幽门螺杆菌耐药的分子机理研究进展

作者：喻海忠，许国莹，陈巧林，陈建国，苏兆亮

【关键词】幽门螺杆菌；抗生素类；抗药性

幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）与胃、十二指肠疾病密切相关，是消化性溃疡、慢性活动性胃炎、十二指肠球部溃疡重要致病因素，也是胃癌演变的始动因子，与胃淋巴瘤的发生、发展有一定的关系［1］。HP清除直接关系到上述疾病的转归。但随着抗生素的广泛应用，其耐药率逐年上升。因此，探讨HP的耐药分子机理，对指导临床合理用药，有效控制HP相关疾病的传播有着十分重要的意义。

1 HP耐药性的产生

治疗HP感染的药物有咪唑类如甲硝唑，大环内酯类如克拉霉素，β-内酰胺类如阿莫西林、喹诺酮类、四环素与硝基呋喃类等。关于HP耐药的起源，现代微生物学认为有两种可能性：①自发突变学说，即耐药性的产生是由于菌株的自发突变。根据达尔文的进化论，随着抗生素的应用，抗生素敏感的细菌逐渐减少而耐药菌逐渐增多；②耐药遗传信息的传递产生了新的耐药株。染色体DNA 或质粒基因上有控制耐药性的遗传信息，HP耐药基因在细菌DNA重组时进入敏感菌株，从而使耐药菌株增加。

2 HP耐药的分子机理

细菌对抗生素的耐药可能与菌种的特性有关，也可能通过菌株的变异或者基因的转移获得，后者主要涉及到：①细菌产生灭活酶或钝化酶；②药物作用的靶位改变；③细胞膜的渗透性改变；④细菌对药物的外排和生物被膜的形成。HP对不同抗生素的耐药主要与以下机理有关：

2.1 HP对甲硝唑的耐药甲硝唑是一种具有抑菌活性的药物前体，由于其氧化还原电势较低，易被硝基还原酶还原为亚硝基衍生物、羟氨衍生物，还原产物具有细胞毒性，使细菌DNA降解、断裂甚至导致细菌死亡。因其杀菌活性不受胃内低pH的影响，在胃腔内浓度高，具有较强的抗HP活性，因此常用于HP感染的一线治疗。但是近年来，随着甲硝唑的广泛使用，HP对甲硝唑的耐药率逐年上升。在发达国家HP对甲硝唑的耐药率为20％～30％，而发展中国家高达60%～80%［2，3］。HP对甲硝唑耐药主要与rdxA基因突变导致该基因的失活有关，rdxA是编码氧不敏感的烟酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸硝基还原酶基因。但Kwon，Marais［4，5］研究证实frxA、fdxA、fldA、fdxB、oorDABC 和porCDAB等基因也参与了HP对甲硝唑的耐药，并证实frxA、fdxB 和rdxA 基因的失活不会对HP产生致死效应，而fdxA、fldA、oorDABC 和porCDAB基因的失活却会导致HP的死亡，这可能与这些基因编码的蛋白为HP的存活提供了一个微需氧环境有关。同时也发现单一fdxB基因突变导致HP对甲硝唑的低水平耐药甚至不导致耐药，但当rdxA 基因与fdxB联合突变时将导致高水平耐药，而frxA或rdxA 基因的突变均会产生中等水平耐药，但当两者同时突变时则产生高水平耐药。国内李耿等［6］研究也表明HP对甲硝唑耐药不仅与rdxA有关，同时与frxA、fdxB基因突变有关。

2.2 HP对克拉霉素的耐药克拉霉素又名6-甲氧红霉素（甲红霉素），属于新一代大环内酯类药物。HP对克拉霉素的耐药率地区差异明显，各国为1%～13%不等。Glupczynski等［7］发现，儿童对克拉霉素的耐药率比成人高，这可能与儿童免疫力较成人低，而克拉霉素经常用于儿童呼吸道感染的治疗有关。HP对克拉霉素的耐药主要为23 SrRNA可变区基因的突变导致核糖体变构，克拉霉素结合位点随之发生改变，进而使HP与克拉霉素的亲合力减弱，不能阻止细菌的蛋白质合成，从而产生耐药性。但23 SrDNA的突变位点和突变形式却具有地区差异［8，9］。如中国东北地区，突变

