萘普生
化学制药工艺学论文
萘普生的生产工艺研究
姓名：袁富中
学号：180112008043
专业年级：2008级药学
概述
萘普生（Naproxen , 1-1）,化学名为（+）– 6 –甲氧基–α–甲基– 2 –萘乙酸 [ ( + ) –6 – methoxy –α– methyl – 2 – naphthaleneacetic acid ] 。
（1-1）
本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭，无味。熔点153-158℃。在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，在水中几乎不溶。在日光照射下颜色变深。本品为S构型，加氯仿溶解并定量稀释制成每毫升中含10mg本品的溶液，比旋度[α]D20为+63.0-+68.5°。加甲醇制成每毫升中含30ug本品的溶液，在262nm、271nm与331nm的波长处有最大吸收。
萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药（NSAIDs），具有明显抑制前列腺素合成的作用，并可稳定溶酶体活性。具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用。口服吸收迅速而完全，1次给药后 2～4小时血浆浓度达峰值，在血中99％以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95％自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时好。本晶与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。此外，阿司匹林可加速本晶的排出。
研究进展
20世纪60年代末，第一个芳基丙酸类消炎镇痛药布洛芬（Ibuprofen 1-2）通入市场，标志着此类药物的研究进入了一个新时代。芳基丙酸类药物因作用强、毒副作用小，在非甾体消炎镇痛药中，研究进展很快，品种层出不穷。先后开发了萘普生（1-1）、酮基布洛芬（Ketoprofen ，1-3）、氟比洛芬（Flurbiprofen ，1-4）、洛索洛芬（Loxoprofen ，1-5）、扎托洛芬（Zaltoprofen ，1-6）等。目前，世界上该类药物已上市品种有30多个。
萘普生由美国Syntex公司开发，1968年获美国专利权，1972年正式生产并在墨西哥出售，1976年在
美国上市。目前已在全世界广泛使用。1994年被美国FDA 批准进了深入的研究，并被列入国家“八五”攻关项目，生产技术水平有了较大提高。目前有十多入非处方药行列（商品名，Aleve ），从而与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。
我国于1980年开始生产萘普生。多年来，我国科技工作者对萘普生工艺做了深入的研究，并列入国家“八五”公关项目，生产技术水平有了较大提高，截至目前有十多家药厂从事的生产，产品不仅能满足国内市场，并且可以出口。
合成路线及选择
萘普生（1-1）的化学结构较简单，它的基本骨架为萘环，6位上是甲氧基，2位上是α– 甲基乙酸。
其中6位甲氧基可由2-萘酚甲基化方便地引入，因此，如何在2位引入α– 甲基乙酸是合成萘普生的关键。此外，萘普生分子中2位α– 甲基乙酸中含不对称碳原子，因而其有2个光学异构体，萘普生为S – 异构体（d – 型），其药效为R – 异构体的35倍。因而，萘普生（1-1）的合成还必须要考虑立体构型的问题。在合成路线上可分两类，即先合成 (土) – 萘普生（1-7），再进行外消旋体拆分；或不对称合成法制备萘普生（1-1）。
（一）、（土）– 萘普生的合成路线[1,2]
（土）– 萘普生（1-7）的合成方法，大多以2 – 甲氧基萘开始，在萘环6位引人α– 甲基乙酸制得。引人α– 甲基乙酸的方法很多，一般都是应用典型的有机反应。按原料不同，介绍如下四种途径。
1、以6 – 甲氧基– 2 – 乙酰萘为原料的合成路线 ⑴ Darzens 反应合成法
6 – 甲氧基 – 2 – 乙酰萘(1-8)，在醇钠的作用下，与氯乙酸乙醋缩合后生成缩水 甘油酸醋，再经碱水解、酸中和及脱羧得6 – 甲氧基 – 2 – 萘丙醛，氧化后生成(土) – 萘普生(1-7)。
CH O
O
H 3C
O 3O
O
O
H 3C H 3C O
H 3
C CH 3O
3CH 3
COOH
（1-8）
（1-7）
本工艺路线的优点为:原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。缺点是:(Ⅰ)制备6–甲氧基–2–乙酰萘（1-8)反应收率偏低，副反应也较难控制，所用溶剂毒性大。以2–甲氧基萘为原料经乙酸化制备6–甲氧基–2–乙酰萘 (1-8)时，常有大量的I 位异构体生成。为了避免1位异构体生成，常用毒性大的硝基苯作溶剂，但收率仍较低，使用乙酸酐或乙酰氯乙酞化收率分别为50%和70%。如在萘环1位先引人保护基(如磺酸基、卤素)后，再乙酰化，可大幅度提高收率，但需增加保护基引人和脱除两步反应。(Ⅱ) Darzens –缩水甘油酸醋水解脱羧制备6–甲氧基–2–萘丙醛时常有一定
量6–甲氧基–2–乙酰萘(1-8)副产物生成。从而造成(土)一萘普生((1-7)的收率和质量下降，有关物质增高。据认为其生成的原因，是由于在碱性条件下，环氧环开裂后，经反醛醇缩合所致。
O
H 3C
O CH 3O
O
H 3C O
H 3C CH 3
CHO
O
H 3C O CH 3
+
(1-8)
此外，缩合使用催化剂醇钠(钾)制备繁琐、无水条件要求较严格。缩合所用醇钠(钾)对反应成败影响
很大。甲(乙)醇钠效果较差，异丙(仲丁)醇钠及叔丁醇钾效果较好。但仲丁醇及叔丁醇较贵，一般常用异丙醇钠，但制备较繁，且醇钠的烷氧基与氯乙酸酯的烷氧基是否一致对反应也有影响。〔Ⅲ)6–甲氧基–2–萘丙醛的氧化常用CrO 3和Ag 2O 等氧化剂，需要解决铬盐污染或银的回收等问题。氧化醛成羧酸除采用氧化剂直接氧化外，也可与盐酸羟胺反应生成肟，经氧化水解完成，收率较好。若以此法氧化5–溴–6
–甲氧基–2–萘丙醛至相应羧酸收率可达94%[3]
。 ⑵．氰乙酸乙酯缩合法
6–甲氧基–2–乙酰萘(I-8)与氰乙酸乙酯经Knoevenagel 缩合、氧化、酯水解、脱羧、氰水解及酸化得（土）–萘普生((1-7)。
本法原料易得，但合成步骤长，反应操作较繁，收率较低。 ⑶.腈醇法
6–甲氧基–2–乙酰萘（1-8）与氰化钠反应生成腈醇后经脱水、水解和氢化得 （土）–萘普生(1-7)。
酮与氰化钠进行加成反应是制备增加一个碳原子的羧酸的简便方法，但此方法用于萘普生效果不好。反应中，腈醇与6–甲氧基–2–乙酰萘(1-8)酮基之间存在可逆平衡，收率较低。而且，反应使用剧毒的氰化钠，应认真解决生产中劳动保护的问题。
O
H 3C O CH 3
O
H 3
C
O
H 3C CN
O CH 3H 3C
O O
H 3C
O CH O
O
H 3C O
H 3C CN H 3C
OH
COOH
CH 3
(1-8)
(1-7)
O H3C O
CH
NaCN/C2H5OH
O
H3C
OH
CN
CH3
-H20
KOH/H2O
O
H3C CH2
COOH H
2/Pd-C/CH3OH
O
H3C
CH3
COOH
(1-8)
(1-7)
⑷．二氯卡宾法[4]
氯仿在氢氧化钾的作用下形成二氯卡宾(:CCI2)，:CCI2在相转移催化剂存在下与6–甲氧基–2–乙酰萘(I-8)进行相转移碳烯反应，得2–(6–甲氧基–2–萘基)乳酸与2–(6–甲氧基–2–萘基)丙烯酸的混合物，经Raney Ni还原，得6–甲氧基–2–丙酰萘（1-9）。
O H
3C
O
CH3
O
H
3
C
OH
COOH
H
3
C
+
O
H
3
C
CH
2
COOH
O
H
3
C
CH
3
COOH
(1-8)
(1-7)
本法所用原料较便宜，但由于二氯卡宾中间体活性向，副反应不可避免．反应产物
分离纯化困难。另外，相转移反应的一次转化率也较低。
⑸．羰基加成法[5]
6–甲氧基–2–乙酰萘(1-8)经还原得1–(6–甲氧基–2–萘基)乙醇，然后在钯、铑等盐类催化下与CO加成，得(土) –萘普生(1–7)。
与C0加成的底物除1–(6–甲氧基–2–萘基)乙醇外，也可以是1–氯–l–(6–甲氧基–2–萘基)乙烷、6–甲氧基–2–萘乙烯。本法用于制备萘普生(1—1)有一定量副产物(β—芳基丙酸)生成，产物分离精制较困难，反应需用高压设备，稀有金属催化剂的回收、套用也有问题。但从试剂考虑，本法消耗较少，反应步骤也较少，“原子经济性”(Atom Economy)好，因此引入注目。
O
H3C
O
3
3
(1-8)
(1-7)本法曾在布洛芬(1-2)合成路线工艺改进中获得了极大成功。以异丁苯为原料经乙酰化、还原、羰基加成三步即可制得布洛芬(1-2)。其原子经济性达到7744％，BHC公司因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。
羰基加成法如能较好解决催化剂的选择性以及回收套用等问题，用于萘普生(1-1)也将是一条有发展前景的合成路线。
⒉ 以6—甲氧基—2—丙酰菜为原料的合成路线
⑴.直接重排法
6–甲氧基–2–丙酰萘(1-9)直接重排为萘普生酯，水解的（土）–萘普生(1-7)。
H 3C
3
3
(1-9)
(1-7)
直接重排催化剂较多．较早多以TI （NO 3）3为重排试剂，但铊资源有限、价格贵、毒性较大，限制了其应用。此外，还有Pb （OAc ）4、三价碘化合物PhI （OAc ）2、氯化碘、及碘等直接重排试剂。 ⑵．α–卤代丙酰萘重排法
6–甲氧基–2–丙酰萘(1-9)经侧链羰α–溴代、缩酮化，然后在Lewis 酸催化下经1,2–芳基重排得萘普生甲酯，水解得(土)—萘普生(1-7)。
本法自1981年Giordano [6]
等提出后，围其路线便捷、操作简单、收率高而引人注目。后经不断改进，己成为萘普生的工业制备方法。但不足之处是：6–甲氧基–2–丙酰萘(1-9)的制备和其侧链羰基α–单溴代两步反应仍未妥善解决。因使用剧毒溶剂硝基苯和吡啶氢溴酸盐过溴化物，其劳动保护、三废污染、产物分离等问题颇为棘手。此外，缩酮、重排反应时间长，能耗高。生产成本较Darzens 法未有明显下降，
