和建立蛋白质稳态[14]。Hao等通过动物模型发现，IPostC和I/R 组相比较，心肌梗死面积降低，心肌结构紊乱、细胞间质水肿等减轻，保留了心肌的正常结构，而且线粒体碎片的量及体积的减小程度都显著改善，而当给予I/R心肌IPostC 加上自噬抑制剂处理时，IPostC的这种心肌保护作用就消失了，出现心肌细胞坏死、细胞核溶解和显著的心肌结构紊乱[15]。由此可见自噬可以被IPostC所调控，并且参与了IPostC的心肌保护机制。另外，还有报道称IPostC可以通过促进自噬减轻氧化应激从而抑制再灌注损伤[16]，其具体机制还需进一步研究。 3.2 IPostC通过调节神经元型一氧化氮合酶途径降低心肌I/R 损伤 心肌I/R损伤机制中氧化应激和钙超载是主要途径[2]，主要通过产生过量内源性的活性氧和氮氧化物发挥作用[17]。虽然一氧化氮（NO）在再灌注心肌保护的方法如缺血预适应和IPostC中都发挥着重要作用，但实际上NO在心肌I/R损伤中是一把双刃剑[18]。NO在经典的环磷酸鸟苷环化酶（cGMP）介导的信号通路中发挥作用，但最近的研究表明NO调节的心肌功能也受到氮氧化物酶系统的限制[19]。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）位于细胞膜小凹，调节细胞膜L型钙通道，神经元型一氧化氮合酶（nNOS）位于肌浆网和线粒体中，通过维持钙循环和亚硝基——氧化还原反应来调节肌浆网和线粒体的功能[20-22]。有报道称nNOS大量表达可以保护小鼠心肌避免I/R 损伤，但是，同时也增加了小鼠室性心律失常和心肌梗死后的死亡率[23]。Hu等在离体小鼠心脏中发现，IPostC组与I/R组相较而言，IPostC显著促进了左室收缩力的恢复，降低了左室舒张末压水平和血浆中乳酸脱氢酶（LDH）水平，而nNOS 抑制剂却能消除IPostC的心肌保护能力[24]，提示IPostC通过调节nNOS途径发挥心肌保护作用。 3.3 IPostC通过下调钙敏感受体降低心肌I/R损伤 钙敏感受体（CaSR）调节机体多个组织和器官的钙代谢平衡[25]。在2003年首次报道了CaSR存在于小鼠心肌组织[26]。CaSR 在心肌组织中为G蛋白偶联受体，可以通过激活磷脂酶C （PLC）促进3-磷酸磷脂酰肌醇（IP3）的产生，进而促进肌浆网中钙离子释放入线粒体内，通过启动线粒体和肌浆网的凋亡通路诱发心肌凋亡[27]。曾有报道称在心肌I/R损伤过程中，CaSR过度表达，引起钙超载促进心肌细胞凋亡，而IPostC可以下调CaSR的表达起到心肌保护作用[28,29]。随后实验中发现，IPostC通过下调CaSR通路的心肌保护作用离不开ATP敏感性钾通道（K +-ATP），是多种心肌保护方法如缺血预适应、远程预处理等过程中最后的效应受体，而K +-ATP通道的开放则是CaSR下调后的下游效应[29,30]。在心 【中图分类号】R542.2 【文献标志码】 A 【文章编号】1674-4055(2018)04-0506-02
心脏缺血-再灌注损伤的变化
（一）心功能变化 1.缺血-再灌注性心律失常在心肌缺血-再灌注过程中出现的心律失常称为再灌注性心律失常（reperfusion，arrhythmia）其中以室性心律失常，如室性心动过速和心室颤动最为多见。缺血时间过短，心肌损伤不明显；缺血时间过长，心肌丧失电活动，二者均不易出现缺血-再灌注性心律失常。此外，心律失常的发生还与缺血心肌的数量、缺血的程度、再灌注血流的速度及电解质紊乱等因素有关。缺血-再灌注性心律失常的发生机制：自由基和钙超载造成，的心肌损伤及ATP减少使ATP敏感性钾通道激活等均可改变心肌电生理特性；增多的儿茶酚胺刺激；受体，可提高心肌的自律性；缺血-再灌注使纤颤阈降低；心肌电解质紊乱，均可导致心律失常的发生。 2.心肌舒缩功能降低缺血-再灌注导致的心肌可逆性或不可逆性损伤均造成心肌舒缩功能降低，表现为心输出量减少，心室内压最大变化速率（±dp／dtmax）降低，左室舒张末期压力（LVEDP）升高等。1982年Braunwald 和Kloner首先用心肌顿抑（myocardialstunning）一词来描述心肌并未因缺血发生不可逆损伤，但在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后一定时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象，以与心肌坏死、持续缺血或其他非缺血性因素引起的心功能障碍相区别。随着临床上溶栓治疗、心绞痛缓解、PTCA、冠状动脉搭桥术及心脏移植的开展，短期可逆性心肌缺血所导致的较长时间的心功能抑制愈来愈受到关注，其诊断及治疗直接影响到患者的预后。目前认为，心肌顿抑是缺血-再灌注损伤的表现形式之一，自由基爆发性生成和钙超载是心肌顿抑的主要发病机制。（二）心肌代谢变化缺血期心肌ATP及磷酸肌酸含量降低，ADP、AMP 及其降解产物含量升高。如缺血损伤轻，心肌高能磷酸化合物含量可较快恢复正常。如缺血时间较长，再灌注后心肌高能磷酸化合物含量不仅不回升，反而进一步降低。其机制：再灌注时自由基和钙超载等对线粒体的损伤使心肌能量合成减少；加之再灌注血流的冲洗，ADP、AMP等物质含量比缺血期降低，造成合成高能磷酸化合物的底物不足。（三）心肌超微结构的变化缺血-再灌注损伤时，心肌超微结构变化较单纯缺血时进一步加重，表现为细胞膜破坏，线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形成，由于Ca2+蓄积，基质内致密颗粒增多，肌原纤维断裂、节段性溶解和出现收缩带。缺血-再灌注还可造成不可逆性损伤，出现心肌出血、坏死。