以G2224A，C2245T和T2289C为主，北京地区突变主要为A2143G［10］，上海地区突变在2144位。但总的来说，A2143G的突变最为常见且稳定，占突变的45.12%～82.11%，其它的突变形式有

G2141A、A2142G、A2142C、A2142T、A2143C、G2115A，甚至在染色体的其它区段也发生突变。Fontana［11］等用PCR检测了12株耐克拉霉素菌株均未发现23 SrRNA基因上的2142位点和2143位点突变，却发现有7株耐药菌在23 SrRNA的恒定区发生了T2717C的突变，引起低水平耐药（MIC=1μg/ml）。

2.3 HP对β-内酰胺类药物的耐药常用于抗HP 的β-内酰胺类药物为阿莫西林。β-内酰胺类药物是通过与细菌内膜靶蛋白青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）结合，使转肽酶失活，破坏细菌细胞膜的完整性，使细菌死亡。HP对阿莫西林的耐药率相对较低。以往研究认为，细菌对β-内酰胺类药物的耐药机理是：产生β-内酰胺酶、产生新的PBPs、药物作用PBPs的位点改变、细菌的渗透性降低以及自溶酶减少等。但是HP耐药菌株尚未检测到β-内酰胺酶，故推测HP对阿莫西林的耐药可能与其它机理有关。目前，已发现3种高分子量PBPs（PBP1、PBP2、PBP3）和6种低分子量PBPs，其中PBP1A上转肽酶结构域的4个氨基酸突变引起HP对阿莫西林低水平耐药（MIC<8μg/ml）［12］，PBP1A羧基端编码青霉素结合位点的10个氨基酸突变和细胞膜通透性改变，引起HP对阿莫西林中、高度耐药（MIC≥8μg/ml）［13，14］。Dore［15］研究也发现PBPs2D缺失是HP对阿莫西林耐药的原因。也有报道［12］，在阿莫西林耐药菌株的保守片段有4个PBP1的突变（S414R，Y484C，T541I和P600T）和1个PBP2突变（T498I），其中PBP2单独突变不能引起耐药，而PBP1单独突变能引起耐药，而两者一同突变并不能增强其耐药性。还有学者［14］认为多点突变可以导致耐药菌株的产生，Okamoto T［14］发现在两株突变菌株PBP1中的ORF（开放阅读框）都有4个氨基酸残基被替代和一个氨基酸残基的插入。

2.4 HP对喹诺酮类药物的耐药喹诺酮类药物容易产生耐药，较少用于HP根除治疗。其耐药主要与DNA旋转酶（GYR）的改变和拓扑异构酶Ⅳ有关。DNA旋转酶由gyrA基因编码的2个A亚单位和gyrB基因编码的2个B亚单位组成的四聚体。此酶的主要功能是松解超螺旋DNA，使之能复制。对大肠埃希菌的研究发现，细菌对喹诺酮类的高度耐药由gyrA的突变引起，而低度耐药由gyrB 突变引起。在对HP耐药菌株中也发现，gyrA基因有4个位点发生突变（Asn87→Lys、Ala88→Val、Asp91→Gly、Asn或Tyr取代、Ala97→Val取代），同时把耐药菌株的gyrA片段导入敏感菌株中从而使敏感菌株获得耐药性。因此，推论gyrA基因的突变是HP对喹诺酮类药物耐药的分子基础。

2.5 HP对利福霉素类药物的耐药利福霉素类药物常用于抗结核病治疗，较少用于HP的治疗，该类抗生素对细菌的作用靶位是依赖DNA的RNA聚合酶，此酶由rpoB基因编码。Heep［16］经过一系列体外筛选获得了HP ATCC43504耐药株，对rpoB基因克隆、测序进行突变分析，发现所有耐药突变均包含密码子524-545和密码子586在内的基因簇区域。并发现利福平耐药株与野生型rpoB

基因相同，只是在扩增54-916碱基对时，有一个密码子的改变，即V149→F。从耐药株扩增的rpoB 基因片段导入到敏感株中，在选择培养基上长出了耐利福平的HP。从而推论，HP对利福霉素的耐药与rpoB可能有一定的关系。但确切的机理有待进一步研究证实。