难以形成规模生产。国内外对本法进行了广泛研究和改进工件[7-11]
，生产中采取了如下的措施：(Ⅰ)以苯基三甲基铵过溴化物(PTAB)、过溴型三甲基苄基铵树脂、溴化铜等选择性溴化剂进行6–甲氧基–2–丙酰萘(1-9)的溴化，以避免萘环5位溴代和侧链α位双溴代等副反应。 (Ⅱ)以二元醇进行环状缩酮化，并将缩酮、重排、水解三步一锅反应缩短反应时间。(Ⅲ)“一卤占依法”，此法早在1981年就已提出。以2–甲氧基萘为原料，氯代生成1–氯–2–甲氧基萘，然后丙酰化高收率地在6位引入丙酰基制的1–（5–氯–6–甲氧基–2–萘基）丙–1–酮（1-11）。以溴直接溴化，继而经缩酮化、重排、水解、氢解脱氯的
（土）–萘普生（1-7）[12]
。
N H
Br 3
O
H 3C O
3
O
H 3C CH 3
COOH
1.NaOH
2.HCl
O
H 3C O
CH 3
Br
HC(OCH3)3
CH3SO3H/CH3OH
O H 3C O H 3
C OCH 3
CH 3
Br
3
(1-9)
(1-7)
CH3O
3
3
3
O
3
1.H2/Pd-C
2.HCl
CH
3O
COOH
CH3
(1-14)
(1-7)
本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低，国内已成功应用于工业生产。
⒊以6–甲氧基–2–溴萘为原料的合成路线[13]
6–甲氧基–2–溴萘
(1-15)与金属镁反应制得Grignard试剂，进而与2–溴丙酸钠或2–溴丙酸酯缩合、水解得(土)—萘普生(1-7)。
O
H3
C
3
O
H3C
Br
(1-15)
(1-7)本法优点是：反应步骤少，收率较高。但Grignard反应条件苛刻，安全生产要求较高。
⒋以2–甲氧基萘为原料的合成路线
⑴．氯甲基化法[14]
2–甲氧基萘经氯代、氯甲基化、氰化、水解、侧链α—甲基化、脱氯得（土）萘普生(1-7)。
O
H3C O
H3C
Cl
HCHO/H2SO4/NaCl
O
H3C
Cl
NaCN
3
Cl
CN
H/H2O
Cl
3
(1-7)
⑵、直接羧烷基化法
2–甲氧基萘与对甲苯磺酰乳酸或对甲苯磺酰乳酸酯进行Friedel–Crafts反应，直接在萘环上引入羧烷基得 (土)–萘普生(1-7)。
O
H3C CH
3
CH3
COOR
O
3
C
Cl
COOH
CH3
S
O
O O
AlCl3
+
(1-7)
本法路线简捷，但具有萘环Friedel–Crafts反应的通病，位置异构体难以避免，反应中会产生萘环1—位和6—位及多羧烷基化产物。以l–卤代–2–甲氧基萘为起始原料．进而羧烷基化、脱卤制得(土) –萘普生(1-7)，可避免位置异构副产物。此外，以2–氯–2–烷硫基丙酸酯为羧烷基化剂也可克服萘环
Friedel–Crafts反应位置选择性低的缺点
。
O H3C
O
H3C
Cl
COOH CH
3
O
H3C
Cl
COOC2H5
CH3
H3C
SC2H5
Cl OC2H
O O
H3C
COOC2H5
H3C SC
2H5
+
(1-7)
综上所述，(土) –萘普生(1-7)的合成路线较多，各种方法均各有优缺点。可根据原料来源、资金、设备及技术条件等．因地制宜选用。目前，国内多以Darzens法和α–卤代丙酰萘1，2—芳基重排法组织生产。
㈡、(土) –萘普生的拆分
(土) –萘普生(1-7)经光学拆分得萘普生(1-1)。(土) –萘普生(1-7)直接拆分较困难，通用的方法是：先将消旋体衍生化，制成对映体或非对映体衍生物–酰、酰胺或盐，利用衍生物理化性质差异，采用相应的分离方法将两种异构体分开．然后去衍生恢复成单一异构体酸[24]。所应用的分离方法有：
1．有择结晶法
(土) –萘普生乙酯适合用本法分离，在乙醇钠–乙醇(7．2％，w／w)的溶液中，制成(土) –萘普生乙酯的饱和溶液，加入(土)—萘普生乙酯纯的单旋体结晶作为品种，控制降温，结晶生长并析出同种单旋体的结晶，过滤分离经诱导析出的(土) –萘普生乙酯结晶，一次析晶可分离出（土) –萘普生乙酯63％，光学纯度95％，酯水解恢复成萘普生(1-1)。酯水解应选择酸性条件，碱性水解可引起部分消旋。本法操作简单，不需要光学活性的拆分剂，但其受制于酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总收率较低。
2 、生物酶法
本法利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个
田难酶解而被保留，进而达到分离。(土) –萘普生(1-7)酯可用脂肪酶选择性催化水解，其中以Candida Cylindracea脂肪酶选择性催化水解(1-7)酯中的(+)–单旋体，可直接得萘普生(1-1)，收率78％，光学纯度大于98％。本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。但其能否用于工业生产主要取决于酶的成本及其回收再利用，酶的固相化是其发展方向。
3．色谱分离法
本法适用于(土) –萘普生(1-7)及其衍生物的析分，(土) –萘普生(1-7)的手性衍生物可用常规高效液相色谱分离。(-)–α–苯乙胺、(-)–丝氨酸甲酯或(-)–α–苯基–β–经乙胺与(土) –萘普生(1-7)形成的酰胺，以硅胶作固定相，乙酸乙酯–正已烷(1：1)作流动相，可定量地分离，酰胺衍生化、色谱分离、去衍生恢复成萘普生(1-1)三步总收率64％。而(土) –萘普生(1-7)不经衍生化，直接以液相色谱分离，则需使用手性固定相柱(α–酸性糖蛋白、β—环糊精等)。色谱法分离(土) –萘普生(1-7)有快速、准确、灵敏度高的特点。但需特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格昂贵的手性固定相柱，因此有较大局限性，其常用于常规或生物样品的分析和小规模制备。
4．非对映异构体结晶拆分法
本法以手性有机含氮碱为光学拆分剂，(土) –萘普生(1-7)与光学拆分剂作用生成两种非对映体盐，然后利用这两种非对映盐在溶剂中溶解度之差异加以分离，脱去拆分剂，便可分别得到左旋体和右旋体。本法用于(土) –萘普生(1-7)拆分操作方便易于控制，工业生产上常以葡辛胺为拆分剂。
萘普生的不对称合成
通过上述路线制备(土) –萘普生(1-7)，然后进行拆分，得到萘普生(1-1)，供临床应用。但外消旋体拆分要消耗大量溶剂和手性拆分剂，且其对映体的利用增加了工序。近年来随着手性技术的发展，萘普生(1-1)的不对称合成已有了很大进展。
⒈分子内的不对称诱导合成
Piccolo[15]等选择光学活性的5–氯丙酰氯为原料，经萘环氯丙酰化、缩酮、Lewis酸催化1，2–芳基重排，成功立体定向合成光学活性的萘普生。
Giordano[16]等用廉价的光学活性的L–酒石酸酯–(2R，3R)酒石酸甲酯与6–甲氧基–2–丙酰萘(1-9)反应，得光学活性的缩酮，进而溴代，在洒石酸酯缩酮手性中心的诱导下，立体选择性地生成两种非对映体(1-15)和(1-16)，再经水解、重排、脱溴可得光学活性的萘普生(1-1)。
O
H 3C CH
O
3H 3C O
3H 3
C 3
O
3H 3C O
H 3C 3
O
H 3C 3
KH 2PO 4
O
3C
3O
H 3C 3(1-1)
(1-9)
本法与1,2–芳基重排制备（土）–萘普生（1-7）所用原料基本相同，L –酒石酸酯价廉易得，各步反应条件温和，产率高，而且光学收率亦很高。国外已应用于工业生产。
⒉不对称催化合成
⑴．不对称氢化
手性双膦配体(BINAP ，1-17)与Ru 形成的络合物(1-18)，在催化不对称氢化反应时表现出很高的立体选择性。2–(6–甲氧基–2–萘基)丙烯酸以络合物(1-18)为催化剂的不对称氢化反应，得光学活性的萘
普生(1-1)。光学收率高达97％，化学收率92％[17]
。
国外以此法进行了工业生产，但过渡金属催化剂的分离和循环使用以及产物的分离
困难，并且1.37X l04
kPa 的高压也大大限制了其推广应用。
⑵．不对称氢甲酰化
以(-)–BPPM的铂配合物(1-19)为手性催化剂，从芳基乙烯出发经不对称氢甲酰化合成芳醛，KMnO4氧化得光学活性2–芳基丙酸。以此方法由6–甲氧基–2–萘乙烯出发可得光学活性萘普生(1-1) [18]。
本法的不足之处是氢甲酰化的区域选择性差，中间体醛需经液相色谱分离。
⑶．不对称氢羧化
6–甲氧基–2–萘乙烯在手性配体(1-20)存在下，于室温和常压下不对称羧化，能高率高对映选择性地得光学活性的萘普生[19]。
此外，周宏英等[20]用手性膦配体DDPPI(1-21)对2–（6–甲氧基–2–萘基）乙醇进行不对称羰基化也合成得光学活性的萘普生甲酯。
综上所述，萘普生(1-1)的不对称合成已引起广大化学和药物工作者的极大关注。其中分子内诱导1，2–芳基重排的不对称合成的研究已相当成熟，并已用于工业化生产，但由于使用化学计量的手性二醇诱
导，而且路线较长，其应用受到限制。人们将目光集中于不对称催化合成反应，从理论和应用上对其进行了广泛的探讨，也取得了重要的进展。虽然目前应用不对称催化反应工业生产萘普生(1-1)的制药公司不多．但不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。因此．无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生的最佳选择。
生产工艺原理及过程
㈠、1–氯–2–甲氧基萘的制备
⒈工艺原理
2–甲氧基萘在环己烷溶液中通氯气进行1位氯化反应，得l–氯–2–甲氧基萘 (1-10)。
O H3C +
O
3C
Cl
Cl2
C H
+HCl
(1-10)
此反应中以氯气为氯代试剂直接近行茶环1位氯代，此外，也有报道用次氯酸钠、N–氯代琥珀酰亚胺等，但效果和成本不及氯气。
2–甲氧基萘的氯代属芳环亲电取代。因1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻1位碳，生成σ–络合物。然后，很快失去一个质子，得1–氯–2–甲氧基萘（1-10）。可能的副反应为1,6–二氯代反应。
O
H3C
Cl
+Cl2
C H
O
H3C
Cl
Cl (1-10)
⒉工艺过程
在干燥的反应罐中，加入2–甲氧基荼、环己烷，搅拌加热至回流，通人干燥氯气至气相色谱(GC)跟踪原料2–甲氧基萘峰消失，主蜂占99％，即停止通氯气。反应产生氯化氢用真空抽出，以水吸收、制成盐酸回收。反应毕，回收部分溶剂，冷却至20℃，过滤，干燥，得1–氯–2–甲氧基萘。熔点65-67℃，收率98．5％。
⒊反应条件及影响因素
通氯量、搅拌效果、氯气的分布状况直接决定氯代效果和副产物的比例，通氯过量或局部氯过多都会造成二氯副产物比例增大。一般通氯量为理论量的1.1倍左右。此外，通氯速度对反应也有影响，过慢反应效果差，过快将造成氯气选出环境污染。
㈡、1–（5–氯–6–甲氧基–2–萘基）丙–1–酮的制备 ⒈工艺原理
1–氯–2–甲氧基萘(1-10)与丙酰氯在三氮化铝催化下，进行Friedel –Crafts 酰基化反应得1–(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)丙–l –酮(1-11)。
O
H 3C Cl +
O
H 3C Cl Cl
3
O
AlCl 3/ClSH 2CH 2Cl
3
O
(1-10)
(1-11)
反应的机理是分步先三氯化铝与丙酰氯生成络合物，再对萘环进行亲电取代(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)丙–1–酮。反应过程中有下述络合物(1-22)、（1-23）以及酰基正离子(1-24)存在。一般是以络合物(1-23)或酰基正离子（1-24）的形式与萘环反应。
此法在2–甲氧基萘分子的1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6位，高收率生成6位丙酰化产物(1-11)。较好地解决了萘环Friedel –Crafts 酰基化选择性差(生成l 位、6位酰化混合物)的问题。
⒉工艺过程
在干燥的反应缺罐中，加入无水三氯化铝、1–氯–2–甲氧基萘(1-10)、1．2–二氯乙烷，于室温搅拌半小时后，缓慢滴加丙酰氯，滴毕。于20-25℃搅拌反应2小时，静置。将反应物压至盛有冰水及少量盐酸的水解罐中搅拌，静置，分出有机层，水层用l ，2–二氯乙烷提取．合并有机层，供下一步溴化工序用。
⒊反应条件及影响因素
三氯化铝、丙酰氯均易水解。因此，丙酰化应在无水条件下进行，所用设备应干燥．溶剂应进行无水
处理。
本酰化反应中，溶剂的选择十分重要，直接影响反应收率和异构体的比例。常用的溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚及四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷等氯代烷烃。其中硝基苯极性大，可与三氯化铝形成复合物，该复合物易于溶解而形成均相反应，反应效果好。同时，也有利于萘环6(β)位酰化产物的形成。如2–甲氧基萘的Friedel–Crafts丙酰化反应，一般得到两种异构体2–甲氧基–1–丙酰基萘(α位)(1-25)和2–甲氧基–6–丙酰基萘(β位)(1-26)的混合物[21]。
在硝基苯溶剂中，以生成6位丙酰化产物为主。硝基苯的影响归结为它会和酰氯、三氯化铝形成络合物，由于该络合物有庞大的体积，故进攻发生在有较大空间的6位。丙酰化反应是可逆的。所生成产物中，2–甲氧基–6–丙酰基萘(β)位(1-26)较稳定，是热力学控制产物。而2–甲氧基–1–丙酰基萘(α位)(1-25)属动力学控制产物，其丙酰基与甲氧基相邻，使得酰基与萘环之间不存在共扼效应，稳定性差，不稳定的2–甲氧基–l–丙酰基萘(α位)(1-25)室湿放置可转变为热力学稳定的产物2–甲氧基–6–丙酰基萘(β)位(1-26)，生产上采用静置来达到这个目的。硝基苯还可防止甲氧基脱甲基副反应的发生。但硝基苯毒性大，且水蒸气蒸馏除去溶剂时，操作较繁、耗时耗能较多，限制了其工业应用。目前，生产上常用二氯乙烷为溶剂进行萘环丙酰化，酰基化效果较好。
㈢、2–溴–1–(5–氯–6–甲氢基–2–萘基)丙–1–酮的制备
⒈工艺原理
溴对1–(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)丙–1–酮(1-11)的羰基α位取代，得2–溴–l–(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)丙–1–酮(1-12)。
本反应属于离子型反应。羰基先互变为烯醇式，然后，溴对烯醇双键进行加成，脱去一分子溴化氢，
得（1-12）。
⒉工艺过程
在反应罐中加人上个工序的酰化液，加热蒸馏至馏出液澄清。然后，于20℃搅拌下滴加溴，约l –1．5小时滴毕，继续搅拌反应3小时，回收溶剂，加入水搅拌，过滤，水洗至中性，干燥，得酮(1-2)。 ⒊反应条件及影响因素
1–(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)丙–1–酮(1-11)溴代反应时，水的存在对反应不利，应控制溶剂的水分(含水量低于o ．2％)。
溴的用量影响反应产物的生成，当溴不足则溴化不完全，溴过量或局部溴过多，则能产生二溴化物。生产中溴与酮(1-12)摩尔比为1：1。此外，应避免与金属接触，因为金属离子的存在可能引起萘环上的溴代反应。
㈣、5，5–二甲基–2–(1–溴乙基) –2–（5–氯–6–甲氧基–2–萘基) –1，3–二氢己环的制备 ⒈工艺原理
2–溴–I –(5–氯–6–甲氧基–2萘基)丙–1–酮（1-12）在对甲苯磺酸存在下，与新戊二醇共热脱水环合得5，5–二甲基–2–（1–溴乙基）–2–（5–氯–6–甲氧基–2–萘基）–1,3–二氧己烷（1-13）。
+
O
H 3C Cl
3
O
Br
OH OH
TsOH/Tol
+O
H 3C Cl
CH 3Br
O
O H 2O
(1-12)
(1-13)
在对甲苯磺酸催化下，新戊二醇其中一个经基首先与酮羰基亲核加成形成半缩酮，进而另一羟基与半缩酮脱去一分子水得环状缩酮(1-13)。缩酮反应是一个可逆反应，在实际生产中为了加快反应速度缩短反应时间，多采用加热回流的方法以提高反应温度，使反应尽快达到平衡，但对于可逆反应要想提高酮的收率则必须设法打破平衡，使反应不断右移。打破平衡的方法根据质量作用定律可采取增大反应物(1-1)或新戊二醉的配比，或不断将反应过程中所生成的水从反应系统中除去。生产中采用溶剂甲苯与水形成共沸混合物，通过蒸馏不断把水带出，从而提高收率。
⒉工艺过程
将2–溴–1–(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)丙–1–酮(1-12)、新戊二醇、对甲苯磺酸、甲苯置于装有分水装置的反应罐中，加热搅拌回流脱水16小时，直至TLC 跟踪表明原料斑点完全消失为止(展开剂为乙酸乙酯：环己烷＝1：4)。反应毕，冷却至室温，将反应物放入洗涤罐中，水洗，分出有机层，水层用甲苯提取。合并有机层供重排工序使用。 ⒊反应条件及影响因素
本反应为可逆反应，新戊二醇应过量，以保证反应完全，酮(1-12)与新戊二醇配比为1：1.5。此外，反应时间直接决定缩酮反应是否完全，缩酮不完全对萘普生(1-1)的质量和收率均有很大影响。生产中以TLC 跟踪指示反应终点。
㈤、(土) –萘普生的制备 ⒈、工艺原理
5，5–二甲基–2–(1–溴乙基) –2–(5–氯–6–甲氧基–2–萘基) –1,3–二氧己环(1-13)在氧化锌催化发生l ，2–芳基迁移得萘普生酯(1-14)，进而水解得氯代萘普生钠(1-15)，氢解脱氯得(土) –萘普生(1-7)。
(1-13)
CH 3O
Cl
CH 3
O Br
O
1.ZnO
2.NaOH
CH 3
O
CH 3
3O
3
(1-14)
(1-7)
在Lewis 酸催化下，C –Br 键极化，离去溴负离子，生成碳正离子，然后萘环进行1,2–亲核迁移重排。反应机理如下：
⒉工艺过程
将上述缩酮液加入重诽反应罐中，共沸脱水至无水分后，减压回收大部分甲苯。冷却降温，加入氧化
锌，于130–135摄氏度搅拌2-3小时，减压回收甲苯，加入30％氢氧化钠溶液、水，加热搅拌回流2．5小时，活性炭脱色，过滤，将滤液压人氢解罐，加入10％Pd–C，用氮气置换空气后，通氢，于仍60–65摄氏度、500–600kPa氢压下搅拌直至反应
液不吸氢为止。冷却至室温，过滤，回收催化剂(套用，为避免活性下降，应将Pd–C浸没在水中备用，不能使Pd–C暴露在空气中)。滤液用盐酸调至PH l–2，析出白色固体，过滤，水洗至中性，干燥，得(土) –萘普生(1-7)。
⒊反应条件及影响因轰
⑴．水分对反应的影响
重排反应应在无水条件下进行，水分的存在会导致重排反应的失败。因此在重排前必须将缩酮液中水尽量除尽。
必须将缩酮液中水尽量除尽。
⑵．催化剂对反应的影响
α–卤代缩酮l，2–芳基重排的催化剂可以是Ag+、Cu+、卤化锌、氧化锌、羧酸锌盐、氧化亚铜和乙酸钾(钠)等。在这些催化剂中，银盐价格昂贵，吸水性强，反应条件特别是无水操作要求严格。锌盐具有选择性高，价格便宜的特点，但使用卤化锌作催化剂，反应过程中反应液往往变黑及板结，分离操作不方便，从而使重排产物颜色较差，直接影响萘普生(1-1)的质量。氧化锌作催化剂，重排收率较高，产物质量、色泽有明显改观。但也必须严格控制水分，少量水分的存在可能导致重排反应的失败。羧酸锌盐(特别是长碳链的羧酸锌盐)作催化剂，可提高催化剂的溶解度，催化效果较好。乙酸钾作催化剂，收率中等，但操作方便，反应无需在无水条件下进行。除采用单一催化剂外，为强化催化剂重排活性，促进C–Br键断裂，可在反应体系中加入少量助催化剂。陈芬儿等[9]以氧化锌作催化剂，选择了6种Lewis酸作助催化剂，催化2–(1–溴乙基) –2–(6–甲氧基–2–萘基) –1，3–二氧戊环重徘结果见表1–1，6种Lewis 酸助催化剂的添加均可显著地使反应速度加快。
⑶．离去基对反应的影响
在1，2–芳基重排反应中，离去基常是卤素、磺酰氧基等。离去基的活性(吸电子效应)直接影响芳基迁移和烷氧基迁移反应的速度和产物比例。一般来说，离去基活性越高，越有利于芳基迁移。催化剂能强化离去基的“吸电子效应”，从而加速离去基的离去。对于2–卤代缩酮的重排反应，不同的卤素离去基的活性是：I〉Br〉CI。
在以碘代缩酮作重排底物时，无需事先制备，由于碘易离去，在制备碘代缩酮时既可发生芳基重排。一般是采用丙酰基芳烃和碘在原甲酸酯中反应的方法，一步得到重排
产物[22]。
磺酰氧基较卤素更易离去，磺酰氧基缩酮能在较温和条件下(CaCO3水溶液)重徘。但经磺酰氧基缩酮的路线较长，从原料价格和离去基的活性等多方面考虑，工业上多以溴代缩酮，特别是溴代环状缩酮为底物重排合成萘普生(1-1)。