2.6 HP对四环素的耐药四环素因其价廉有效而用于HP感染治疗，但近年来发现该药易引起二重感染，且其耐药率也呈上升趋势，现较少用于临床。四环素主要作用于细菌核蛋白体，阻止mRNA核蛋白体复合物A位与氨基酰tRNA的结合，从而抑制始动复合物的形成及肽链的延伸，并阻止核蛋白体与终止密码结合，抑制已合成的肽链或蛋白质释放。16 SrRNA的突变是HP对四环素耐药的主要原因，其中最常见的突变为16 SrRNA AGA（965～967）→TTC的突变。Nonaka等［17］证明16 SrRNA 965-967位，单个、两个或者三个碱基的突变都会导致HP对四环素的耐药，Wu JY等［18］也证明54%耐药菌株是单一位点突变（如CGA、GGA、TGA、AGC、AGT），这可能是由于这些碱基的改

变，影响了16 SrRNA的结构所致。Lawson等［19］在1006株分离菌株中发现18株对四环素敏感性降低，其中有3株耐药（MIC≥4mg/L）；敏感性降低的18株中有10株检测到16 SrRNA突变：一株存在A926T和A928C的双重突变，一株A926C突变，一株A928C突变，另外七株为A926G突变。

3 结语

目前，虽然对HP的耐药性有所研究并取得了一定的进展，但仍存在着许多问题，如耐药机理的不确定性；抗生素的使用剂量、用药史、年龄、性别等在HP对抗生素耐药中的确切作用仍不清楚。因此，加强临床菌株的耐药性研究，深入探讨HP耐药机理与特性，为指导临床合理用药以及抗生素的开发提供了新的思路。

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2020 CSCO 胃癌诊疗指南更新要点及研究进展 受疫情影响，2020 BOC/BOA在线上举行，会议内容主要包括各肿瘤领域最重磅研究进展、中国年度研究进展和2020版指南更新解读三个方面。2020年胃癌指南更新要点主要包括胃癌诊断、可手术胃癌的综合治疗、转移性胃癌的药物治疗。 今年指南新增了遗传筛查和管理部分。 病理学诊断：分子诊断要点解析 根据分子分型指导治疗：经组织病理学确诊后，需进行相关分子检测，

今年指南增加了NTRK融合基因检测作为III级推荐，新增了第二代测序（NGS）作为II级推荐。 注释增加：“NGS可平时评估胃癌多基因改变指导精准治疗，但可供检测的组织有限时，且患者无法接受其他检测时，考虑进行NGS检测，但应注意其局限性，新增了分子结果报告的规范要求，强调检测必须在有资质的实验室进行。”；新增了PD-L1检测标本要求；新增“液体活检HER2扩增检测可用于胃癌患者治疗的检测”。 可手术胃癌的综合治疗：术后辅助治疗 2019年SOX（S-1+奥沙利铂）辅助治疗方案是作为II/III期患者的III 级推荐（2B类证据）。基于RESOLVE研究和ARTIST2研究结果，今年指南将SOX辅助治疗升级为1A类证据I级推荐（对于III期患者）和1B类证据II级推荐（对于II期患者）。 多项研究显示，D2术后辅助放化疗获益并不明确，因此，对于II期D 2根治术后患者，删除术后辅助放化疗：DT45~50.4Gy（同期氟尿嘧啶）（3类证据，III级推荐）；对于III期D2根治术后患者，保留术后辅助放化疗（3类证据III级推荐），但在注释中写明“限于局部区域高危因素者：安全切缘不安全，脉管癌栓，神经束周围侵犯，N3或转移性淋巴结比例＞25%”。