⑷．缩酮结构对反应的影响
对于重排底物α–取代芳基丙酮，由于羰基与芳基共扼效应的存在，羰基碳与芳基相连的σ键难以断裂，限制了芳基迁移重排。1，2–芳基迁移法，通过将α–取代芳基丙酮缩酮化而将团基的SP2杂化碳原子转化为易于重排的SP3杂化碳原子，然后通道Lewis酸对α–取代基的碳一杂键的极化作用，促使发生1，2–芳基迁移而重排为α–芳基丙酸酯。但重排时也可以发生缩酮烷氧基的迁移，实际上在重排反应中，缩酮的芳基迁移与烷氧基迁移常是一对竞争反应[23]。例如2–磺酰氧基缩酮(1-27)在弱碱性介质(CaCO3)中重排，得到的产物是苯基迁移(128)和甲氧基迁移(1-29)的混合物。
缩酮的结构、离去基活性和芳基迁移的活性是影响重排产率的主要因素。对于链状缩酮(1-27)因苯基迁移能力相对较弱，因而重排反应中应考虑烷氧基迁移竞争反应。若将缩酮做成环状化合物(1-30)，以该化合物(1-30)为底物，重排只得到苯基迁移的产物，收率很高。
环状缩酮(1-30)不发生烷氧基迁移，是因为该烷氧基迁移相当于六元环向七元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的过程。对于萘普生(1-1)的制备，以溴代–1，3–二氧环戊(己)烷衍生物(1-31)、(1-32)、(1-33)为重排底物，芳基迁移重排收率亦佳。
一般说来，五元或六元环状缩酮较链状缩酮稳定。环状缩酮较难发生烷氧基迁移，这是由于该烷氧基迁移相当于五(六)元环向六(七)元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的。因而，制备萘普生(1-1)常采用
五(六)元环状缩酮作重排底物，重排收率较高o
⑸．芳基迁移基对反应的影响
在1，2–芳基重排反应中，芳基本身的迁移能力是影响重排收率的关键因素。不同芳基的2–甲磺酰氧基缩酮的重排收率见表1–2。
从表1–2可见，苯基和缺电子芳环(氟苯基)是迁移能力较弱的芳基，重排是芳基(1-35)和烷氧基迁移(1-36)的混合物。而富电子芳环迁移能力较强，仅得芳基迁移产物(1-35)。不同芳基2–卤代缩酮也有类似结果。1，2–芳基重排反应属于亲核重徘反应，芳基的亲核能力越大，越易迁移，重排收率较高。
㈥、萘普生的制备
⒈工艺原理
非对映异构体结晶拆分法以手性有机含氮碱为光学拆分剂，(土) –萘普生(1-7)与光学拆分剂作用生成两种非对映体盐，然后利用这两种非对映盐在溶剂中溶解度之差异加以分离，脱去拆分剂，便可分别得到左旋体和右旋体。本法用于(土) –萘普生(1-7)拆分操作方便易于控制，工业生产上常以葡辛胺为拆分剂。
⒉工艺过程
在反应罐中依次加入甲醇、葡辛胺和(土) –萘普生(1-7)，搅拌，加热回流1小时。缓慢冷至25℃，离心分离，得(+)萘普生葡辛胺盐，熔点约143℃。将上述滤饼和水加入反应罐中，加热搅拌至全溶，加入30％NaOH至PH=10以上，析出葡辛胺。降温至30摄氏度，甩滤回收葡辛胺。滤液加活性碳脱色后，用盐酸酸化至PH＝l，析出结晶，过滤，水洗，干燥得萘普生(1-1)，[α]D为+63°以上(C=1，CHCI3)。
分出(+)萘普生葡辛胺盐后的甲醉母液蒸去甲醉后加入水，加热使剩余物溶解。依上述方法回收葡辛胺后，加盐酸酸化，过滤，得(-)萘普生。将(-)萘普生、KOH和水投入反应罐，加热至回流反应34小时。滴加适量水，再回流半小时，盐酸酸化，冷却，过滤，得(土) –萘普生(1-7)，[α]D=0°。所得(土) –萘普生(1-7)投入下批拆分。
⒊反应条件及影响因素
⑴．拆分剂
用于(土) –萘普生(1-7)拆分的手性有机碱类拆分剂较多，有辛可尼丁、奎宁、去氢枞胺和松香胺、(-)–α–苯乙胺、(-)–苏式–1–对硝基苯基–2–氨基–l，3–丙二醇及葡辛胺等。在上述光学拆分剂中，辛可尼丁最早用于工业生产，工艺成熟，一次拆分率高。但其价格昂贵，国内短缺。去氢枞胺也因价格较贵，难用于工业生产。松香胺价廉易得．但拆分步骤较繁．质量和收率易波动，拆分剂耗量大(-)–α–苯乙胺和(-)–苏式–1–对硝基苯基–2–氨基–1，3–丙二醇分别为磷霉素、氯霉素生产的副产物，价廉、来源方便，但一次拆分率较低。目前，我国工业生产上普遍采用的拆分剂为葡辛胺。
⑵、溶剂
拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映异构体盐质量好。如用乙醇则产品质差量少，且溶剂耗量大。
⑶．消旋方法
(-)萘普生在适当的溶剂中加热回流可发牛消旋，变成(土) –萘普生(1-7)。常用溶剂有DMF、DMSO、二甲基乙酰胺、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。其中以氢氧化钾的水溶液消旋效果较好，反应时间短，所得(土) –萘普生(1-7)质量较好。
“三废”的处理及综合利用
1，2–芳基重排法制备萘普生工艺中，“三废”较少，主要是氯化和溴代工序的HCI和HBr废气以及丙酰化工序的A1CI3水解液。其中HCl和HBr废气可经水吸收成为稀盐酸和氢溴酸回收利用。A1CI3水解液可采用中和法转变为高效净水剂聚合氯化铝，其工艺过程如下：
在搅拌下向三氯化铝水解液中加入适量浓硫酸，然后在回流条件下，滴加NaoH和A1(0H)3(摩尔比1.5：1)的混合液，加完后回流I小时．自然降温，沉降。上清液则为聚合氯化铝。将上述液体浓缩1／5—1／4体积，过滤除去NaCI，得液态聚合氯化铝，pH为4，密度为1.24。
骨架缓释片
缓控释制剂由于其特有的优越性，近年来成为国内外医药工业发展较为重要的方向。骨架片(MatrixTablets)是 缓控释制剂的重要组成,近年来,在新型骨架片的制备,最佳释放外形设计及体外释放行为的描述和评价等方面的 研究都有很大进步。传统的骨架片按制剂骨架材料的不同可分为不溶性骨架缓控释片、亲水凝胶骨架缓控释片、蜡质骨架缓控释片以及混合材料骨架缓控释片4 种。其中，亲水凝胶骨架缓控释片可作为可溶性药物和难溶性药物的载体，是目前口服缓、控释制剂的主要类型之一，约占上市骨架片品种的60%～70%。与一般骨架片相比，新型骨架片主要是在制备工艺方面进行了改进，通过多层骨架缓控释技术、几何异型骨架技术等方式使药物实现定速、定位、定时释放的目的。现就下列几个方面概述国内外的研究现状和发展趋势。 骨架型制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其它形式的制剂。大多数骨架材料不溶于水．其中有的可以缓慢地吸水膨胀。骨架型制剂主要用于控制制剂的释药速率，一般起控释、缓释作用。骨架型制剂是根据药物的溶出、扩散、离子交换等原理，对药物原料加工处理和对骨架材料的选用、组合，经过剂型的工艺过程而成型。不同的骨架型制剂的工艺过程是不同的，多数的骨架型制剂可用常规的生产设备、工艺制备，也有用特殊的设备和工艺，例如微囊法、熔融法等。骨架型制剂常为口服剂型，也有植入剂、眼用膜剂等。 缓释制剂释药主要是溶出原理，扩散原理及溶蚀与扩散，溶出结合作用。骨架片主要有三种类型:溶蚀性骨架片，不溶性骨架片和亲水性凝胶骨架片,释药机制各不相同。由不可溶解但可溶蚀的蜡质材料制成的溶蚀性骨架片是 通过孔道扩散与蚀解控制药物来释放。不溶性骨架片的药物释放是液体穿透骨架,将药物溶解然后从骨架的沟槽 中扩散出来,故孔道扩散为限速步骤,释放符合Higuchi方程。亲水性凝胶骨架片中药物的释放与药物性质有关" 亲水凝胶遇水后形成凝胶,水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度,而水中溶解度小的药物,释 放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定,不管哪种释放机制,凝胶最后完全溶解,药物全部释放。 多层骨架片（Multi- layered matrix tablet） 多层骨架片的设计 多层骨架片通常分为主药层和屏障层两部分。主药层和屏障层两部分，主药层和屏障层相对位置可灵活搭配。如主药层可在中间，上下层为屏障层，或上下层是含药层，中间为屏障层等。屏障层可为亲水性材料或疏水性材料或不同规格的一类辅料，具体可根据药物性质及释药要求来选择。多层骨架系统控制释药方式的手段有以下两种：一是骨架材料的性质，控制基质的水合速度及膨胀或扩散速度。二是调整药物与溶出介质的接触面积。屏障层能降低活性药物与溶出介质的接触面积，通过调节屏障层的面积和用量来调节释药速度，另外，有研究发现，不同性质的基质与主药混合，能表现出溶蚀、膨胀等不同释药机制，溶蚀层、膨胀层、裂解层在多层骨架体系中的相对位置不同，对整体释药速度的影响也不同。 多层骨架片的释药方式 Krishnaiah等学者研制了以瓜尔胶为屏障层基质的美托洛尔三层片，研究表明瓜尔胶是水易溶性药物的良好载体，瓜尔胶与主药之间无相互作用。相比美托洛尔普通骨架片，以瓜尔胶为屏障层的三层片能调节控制药物在不同的时间段释放药物。体内研究表明瓜尔胶三层片能使美托洛尔药物延迟释放，减缓普通骨架片初期的快速释药。国外学者对比了萘普生速释/缓释片与伊兰公司美国上市产品萘普生缓释片（Naprosyn SR）的体内释放度，发现两者具有生物等效性。速释/缓释多层片可以通过压制双载药骨架（即速释层和缓释层基质中均含有药物）来实现。药物服用后，初期能迅速释放出有效血药浓度的药物达到治疗效果，随后以恒速释放维持血药浓度。由于单一的零级药物释放不能满足治疗目的，国外学者又根据治疗目的设计了多种药物释放模式如脉冲，结肠靶向，双相释药(Biphasic linearRelease)等等，为疾病的治疗提供了多样化的给药方案。 多层骨架片，这类制剂通常分为主药层和屏障层两部分，比较多见的为三层骨架片,此制剂上下两层均为屏障层,中间为主药层,边缘裸露在外。屏障层可为亲水性材料或疏水性材料,具体可根据药物性质及释药要求来选择。LiBoYang等用PEO!HPMC乳糖作为三层片的辅料,通过调整三者比例及加入NaHCO3制成上层片,加入药物茶碱制成
注射用萘普生钠
注射用萘普生钠 药品名称： 【通用名称】注射用萘普生钠 【商品名称】佳丹 【英文名称】 Naproxen Sodium for Injection 【汉语拼音】 Zhu She Yong Nai Pu Sheng Na 所属类别： 化药及生物制品>> 解热镇痛抗炎药>> 有机酸类>> 羧酸类 化药及生物制品>> 神经系统药物>> 抗偏头痛药 性状： 本品为白色或类白色的疏松块状物或粉末。 适应症： 本品用于各种原因引起的发热及疼痛的对症治疗。并常用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肌腱炎、神经痛、风痛等症，尤其适用于上述疾病的急性发作期，另外也可用于原发性经痛及中、小手术后的止痛。 规格： 0.275g(以萘普生钠计) 用法用量： 1、静脉注射：成人一次0.275g，一日1-2次，临用前以0.9%的生理盐水适量溶解并稀释至20ml左右，缓慢注射，注射时间不少于3分钟。小儿每公斤体重ml或遵医嘱。 2.静脉滴注：成人一次0.275g，一日1-2次，临用前以0.9%的生理盐水适量溶解并稀释至100ml左右，缓慢滴注，滴注时间不少于30分钟。小儿每公斤体重5ml或遵医嘱。 不良反应： 1、皮肤瘙痒、呼吸短促、呼吸困难、哮喘、耳鸣、下肢水肿、胃烧灼感、消化不良、胃痛或不适、便秘、头晕、嗜睡、头痛、恶心及呕吐等，发生率一般为3%-9%。 2.视力模糊或视觉障碍、听力减退、腹泻、口腔刺痛或痛感、心慌及多汗等，发生率为1%-3%。 3.胃肠出血、肾脏损害(过敏性肾火、肾乳头坏死及肾功能衰竭等)荨麻疹、过敏性皮疹、精神忧郁、肌肉无力、出血或粒细胞减少及肝功能损害等较少见，发生率为1%-3%。 4.注射部位可有烧灼感。 禁忌： 对阿司匹林等非甾体抗炎药物过敏者禁用。 注意事项： 1、交叉过敏。对阿司匹林或其他非甾体抗炎过敏者，对本品也过敏。 2.下列情况应慎用：有凝血或血小板功能障碍时，哮喘、心功能不全、冠心病、心肌炎患者、高血压、肝和肾功能不全者及老年人。肾功能不全患者应用本品时，应注意观察。 3.较长时间使用本品时应注意检查肝、肾功能、血象及眼科检查。 4.使用本品后出现困倦、头昏及抑郁症状时要谨慎用药。 5.静脉滴注时应缓慢，速度过快可沿静脉产生烧灼感。 孕妇及哺乳期妇女用药： 孕妇、哺乳期妇女禁用。
萘普生片说明书
萘普生片说明书 【药品名称】 通用名：萘普生片 英文名：NaproxenTablets 汉语拼音：NaipushengPian 本品主要成份为：萘普生。其化学名称为：（+）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸。其分子式：C14H14O3分子量：230.26 【性状】本品为白色或类白色片。 【药理毒理】本品为非甾体抗炎药，其镇痛、抗炎、解热作用，通过抑制前列腺素合成而起作用。 【药代动力学】口服后吸收迅速而完全，口服后2～4小时血药浓度达峰值。与食物、含镁和铝物质同服吸收率降低，与碳酸氢钠同服吸收加快。血浆蛋白结合率高于99%。T1/2一般为13小时。在肝内代谢，经肾脏排泄．约有95%以原形及其结合物随尿排出。 【适应症】用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、胃关节炎、强直性脊柱炎、痛风、关节炎、腱鞘炎。亦可用于缓解肌肉骨骼扭伤、挫伤、损伤以及痛经等所致的疼痛。 【用法和用量】 口服 （1）成人常用量： ①抗风湿，一次0.25～0.5g，早晚各一次，或早晨服0.25g，晚上服0.5g； ②止痛，首次0.5g，以后必要时每6～8小时一次，一次0.25g； ③痛风性关节炎急性发作，首次0.75g，以后一次0.25g，每8小时一次，直到急性发作停止； ④痛经，首次0.5g，以后必要时0.25g，每6～8小时一次。 （2）小儿常用量：抗风湿，按体重一次5mg/kg，一日2次。 【不良反应】 （1）皮肤瘙痒、呼吸短促、呼吸困难、哮喘、耳鸣、下肢水肿、胃烧灼感、消化不良、胃痛或不适、便秘、头晕、嗜睡、头痛、恶心及呕吐等。
（2）视力模糊或视觉障碍、听力减退、腹泻、口腔刺激或痛感、心慌及多汗等。 （3）胃肠出血、肾脏损害（过敏性肾炎、肾病、肾乳头坏死及肾功能衰竭等）、荨麻疹、过敏性皮疹、精神抑郁、肌肉无力、出血或粒细胞减少及肝功损害等较少见。 【禁忌】对本品或同类药有过敏史，对阿司匹林或其他非甾体抗炎药引起过哮喘、鼻炎及鼻息肉综合征者，均应禁用；胃、十二指肠活动性溃疡患者禁用。【注意事项】 （1）交叉过敏。对阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏者，对本品也过敏。 （2）对诊断的干扰：可影响尿5-羟吲哚醋酸（5-HIAA）及17-酮类固醇的测定值。 （3）下列情况应慎用：有凝血机制或血小板功能障碍时、哮喘、心功能不全或高血压、肝肾功能不全。 （4）长期用药应定期进行肝、肾功能、血象及眼科检查，须根据患者对药物的反应而调整剂量，一般应用最低的有效量。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 （1）本品对胎儿的影响研究尚不充分，由于其他非甾体抗炎药可使胎儿动脉导管早闭，又因可抑制前列腺素合成导致难产或产程延长，故除非另有原因，否则孕妇不宜应用。 （2）本品分泌入乳汁中的浓度相当于血药浓度的l%，哺乳期妇女不宜用。【老年患者用药】慎用。 【药物相互作用】 （l）饮酒或与其他非甾体抗炎药同用时，胃肠道的不良反应增多，并有溃疡发生的危险。 （2）与肝素及双香豆素等抗凝药同用，出血时间延长．可出现出血倾向，并有导致胃肠道溃疡的可能。 （3）本品可降低呋塞米的排钠和降压作用。 （4）本品可抑制锂随尿排泄．使锂的血药浓度升高。 （5）与丙磺舒同用时，本品的血药浓度升高,T1/2延长．可增加疗效，但毒性反应也相应加大，故无实用价值也不宜推荐于临床。 【药物过量】超量中毒时应予以紧急处理，包括催吐或洗胃，口服活性炭及抗酸药，给予对症及支持疗法，并合理使用利尿药。
萘普生
化学制药工艺学论文 萘普生的生产工艺研究 姓名：袁富中 学号：180112008043 专业年级：2008级药学
概述 萘普生（Naproxen , 1-1）,化学名为（+）– 6 –甲氧基–α–甲基– 2 –萘乙酸 [ ( + ) –6 – methoxy –α– methyl – 2 – naphthaleneacetic acid ] 。 （1-1） 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭，无味。熔点153-158℃。在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，在水中几乎不溶。在日光照射下颜色变深。本品为S构型，加氯仿溶解并定量稀释制成每毫升中含10mg本品的溶液，比旋度[α]D20为+63.0-+68.5°。加甲醇制成每毫升中含30ug本品的溶液，在262nm、271nm与331nm的波长处有最大吸收。 萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药（NSAIDs），具有明显抑制前列腺素合成的作用，并可稳定溶酶体活性。具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用。口服吸收迅速而完全，1次给药后 2～4小时血浆浓度达峰值，在血中99％以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95％自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时好。本晶与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。此外，阿司匹林可加速本晶的排出。 研究进展 20世纪60年代末，第一个芳基丙酸类消炎镇痛药布洛芬（Ibuprofen 1-2）通入市场，标志着此类药物的研究进入了一个新时代。芳基丙酸类药物因作用强、毒副作用小，在非甾体消炎镇痛药中，研究进展很快，品种层出不穷。先后开发了萘普生（1-1）、酮基布洛芬（Ketoprofen ，1-3）、氟比洛芬（Flurbiprofen ，1-4）、洛索洛芬（Loxoprofen ，1-5）、扎托洛芬（Zaltoprofen ，1-6）等。目前，世界上该类药物已上市品种有30多个。 萘普生由美国Syntex公司开发，1968年获美国专利权，1972年正式生产并在墨西哥出售，1976年在
萘普生临床实例及药理研究
该品有抗炎、解热、镇痛作用为PG合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，1次给药后2～4小时血浆浓度达峰值，在血中99%以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95%自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统（如关节、肌肉及腱）的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。 可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时好。该品与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。此外，阿司匹林可加速该品的排出。 1次0．2～0．3g，1日2～3次。可口服，开始每日剂量0．5～0．75g，维持量每日0．375～0．75g，分早晨及傍晚2次服用。轻、中度疼痛或痛经时，开始用0．5g，必需时经6～8小时后再服0．25g，日剂量不得超过1．25g。肌内注射，1次100—200mg，1日1次。栓剂直肠给药，1次0．25g，1日0．5R。 （1）长期服用耐受良好，副作用主要为胃肠道轻度和暂时不适。偶见恶心、呕吐、消化不良、便秘、胃肠道出血、失眠或嗜睡、头痛、头晕、耳鸣、瘙痒、皮疹、血管神经性水肿、视觉障碍及出血时间延长，一般不需中断治疗。 （2）与阿司匹林等非甾体抗炎药有交叉过敏反应，萘用于对该品及对阿司匹林过敏的患者。 （3）对伴有消化性溃疡或有消化性溃疡病史者慎用；对有活动性胃及十二指肠溃疡患者应在严格监督下使用。 （4）该品可加强双香豆素的抗凝血作用。 （5）与丙磺舒合用时可增加该品的血浆水平及明显延长该品的血浆t1/2 实例： 一、复方萘普生钠针剂的药效试验 摘要：以萘普生钠注射液、安痛定注射液和生理盐水为片照，片复方萘普生钠注射液进 行了药效试验.结果表明复方萘普生钠注射液的抗炎和镇痛作用均明显优于萘普生钠注射液和安痛定注射液((P<0.05, P<0.01).解热作用在给药后30 min内复方制剂不如单方制剂和安痛定注射液((P < 0.01)，而从1h开始.三者作用无显著性差荆（P >0.05)。 萘普生钠是一种非甾体类抗炎解热镇痛药，临床主要用于产后或术后止痛及抗风湿治疗.目前国内外主要用其片剂和胶囊剂，注射剂和复方制剂目前尚未见有文献报道.我们在单方萘普生钠注射液研制的基础上，又进行了复方萘普生钠注射液的研制.根据巴比妥类药物可增强解热镇痛药作用的原理，在单方注射液的基础上设计了复方注射液.为了确认复方制剂的有效性，以萘普生钠注射液和安痛定注射液为对照，并以生理盐水为空白对照，对复方萘普生钠注射液进行了抗炎、解热和镇痛的药效学研究，本文报道用家兔和大鼠进行临床前药效学研究的结果. 1、抗炎作用：用游标卡尺测量大鼠一侧后肢足拓厚度，作为正常值.然后在此足拓注射