细菌耐药机制的国内外最新研究进展_丁元廷

·实验技术及其应用·细菌耐药机制的国内外最新研究进展 丁元廷 （贵阳中医学院第一附属医院检验科，贵州贵阳550001） 摘要：全球性的细菌抗生素耐药是近年来感染性疾病治疗所面临的一大难题，细菌可对某类抗菌药物产生耐药性，也可 同时对多种化学结构各异的抗菌药物耐药。随着各种新型抗生素在临床的应用，细菌的耐药也越来越广。本文对细菌耐 药机制近年来国内外的研究进展进行简要综述，并探索有效的防治措施。 关键词：细菌耐药性；耐药机制；进展 中图分类号：R446.5文献标志码：A文章编号：1003-8507（2013）06-1109-03 The research progress on mechanism of bacterial resistance at home and aboad DING Yuan-ting. Department of Clinical Laboratory，The First Affiliated Hospital，Traditional Chinese Medical College of Guiyang， Guiyang550001，China Abstract：A big problem we meet during the treatment of infectious diseases is the global antibiotic resistance of baceria.Bacte- ria can develop resistance to not only a certain kind of antimicrobial agent，but also a variety of different chemical structure of the antimicrobial drugs.With a variety of new antibiotics applied in clinical practice，more and more extensive drug-resistant bacteria appear.The aim of this paper was to give a brief overview of the progress of bacterial resistance at home and abroad in recent years，and also to explore effective control measures. Key words：Bacterial resistance；Mechanisms of resistance；Progress 随着抗菌药物的大量使用，尤其抗生素的滥用导致细菌在抗生素及环境压力下，细菌群体中的敏感株被灭杀，耐药株被选择或诱导出来并繁殖生长而成为优势菌群，通过多种形式获得了对抗生素耐药性。细菌耐药性不仅可通过基因水平在相同或不同种属细菌中传播，而且结构完整的耐药菌株还可以在医院之间乃至全球播散，所致感染治疗棘手，病死率高，严重威胁人类健康，已成为全球关注的热点［1］。而临床在应用抗生素过程中，不适当治疗和滥用更加速和扩大了细菌对抗生素产生耐药性。据报道，一种新抗生素从研制到临床应用一般需要5～10年，而产生细菌耐药仅需要2年［2］。因此，在临床上减缓耐药性产生与追求抗菌疗效同等重要。了解细菌耐药发生机制的研究状况对于指导合理应用抗生素、预防菌株耐药和有效抗感染治疗具有重要的意义，本文就有关细菌耐药机制主要从基因水平、蛋白质水平及细菌多重耐药性角度对近年来研究进展进行综述。 1细菌耐药性概况 细菌在接触过抗菌药物后，就会千方百计地制造出能灭活抗菌药物的物质，例如各种灭活酶，或通过改变自身代谢规律来使抗菌药物失效，这样就形成了细菌的耐药性。早期细菌的耐药性主要表现在某种细菌对某类药物的耐药，20世纪30年代末磺胺药上市，40年代临床广泛使用磺胺药后，1950年日 作者简介：丁元廷（1975-），男，硕士，副主任检验技师，研究方向：分子生物学本报道80%～90%的志贺痢疾杆菌对磺胺药耐药了；1940年青霉素问世，1951年发现金黄色葡萄球菌能产生β－内酰胺酶灭活青霉素；60～70年代，细菌耐药性主要表现为金黄色葡萄球菌和一般肠道阴性杆菌由于能产生β-内酰胺酶使青霉素类和一代头孢菌素抗菌作用下降；80～90年代，阴性杆菌产生的超广谱β－内酰胺酶和染色体介导的I类酶，三代头孢菌素在内的多种抗生素耐药的多重耐药革兰阴性杆菌，阳性球菌中出现了非常难治的多重耐药菌感染。近年来由于出现了万古霉素中介金葡菌，关注对耐万古霉素MRSA的监测。近年来还开始注意红霉素耐药β－溶血性化脓性链球菌的发展，特别是耐大环内酯类－林可霉素类－链阳霉素B的β－溶血性化脓性链球菌的耐药性发展。 2细菌耐药机制 2.1基因水平（耐药性产生的遗传方式）遗传学机制 细菌可通过自身基因的突变产生耐药性，也可以通过染色体垂直传播和通过质粒或转座子水平传播而获得外源耐药性基因，还可通过整合子捕获外源基因并使之转变为功能性基因来传播耐药性基因。包括细菌先天固有耐药和染色体突变或获得新的脱氧核糖核酸分子。 2.1.1固有耐药天然或基因突变产生的是细菌染色体基因决定的代代相传的天然耐药性，亦称突变耐药。通过染色体遗传基因DNA发生突变，细菌经突变后的变异株对抗生素耐药。一般突变率很低，由突变产生的耐药菌生长和分裂缓慢，故由突变造成的耐药菌在自然界中不占主要地位，但染色体介导的