萘普生
萘普生的合成工艺设计 1.产品简介 1.1中英文名称，分子式，结构式 中文名称：萘普生 英文名称：（dl）-2-(methoxy-2-naphthy)-d-naproxen 分子式:C14H14O3 结构式: 1.2 物化性质 白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，在水中几乎不溶,。熔点为135～158℃，本品遇光可慢慢变色。本产品具有羧基官能团，可以进行一系列的反应如酯化（或取代）和中和反应。。萘环上则能发生硝化取代及催化加氢等等。 1.3 用途 本品有抗炎、解热、镇痛作用为PG合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，1次给药后2～4小时血浆浓度达峰值，在血中99％以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95％自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。 可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时
好。本品与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。此外，阿司匹林可加速本品的排出。 1.4 该产品的前景分析 随着萘普生钠市场竞争的愈发激烈，快速有效的掌握市场发展情况成为企业及决策者成功的关键。市场研究是一个科学系统的工作，直接影响着企业发展战略的规划、产品营销方案的设计、公司投资方针的制定以及未来发展方向的确定。市场研究并非单纯从某一个层面对市场进行评价，要得到有实际价值、具有指导意义的结论，就必须从专业的角度对市场进行全面细致的研究。如此，才能时刻保持清晰的发展思路，不因纷繁的信息而迷失，在日益激烈的市场竞争中立于不败之地。针对企业的这种需要，我们对萘普生钠市场进行了深度调研，并撰写了《2011中国萘普生钠市场投资前景预测及发展策略》，帮助企业进行决策。本报告详尽描述了萘普生钠产品的市场环境，市场发展现状（包括技术、供需、价格、原材料），市场发展预测（未来五年市场供需及市场发展趋势），并且在研究市场竞争的基础上，对行业投资前景及投资价值进行了研究（包括投资风险、投资环境、投资壁垒、投资收益等），并提出了我们对萘普生钠产品投资的建议。由于该产品药效明显副作用小，受到市场高度青睐，具有很好的经济效益，市场前景广阔。 2合成方法 2.1第一种合成方法—不对称二羟基反应法 （1）合成基本原理 1997年，Griesbach等【25 J报道了一种新的合成方法，以烯烃的Sharpless不对称二羟基化反应(AD-lllix)作为起始步骤来合成(s)-(+)-萘普生。化合物(4)经不对称二羟基化反应生成二醇(7)，对映选择性高达98％，而且操作简便，条件温和。二醇(7)单磺酰化成酯(8)后，再经氢化钠处理获得80％的环氧化物(9)。环氧化物(9)于室温下，催化氢解生成伯醇(10)，化学收率达92％，对映选择性可达97％。伯醇(10)最后经Jones氧化反应得到产物①的对应行为96％。
萘普生质量标准
萘普生 Naipusheng Naproxen 本品为（+）-（S）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸。按干燥品计算，含C14H14O3不得少于98.5%。 【性状】本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。 本品在甲醇、乙醇或三氯甲烷中溶解，在乙醚中略溶，在水中几乎不溶。 熔点本品的熔点（附录51页）为153～158℃. 比旋度取本品，精密称定，加三氯甲烷溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg 的溶液，依法测定（附录53页），比旋度为+63°至+68.5°。 【鉴别】（1）取本品，加甲醇制成每1ml中含30μg的溶液，照紫外-可见分光度法（附录26页），在262nm、271nm、317nm与331nm的波长处有最大吸收。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。 【检查】氯化物取本品0. 50g，加水50ml，振摇10分钟，滤过（滤纸先用稀硝酸湿润），取续滤液25ml，依法检查（附录72页），与标准氯化钠溶液7.5ml 制成的对照液比较，不得更浓（0.030%）。 有关物质避光操作，取本品适量,加流动相适量，充分振摇使溶解并定量稀释制成每1ml中含0. 5mg的溶液,作为供试品溶液；另取6-甲氧基-2-萘乙酮（杂质Ⅰ）对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含50μg的溶液,作为对照品溶液；分别精密量取供试品溶液1ml和对照品溶液2ml，置同一200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；照高效液相色谱法（附录36页）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（75：25），用磷酸调节pH值至3.0为流动相；检测波长为240nm。理论板数按萘普生峰计算不低于5000，萘普生峰和各相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使萘普生色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液色谱图中如有与杂质Ⅰ峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液中杂质Ⅰ
杂质检查方法的方法学验证各项指标分析
杂质检查方法的方法学验证各项指标分析 姓名：王芳 药物分析中药品检验基本程序包括：鉴别、检查、含量测定、写实验报告等步骤 检查项下包括反映药品安全性有效性的试验方法和限度、均一性、纯度等制备工艺要 求等内容。药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、 疗效,甚至对 人体的健康有害的物质。杂质的来源可由生产和贮藏过程中引入：①生产过程中主要是由 于所用原料不纯或者原料反应过程中反应未完全 ，以及反应的中间产物、 反应的副产物等 造成药品原料中杂质的存在；或者是由原料生产过程中反应的溶媒、催化剂等溶剂的残留 所造成的药物的杂质。②贮藏过程引入主要是受温度、 湿度、日光、空气等外界条件的 影响或者受微生物的作用产生的杂质。 在药物的研究、 生产、贮存和临床应用等方面，必 须保持药物的纯度，降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。 原料药和制剂主要是对药物中的微量杂质进行纯度检查，以判断药物纯度是否符合杂 质限量的规定要求，而生物制品的杂质检查除包括一般杂质检查，特殊杂质检查外还应对 其进行安全性检查。杂质定量、定性检查方法主要是根据药物和特殊杂质在理化性质上的 差异来进行的，可以采用容量分析法，光谱法分析法，色谱分析法等，各种检测方法所需 的方法学验证的指标包括准确度，精密度，专属性，线性，范围，检测线、定量线，耐用 性八项指标，但采用不同方法所需的指标不尽相同，杂质限量检查一般需要验证专属性， 检测线，耐用性。而杂质定量分析方法除检测限外其它指标一般都需验证 ⑷。 不同实验应该根据不同实验目的对对各项指标进行验证，下面就杂质种类及近年来检 测杂质最常用的检测方法进行分析： 1、 特殊杂质 特殊杂质是指在药物制备和贮存过程中 ， 或 合成过程中产生的副产物等，多指有机杂质, 性的对 映体。 HPLC 法测定萘普生缓释片有关物质的含量： 该缓释片主药是萘普生，特殊杂质为(6 —甲氧基—2—萘乙酮)，方法采用高效液相色谱法(HPLC)法；色谱柱：以十八烷基硅烷键 合硅胶为学号: 由于药物性质不稳定而产生的降解产物 也包括残留溶剂和手性化合物中无特殊毒
2020年年产2亿片的萘普生的车间设计参照模板
第一章概述 1.1 设计任务与目的 年产2亿片的萘普生的车间设计 1.2 产品介绍 1.2.1萘普生的结构 萘普生的结构如图1.1所示 1.2.2萘普生 英文名：Naproxen 分子式：C14H14O3 分子量：230.26 1.2.3药理及应用 该品有抗炎、解热、镇痛作用为PG合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，1次给药后2～4小时血浆浓度达峰值，在血中99%以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95%自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统（如关节、肌肉及腱）的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。 可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时好。该品与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。此外，阿司匹林可加速该品的排出。
1.3 处方介绍 本品主要成分为萘普生，其处方如下： 【处方】 萘普生粉末80mg 主药 淀粉8mg 稀释剂 交联羧甲基纤维素钠 2.5mg 崩解剂 羧甲基淀粉钠 2.5mg 崩解剂 羟丙基纤维素6mg 粘合剂 硬脂酸镁1mg 润滑剂 【规格】 0.1g/片 【储藏】 遮光、密封保存 1.4 片剂选择 1.4.1 片剂的特点 片剂有许多优点，如：①剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照处方的规定，含量差异较小，病人按片服用剂量准确；药片广又可压上凹纹，可以分成两半或四分，便了取用较小剂量而不失其准确性；②质量稳定，片剂在一般的运输贮存过程中术会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触的面积比较小，故稳定性影响一般比较小，③服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便；片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖；④便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同额色，便于识别； ⑤成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。 但片剂也有不少缺点，如：①儿童和昏迷病人不易吞服；②制备贮存不当时会逐渐变质，以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出；⑦含挥发性成分的片剂贮存较久含量下降。 1.4.2 片剂的生产和储存 片剂在生产与贮藏期间应符合下列规定。 一、原料药物与辅料应混合均匀。含药量小或含毒、剧药的片剂，应根据原料药物的性质采用适宜方法使其分散均匀。 二、凡属挥发性或对光、热不稳定的原料药物，在制片过程中应采取遮光、
药物化学实验讲义(萘普生)2011版
手性药物萘普生的光学拆分法制备 一：实验目的 掌握用光学拆分法制备手性药物萘普生，了解拆分消旋化合物的原理，学习用旋光仪分析手性药物中间体光学纯度的方法。 二：实验原理 具有手性的药物其对映体往往有完全不同的药理活性，单一对映体的手性药物因其药效高、副作用低和安全等优点，受到了化学家和制药企业的重视，近二、三十年，手性药物得到了很大的发展，其销售额以每年15％的速度在增长。 萘普生为非甾体类抗炎镇痛药，用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、胃关节炎、强直性脊柱炎、痛风、关节炎、腱鞘炎.亦可用于缓解肌肉骨骼扭伤、挫伤、损伤以及痛经等所致的疼痛。研究表明（S）-萘普生的药效是（R）-萘普生的28倍。 目前获得单一手性化合物的方法主要有：①手性源合成法：以手性物质为原料合成其他手性化合物。②不对称催化合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到单一对映体化合物的方法。③外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，利用物理化学或生物方法将外消旋体拆分成两个对映体，其中化学拆分法是工业生产上广泛应用的方法。化学拆分法是利用如果外消旋体分子含有的活性基团与某一光学活性试剂（拆分剂）进行反应，生成两种非对映异构体的盐或其它复合物，再利用它们物理性质（如溶解度）和化学性质的不同将两者分开，最后把拆分剂从中分离出去，便可得到单一对映体。 本实验拆分的反应式如下： H3CO CHCOOH CH3 (±)-萘普生 H3CO CHCOOH CH3 (+)-萘普生 (-)-葡辛胺 拆分 反应结束后得到的产物（S）-萘普生，需测定其对映选择性，即产物的对映体过剩（ee 值）。其测定方法有多种，本实验利用的是旋光仪的方法。 三、仪器和试剂 旋光仪；熔点仪；磁力搅拌器（带加热控温）；搅拌子；100 ml烧瓶；冷凝管；布氏漏斗；烘箱；小勺。 主要原料、试剂的规格和用量 名称规格用量外消旋萘普生 C.P. 2.5 g （—）-葡辛胺 C.P. 3.2 g 甲醇 C.P. 50 mL 氢氧化钠 A.R. 少量 盐酸少量
杂质检查方法的方法学验证各项指标分析汇总
杂质检查方法的方法学验证各项指标分析 学号：20120262 姓名：王芳 药物分析中药品检验基本程序包括：鉴别、检查、含量测定、写实验报告等步骤。 检查项下包括反映药品安全性有效性的试验方法和限度、均一性、纯度等制备工艺要求等内容。药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效,甚至对人体的健康有害的物质。杂质的来源可由生产和贮藏过程中引入：①生产过程中主要是由于所用原料不纯或者原料反应过程中反应未完全,以及反应的中间产物、反应的副产物等造成药品原料中杂质的存在；或者是由原料生产过程中反应的溶媒、催化剂等溶剂的残留所造成的药物的杂质。②贮藏过程引入主要是受温度、湿度、日光、空气等外界条件的影响或者受微生物的作用产生的杂质[1]。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面, 必须保持药物的纯度, 降低药物的杂质,这样才能保证药物的有效性和安全性[2]。 原料药和制剂主要是对药物中的微量杂质进行纯度检查，以判断药物纯度是否符合杂质限量的规定要求，而生物制品的杂质检查除包括一般杂质检查，特殊杂质检查外还应对其进行安全性检查。杂质定量、定性检查方法主要是根据药物和特殊杂质在理化性质上的差异来进行的，可以采用容量分析法，光谱法分析法，色谱分析法等[3]，各种检测方法所需的方法学验证的指标包括准确度，精密度，专属性，线性，范围，检测线、定量线，耐用性八项指标，但采用不同方法所需的指标不尽相同，杂质限量检查一般需要验证专属性，检测线，耐用性。而杂质定量分析方法除检测限外其它指标一般都需验证[4]。 不同实验应该根据不同实验目的对对各项指标进行验证，下
面就杂质种类及近年来检测杂质最常用的检测方法进行分析： 1、特殊杂质 特殊杂质是指在药物制备和贮存过程中, 由于药物性质不稳定而产生的降解产物, 或合成过程中产生的副产物等, 多指有机杂质, 也包括残留溶剂和手性化合物中无特殊毒性的对映体[5]。 1.1 HPLC 法测定萘普生缓释片有关物质的含量[6]：该缓释片主药是萘普生，特殊杂质为（6－甲氧基－2－萘乙酮)，方法采用高效液相色谱法(HPLC) 法; 色谱柱: 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂; 以0.05mol /L 的磷酸二氢钾－甲醇-乙腈( 40: 25: 35) 磷酸调节PH至3.0为流动相; 检测波长为240nm; 流速:1.0ml /min; 进样量: 10μl . 1.1.1系统适应性：首先针对高效液相色谱法应进行系统适应性指标（理论塔板数、分离度、重复性、拖尾因子）验证，该实验得出萘普生主峰与已知杂质峰( 6-甲氧基-2-萘乙酮) 分离良好，萘普生主峰理论半数大于5000，符合规定。 1.1.2精密度考察:精密度考察主要有三个层次包括日内精密度，日间精密度以及重现性考察，一般受条件限制只进行前两者的指标验证。本实验针对色谱条件对样品对照品及杂质对照品进行检测是对日内精密度的一个考察，也可以看成是对高效液相法色谱条件系统适应性实验的一个指标验证。 取萘普生对照品和已知杂质对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml 约含萘普生0.25mg 和已知杂质0.25μg 的混合对照品，取上述混合对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，连续进样6 次，记录色谱图，结果萘普生与已知杂质主峰面积的RSD 分别为0.12%和0.17%，说明该色谱条件精密度良好。 1.1.3重复性考察:如上同样是对日内精密度进行指标验证，但是此处重复性考察是对包括已知杂质在内的所有杂质以及主药进行的一个方法学指标验证。
萘普生胶囊
萘普生胶囊说明书 【药品名称】 通用名：萘普生胶囊 英文名：Naproxen Capsules 汉语拼音：Naipusheng Jiaonang 本品主要成份为：萘普生。其化学名称为：（+）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸。 其结构式为： CH3 OH O H3CO 分子式：C14H14O3 分子量：230.26 【药理毒理】 本品为非甾体抗炎药，其镇痛、抗炎、解热作用，通过抑制前列腺素合成而起作用。【药代动力学】 口服后吸收迅速而完全，口服后2～4小时血药浓度达峰值。与食物、含镁和铝物质同服吸收率降低，与碳酸氢钠同服吸收加快。血浆蛋白结合率高于99%。T1/2一般为13小时。在肝内代谢，经肾脏排泄．约有95%以原形及其结合物随尿排出。 【适应症】 用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风、关节炎、腱鞘炎。亦可用于缓解骨肉骨骼扭伤、挫伤、损伤以及痛经等所致的疼痛。 【用法用量】 口服 （1）成人常用量：①抗风湿，一次0.25 ～0.5g，早晚各一次，或早晨服0.25g，晚上服0.5g；②止痛，首次0.5g，以后必要时0.25g，必要时每6～8 小时一次；③痛风性关节炎急性发作，首次0.75g，以后一次0.25g，每8 小时一次，直到急性发作停止； ④痛经，首次0.5g，以后必要时0.25g，每6～8 小时一次。 （2）小儿常用量：抗风湿，按体重一次5mg/kg，一日2次。 【不良反应】 （1）皮肤瘙痒、呼吸短促、呼吸困难、哮喘、耳鸣、下肢水肿、胃烧灼感、消化