幽门螺杆菌疫苗的研究进展

综述 幽门螺杆菌疫苗的研究进展 摘要: 幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, HP)是一种革兰氏阴性螺旋杆菌，能够导致胃炎、胃和十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴瘤和胃癌。1994年，和HP被世界卫生组织（ＷＨＯ）列为Ⅰ类致癌原。此外,ＨP还与糖尿病、冠心病、血小板减少性紫癜等一些肠道外疾病有重要关系。目前ＨP感染的主要治疗方案是联合应用质子泵抑制剂、铋剂和抗生素的三联疗法，杀灭细菌效率超过９０％。但是，这种治疗方案仍存在以下问题：药物疗法副作用较多，如口腔异味、腹痛、恶心、呕吐等；抗生素耐药菌株的不断增多；对于发展中国家感染人群来说治疗费用相对昂贵等。免疫接种有望成为预防ＨP感染最有效最经济的方法(1)。近年来,HP感染呈上升趋势,有效疫苗的研制是根除HP的最简单、经济、快捷的手段。随着疫苗研究的深入,诸如灭活全菌疫苗、亚单位疫苗、载体疫苗、DNA疫苗及缓释疫苗等相继问世,其优、缺点也比较明显。本文对以上几种疫苗的研究进展作一综述。 关键词：幽门螺杆菌疫苗 一. 研究幽门螺杆菌疫苗的迫切性 早在1994年,WHO就已将幽门螺杆菌(Heli-cobacterpylori,HP)确认为一级致癌因子,但长期以来对HP感染的药物治疗一直受到治愈率低、费用昂贵、病人依从性差及耐药菌株出现等诸多因素的制约,使现阶段全球感染人数仍呈上升趋势。HP疫苗的研制和应用对有效

控制及降低HP感染率、发病率会起到举足轻重的作用(2)。二．Hpylori疫苗开发策略 由于Hpylori仅感染胃上皮细胞表面,它们的发病由病原菌的粘附、定居和繁殖所决定,其感染局限于循环抗体难以达到的地方。因此,这类疫苗应主要着眼于产生分泌性抗体,阻止细菌对胃粘膜上皮细胞的粘附。 这种疫苗以经血循环途径给予通常是无效的,疫苗只是通过与感染相同的途径给予,才能在通常的感染部位诱导出足够的分泌型抗体。疫苗接种应能诱导针对大量表面蛋白的强烈的粘膜免疫应答。而疫苗引起的免疫主要针对H pylori开始粘附过程的关键性抗原结构,即阻断Hpylori在胃粘膜的粘附。 Hpylori的毒力因子有许多种,如尿素酶、热休克蛋白、VacA、CagA、过氧化氢酶等,从理论上讲,不大可能运用“减法”策略研制一种成功的减毒疫苗,因此, “加法”策略是Hpylori疫苗研究过程中应用的最佳选择。由此可见,Hpylori疫苗开发策略必须建立在经充分鉴定的、高度保守的纯化抗原上,并能诱导有效的粘膜免疫应答。 三. 幽门螺杆菌疫苗的进展 1.HP全菌灭活菌苗 Czinn和Nedrud首先证实Hpylori全菌蛋白抗原联合霍乱毒素(Cholera Toxin,CT)可预防小鼠和雪貂感染Hpylori,并表明预防性疫苗与胃肠道IgG和IgA反应有关。1999年Goto等用超声处理的H pylori悉尼株全菌抗原+CT口服接种C57BL/6小鼠,取胃组织做细菌

幽门螺杆菌及根治方案

幽门螺杆菌及根治方案 在二十世纪八十年代中期及以前的一段时间里，民间流传着用“痢特灵”治疗“顽固性、难治性”胃痛的“偏方”。该方确实有效，但人们却不知道它为何有效。胡医生也曾经治疗过一位慢性浅表性胃炎的患者，中西药服了不少，但效果不理想。后来他在胃痛时自己服用“土霉素”，胃痛却神奇般地消失了。他问我为什么，我无法回答他。 1983年，澳大利亚两位科学家，从慢性胃炎的胃粘膜中取样，在微需氧的条件下，培养出幽门螺杆菌（Hp），并指出这种菌与慢性胃炎的直接关系以来，引起了全世界医学界人们的广泛研究和证实，并在活动性慢性胃炎及消化性溃疡病灶中，查出幽门螺杆菌，检出率为98%和100%。此菌被公认为慢性胃炎及消化性溃疡的致病菌。此后的研究表明，痢特灵和土霉素均有抗幽门螺杆菌的作用，至此，它们治疗“顽固性、难治性”胃痛的神秘面纱才被揭了下来。（虽然痢特灵和土霉素均有抗幽门螺杆菌的作用，但由于其副作用和幽门螺杆菌的抗药性，不提倡使用。） 幽门螺杆菌的致病机理： 幽门螺杆菌的致病机理目前还不十分清楚。受幽门螺杆菌感染的人有的发病，有的不发病，发病也各不同；有的人发生慢性胃炎，而有的人发生消化性溃疡。有关研究还在进行之中。 幽门螺杆菌的传播途径： 一般认为幽门螺杆菌仅寄居于人类，人是唯一的传染源。幽门螺杆菌多系口－口传染，因为在牙菌斑中可以培养出幽门螺杆菌。而粪－口传染途径尚未得到证实。 知道了幽门螺杆菌是怎样相互传染的，大家就应该预防为主，讲究个人卫生，常洗手，勤刷牙，勿食被污染的食品，实行分餐制等等。 幽门螺杆菌相关性胃病： 下面介绍几种与幽门螺杆菌感染最为密切的几种疾病； 1. 慢性胃炎 慢性胃炎发病率很高。有上腹不适患者的检出率可达80％以上，但过去对其病因却一直不清楚。自从澳大利亚两位科学家发现幽门螺杆菌以后，对幽门螺杆菌的研究成为全世界医学研究的热点。研究证实幽门螺杆菌是慢性胃炎的主要病因。我国也于1985年首次分离出幽门螺杆菌，并对幽门螺杆菌进行了大量的基础和临床研究，发现慢性活动性胃炎病人中幽门螺杆菌感染率为95％，幽门螺杆菌阳性的胃炎多为活动性胃炎，杀灭幽门螺杆菌后则变为非活动性胃炎。慢性活动性浅表性胃炎逐渐发展可以转变为慢性萎缩性胃炎，继而加重萎缩性胃炎并发生肠上皮化生及异型增生，成为癌前病变。萎缩性胃炎被认为是胃的癌前疾病，因此萎缩性胃炎患者每1－2年需胃镜复查一次，以便及时发现早期癌变。