不良、胃痛或不适、便秘、头晕、嗜睡、头痛、恶心及呕吐等。 （2）视力模糊或视觉障碍、听力减退、腹泻、口腔刺激或痛感、心慌及多汗等。 （3）胃肠出血、肾脏损害（过敏性肾炎、肾病、肾乳头坏死及肾功能衰竭等）、荨麻疹、过敏性皮疹、精神抑郁、肌肉无力、出血或粒细胞减少及肝功损害等较少见。【禁忌】 对本品或同类药有过敏史，对阿司匹林或其他非甾体抗炎药引起过哮喘、鼻炎及鼻息肉综合征者，均应禁用；胃、十二指肠活动性溃疡患者禁用。 【注意事项】 （1）交叉过敏。对阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏者，对本品也过敏。 （2）对诊断的干扰：可影响尿5-羟吲哚醋酸（5-HIAA）及17-酮类固醇的测定值。 （3）下列情况应慎用：有凝血机制或血小板功能障碍时、哮喘、心功能不全或高血压、肝肾功能不全。 （4）长期用药应定期进行肝、肾功能、血象及眼科检查，须根据患者对药物的反应而调整剂量，一般应用最低的有效量。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 （1）本品对胎儿的影响研究尚不充分，由于其他非甾体抗炎药可使胎儿动脉导管早闭，又因可抑制前列腺素合成导致难产或产程延长，故除非另有原因，否则孕妇不宜应用。 （2）本品分泌入乳汁中的浓度相当于血药浓度的l%，哺乳期妇女不宜用。 【老年患者用药】 慎用。 【药物相互作用】 （l）饮酒或与其他非甾体抗炎药同用时，胃肠道的不良反应增多，并有溃疡发生的危险。 （2）与肝素及双香豆素等抗凝药同用，出血时间延长．可出现出血倾向，并有导致胃肠道溃疡的可能。 （3）本品可降低呋塞米的排钠和降压作用。 （4）本品可抑制锂随尿排泄．使锂的血药浓度升高。 （5）与丙磺舒同用时，本品的血药浓度升高, T1/2延长．可增加疗效，但毒性反应也相应加大。
羟丙基纤维素
多功能药用辅料－－羟丙纤维素 王如意刘怡黄大唯亚什兰（中国）投资有限公司 对于多数中国的药物制剂研发人员而言，一提到羟丙纤维素，想到的就是低取代羟丙纤维素。实际上羟丙纤维素是由碱性纤维素与环氧丙烷在高温高压下反应而得的非离子型纤维素醚，根据其取代基羟丙氧基含量的不同，分为低取代羟丙纤维素（L-HPC）和高取代羟丙纤维素 （H-HPC）。中国药典收载的羟丙纤维素实际是L-HPC，其羟丙氧基含量规定为7.0%-16.0%， 而H-HPC（ USP/NF中直接称之为羟丙纤维素Hydroxypropyl cellulose）的取代度较高， USP/NF 中规定其羟丙氧基量不得超过80.5%；JP中则规定为53.4%-77.5％。 低取代羟丙纤维素L-HPC不溶于水，在水中溶胀成胶体溶液；在乙醇、丙酮或乙醚中也不溶，具有容易压制成型和膨胀体积较大的特点，主要作为片剂干粘合剂和崩解剂在中国广泛应用。 高取代羟丙纤维素H-HPC根据分子量的不同分为很多规格，亚什兰公司生产的医药级的H-HPC主要有Klucel HPC ELF，Klucel HPC EF（EXF），Klucel HPC LF（LXF），Klucel HPC JF （JXF），Klucel HPC GF（GXF），Klucel HPC MF（MXF）和Klucel HPC HF（HXF）（X表 示细粒径规格）等等。H-HPC常温下溶于水和多种有机溶剂，具有良好的热塑性、黏结性和成 膜性，可以做为粘合剂，成膜剂，亲水骨架和热熔挤出载体等，是应用广泛的多功能辅料，在欧美及日本市场具有较长的应用历史。大家所熟知的Pfizer公司生产的Lipitor（Atorvastatin），Lupin公司生产的Simvastatin，Astrazeneca公司生产的Nexium（Esomeprazole），Sandoz公司生产的Omeprazole，BMS公司生产的Plavix（Clopidogrel）等处方中均含有HPC。 本文就羟丙纤维素Hydroxypropyl cellulose（USP/NF）的应用特点做简单介绍，希望可以为 制剂研究和生产人员提供一些新的思路和方法。 性能卓越的片剂粘合剂 对于干法工艺，如直接压片和干法制粒，粘合剂的塑性形变是影响干粘结效果的重要因素。HPC与其他干粘合剂相比具有玻璃态转化温度低，更容易产生塑性形变的特点，再加上相对较 小的粒径，可以与物料有更多的粘结表面，从而产生更好的粘合剂效果。图1 显示了导致不同纯 1
药品通用名速查
A 阿多停：厄多司坦胶囊 阿法多欣：注射用盐酸尼卡地平 阿乐：阿托伐他汀钙片 阿乐欣：注射用阿洛西林钠 阿奇速美：阿奇霉素细粒剂 阿瑞斯：盐酸多奈哌齐片 阿赛奇：注射用盐酸阿奇霉素 阿赛松：曲安西龙片 阿圣诺奇：注射用二羟丙茶碱 阿斯卡：门冬氨酸钙片(注射液\口服溶液) 阿斯克丁：注射用盐酸多巴胺 阿斯美：复方甲氧那明胶囊 阿特米安：阿昔洛韦分散片 阿拓莫兰：注射用还原型谷胱甘肽 艾宝：促黄体激素诊断试剂 艾达生：注射用盐酸表柔比星 艾狄莫尼：单硝酸异山梨酯缓释胶囊 艾迪特：乙氧苯柳胺软膏 艾尔贝：克拉霉素颗粒 艾尔嘉：加替沙星葡萄糖注射液 艾分：注射用酚磺乙胺 艾氟龙：氟米龙滴眼液 艾和富：磷酸川芎嗪葡萄糖注射液 艾恒：注射用奥沙利铂 艾极：奈韦拉平胶囊 艾佳欣：硫酸奈替米星葡萄糖注射液 艾可芷：注射用二乙酰氨乙酸乙二胺 艾克博康：奥沙利铂注射液 艾克朗：盐酸地尔硫卓缓释胶囊 艾克宁：注射用重酒石酸长春瑞滨 艾乐汀：洛伐他汀分散片 艾力：注射用盐酸伊立替康 艾力可片：维A酸片 艾立克：诺氟沙星软膏 艾林泰：苦参素氯化钠注射液 艾略：去羟肌苷分散片 艾洛松：糠酸莫米松乳膏 艾麦舒：单硝酸异山梨酯注射液 艾那多：氯化钠滴眼液 艾妮亚：聚维酮碘药膜 艾诺克：醋酸甲地孕酮分散片 艾清：伪麻滴剂(婴幼儿用) 艾若：妥布霉素滴眼液艾司坦：缬沙坦胶囊 艾素：注射用多西他赛 艾太：奈韦拉平片 艾汀：盐酸吡格列酮片 艾唯多：萘扑维滴眼液 艾悉：次水杨酸铋分散片 艾欣：单硝酸异山梨酯缓释胶囊 爱邦：盐酸艾司洛尔注射液 爱邦：盐酸洛美沙星滴耳液 爱倍：硝酸异山梨酯注射液 爱大：注射用硫酸依替米星 爱尔明：萘扑维滴眼液 爱尔星：对乙酰氨基酚滴剂 爱菲乐：布洛伪麻片 爱捷康：亚叶酸钙氯化钠注射液 爱米琦：注射用阿奇霉素 爱纳灵：硫酸沙丁胺醇缓释胶囊 爱尼：奥美拉唑肠溶片 爱全乐：异丙托溴铵气雾剂 爱汝昔：亚叶酸钙氯化钠注射液 爱森：对乙酰氨基酚咀嚼片 爱维：玻璃酸钠注射液 爱欣莫尔：单硝酸异山梨酯片 爱兴：盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液 爱兴：盐酸左氧氟沙星注射液 爱星丹：胞磷胆碱钠葡萄糖注射液 爱益：硫酸依替米星氯化钠注射液 安本：氨甲苯酸氯化钠注射液 安博维：厄贝沙坦片 安卜：复方头孢克洛胶囊 安畅：注射用盐酸多巴酚丁胺 安达芬：重组人干扰素α2b滴眼液 安达芬：重组人干扰素α2b乳膏 安达芬：重组人干扰素α2b栓 安达芬：重组人干扰素α2b注射液 安达芬：注射用重组人干扰素α2b 安得林：盐酸米多君片 安的克威：头孢克肟片 安迪片：盐酸西替利嗪片 安迪泰：注射用他唑巴坦钠/哌拉西林钠 安迪西司：盐酸西替利嗪片 安迪欣：酚磺乙胺氯化钠注射液 安度芬：氨酚待因片(Ⅱ) 安度芬：氨酚待因片(II） 安多美：格列美脲片 安菲林：茶碱葡萄糖注射液 安夫佳：复方克罗米通乳膏 安福隆：重组人干扰素α2b注射液 安福隆：注射用重组人干扰素α2b 安禾：二甲双胍格列本脲片(I) 安吉儿乐：乙酰吉他霉素颗粒 安吉尔宁：克拉霉素片 安吉尔舒：克拉霉素颗粒 安己辛：扎来普隆胶囊 安甲：氨甲苯酸氯化钠注射液 安洁德欣：盐酸吡硫醇葡萄糖注射液 安洁迪林：肌苷氯化钠注射液 安洁莎：5-氨基水杨酸 安洁莎：5-氨基水杨酸肠溶片 安捷素：注射用重组人白细胞介素-2 安捷星：注射用硫酸奈替米星 安卡：马蔺子素胶囊 安凯舒：谷氨酰胺颗粒 安可妥：盐酸吡格列酮片 安克：阿莫西林克拉维酸钾片 安乐士：甲苯咪唑片 安理莱：盐酸左氧氟沙星注射液 安立青：美洛昔康胶囊 安立青：美洛昔康片 安利：氧氟沙星注射液 安利滴耳液：氧氟沙星滴耳液 安隆：复方醋酸曲安奈德溶液 安美钦：注射用乳糖酸阿奇霉素 安拿芬尼：盐酸氯米帕明片 安拿芬尼：盐酸马普替林片 安内真：苯磺酸氨氯地平片 安尼妥：阿司匹林咀嚼片 安诺欣美：注射用硝酸异山梨酯 安普索：盐酸氨溴索片 安其伦：硝酸异山梨酯缓释胶囊 安瑞克：布洛芬颗粒 安塞定：注射用头孢他啶 安塞隆：注射用头孢曲松钠 安塞他美：盐酸头孢他美酯胶囊 安赛马：多索茶碱注射液 安赛马：多索茶碱片 安赛玛：多索茶碱氯化钠注射液 安赛玛：多索茶碱颗粒
萘普生注射液说明书.
萘普生注射液说明书 【药品名称】 通用名：萘普生注射液 英文名：Naproxen Injection 汉语拼音：Naipusheng Zhusheye 主要成分及其化学名称为：本品主要成分为萘普生,其化学名为（+）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸。 其结构式为： 分子式： C14H14O3 分子量：230.26 【性状】本品为几乎无色或微黄色的澄明液体。 【药理毒理】本品为非甾体抗炎药，是通过抑制环氧合酶，减少前列腺素合成，起到抗炎和镇痛作用。 急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为534mg/Kg，腹腔注射LD50为575mg/Kg；小鼠经口LD50为1234mg/Kg，腹腔注射LD50为435mg/Kg。 【药代动力学】血浆蛋白结合率高于99%。T1/2一般为13小时。在肝内代谢，经肾脏排泄．约有95%以原形及其结合物随尿排出。
【适应症】用于治疗各种轻度至中等度的疼痛，如拔牙后、原发性痛经、头痛及类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、幼年型关节炎（juvenile arthritis）、急性痛风性关节炎、肌腱炎、滑囊炎等疾病的疼痛肿胀。 【用法用量】肌内注射一次100～200mg，一日1次。 【不良反应】（1）肌注部位疼痛。 （2）皮肤瘙痒、呼吸短促、呼吸困难、哮喘、耳鸣、下肢水肿、胃烧灼感、消化不良、胃痛或不适、便秘、头晕、嗜睡、头痛、恶心及呕吐等。 （3）视力模糊或视觉障碍、听力减退、腹泻、心慌及多汗等。 （4）胃肠出血、肾脏损害（过敏性肾炎、肾病、肾乳头坏死及肾功能衰竭等）、荨麻疹、过敏性皮疹、精神抑郁、肌肉无力、出血或粒细胞减少及肝功损害等较少见。 【禁忌症】对本品、阿司匹林或其他非甾体抗炎药有过敏反应者，如哮喘、过敏性鼻炎等，均应禁用。 【注意事项】（1）交叉过敏。对阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏者，对本品也过敏。 （2）本品不宜与其他非甾体抗炎药合用。 （3）对诊断的干扰：可影响尿5-羟吲哚醋酸（5-HIAA）及17-酮类固醇的测定值。 （4）下列情况应慎用：有凝血机制或血小板功能障碍时、哮喘、高血压、心功能不全、肝肾功能不全、消化道出血或活动性消化性溃疡。 （5）长期用药应定期进行肝、肾功能、血象及眼科检查，须根据患者对药物的反应而调整剂量，一般应用最低的有效量。