细菌耐药机制研究进展

细菌耐药机制研究进展 发表时间：2013-01-08T13:58:09.640Z 来源：《中外健康文摘》2012年第42期供稿作者：黄碧娇 [导读] 药物作用靶位的改变，菌体类有许多抗生素结合的靶位，细菌可以通过靶位的改变使抗生素不易结合是耐药发生的重要机制 黄碧娇 (井冈山大学附属医院江西吉安 343000) 【中图分类号】R915 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）42-0085-02 【摘要】了解细菌对β—内酰胺类，喹诺酮类及大环内酯类等临床常用抗菌药物耐药机制的研究进展，有助于抗菌药物的正确使用，尽量减少抗菌药物的耐药出现，为新的抗菌药物的开发及利用打下坚实的基础。 【关键词】细菌耐药性抗菌药物 细菌耐药，为人类战胜病原菌提出了一个严峻的挑战，细菌耐药机制非常复杂，通常认为涉及到以下几个方面： 1 细菌对抗菌药物产生耐药性的可能性机制 主要有四种：①产生灭活酶和钝化酶，细菌能产生破坏抗生素或使之失去抗菌作用的酶，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效；②抗菌药物渗透障碍，细菌外层的细胞膜和细胞壁结构对阻碍抗生素进入菌体有着重要的作用，膜上有亲水性的药物通过蛋白，称外膜蛋白，主要有两种分子较大的为ompf和分子较小ompc，最近又发现了第三种蛋白phoe，外膜蛋白的缺失可导致细菌耐药性的发生，在某些药物的外膜上含有特殊药物泵出系统，使菌体药物的浓度不足以发挥抗菌作用而导致耐药；③药物作用靶位的改变，菌体类有许多抗生素结合的靶位，细菌可以通过靶位的改变使抗生素不易结合是耐药发生的重要机制；④代谢途径的改变绝大多数细菌不能利用已有叶酸及其衍生物必须自行合成四氢叶酸，肠球菌属等某些营养缺陷细菌能用外源性胸苷或胸腺嘧啶，表现对磺胺和甲氧嘧啶等药物的耐药。 从分子生物学角度认识细菌的耐药机制过去主要集中在基因突变的研究中，认为基因突变的积累使细菌产生耐药性的重要机制，但近来研究发现，没有接触过抗生素的病原菌，对抗生素也有抗药性，耐药性具有转移的特点，螯分子被认为是抗性基因在水平传播的重要因子，由两部分组成，5’与3’端保守区域（简称cs）以及中间的基因簇，选择性的整合到螯分子上面获得耐药性，通过螯合子的螯合作用，抗性基因之间能够互相转换，再借助于转化，转导与结合作用，使得耐药性在畜禽与畜禽，畜禽与人类，人类与人类之间的病原菌广泛传播，给人类健康造成严重威胁。 2 细菌对β—内酰胺类抗药性的耐药机制。 2.1产生β—内酰胺酶 β—内酰胺环为β—内酰胺类抗菌药物的活性部位，一旦被β—内酰胺酶水解就将失去其抗菌活性，细菌对β—内酰胺类抗菌药物的耐药性约80%通过产生β—内酰胺酶实现，β—内酰胺酶种类繁多，已经报道通过的就有200余种。具有不同特性的β—内酰胺酶的细胞对不同的β—内酰胺酶抗菌药物的耐受性不同。G+菌、G-菌、分枝杆菌和诺卡菌种都发现有各种不同特性的β—内酰胺酶。 针对这一耐药机制，临床上目前应用的药物有2类：①具有对β—内酰胺酶稳定的化学结构的药物，包括苯唑西林、双氯西林、甲氧西林、异口恶唑青霉素等半合成青霉素以及亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类药物等。②β—内酰胺酶抑制剂，包括克拉维酸，舒巴坦、他唑巴坦等，它们与β—内酰胺类药物联用，对产酶菌有很强的增效作用。其复合制剂有：由阿莫西林与克拉维酸组成的奥格门汀，由羧苄西林与克拉维酸组成的替门汀，由氨苄西林与舒巴坦组成的优立新及由哌拉西林与他唑巴坦组成的他唑辛等。 2.2药物作用的靶蛋白改变 β—内酰胺类抗菌药物的作用靶位为青霉结合蛋白（PBP），对β—内酰胺类抗菌药物耐药的细菌除了由于产生大量β—内酰胺酶破坏进入胞内的抗菌药物外，还由于PBP发生了改变使之与这类抗菌药物（如青霉素类、头孢菌素类、单环β—内酰胺类和碳青霉烯类等）的亲和力降低，或是出现了新的PBP所致，这种耐药机制在金萄球菌、表皮葡萄球菌、皮炎链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌和流感嗜血杆菌等耐药菌种均已证实。 2.3细胞外膜渗透性降低细菌的细胞膜使细菌与环境离开。细胞外膜上的某些特殊蛋白即孔蛋白是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶物质扩散通道。一些半合成的β—内酰胺类抗菌药物很容易透过肠细菌的孔蛋白通道；但一些具有高渗透性外膜的对抗菌药物敏感的细菌可以通过降低外膜的渗透性产生耐药性，如原来允许某种抗菌药物通过的孔蛋白通道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。亚胺培南是一种非典型的β—内酰胺类抗菌药物，其对铜绿假单胞菌的活性，主要是通过一个特殊的孔蛋白通道OprD的扩散而实现的，这就意味着一旦这一简单的孔蛋白通道消失，则铜绿假单胞菌对亚胺培南就会产生耐药性。事实上，最近已经分离到许多具有这种耐药机制的耐亚胺培南的铜绿假单胞菌。 3 细菌喹诺酮类抗菌药物的耐药机制 3.1喹诺酮类药物的作用机制是通过抑制DNA拓扑异构酶而抑制DNA的合成，从而发挥抑菌和杀菌作用，细菌DNA拓扑异构酶有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分2大类：第一类有拓扑异构酶Ⅰ、Ⅲ主要参与DNA的松解；第二类包括拓扑异构酶Ⅱ、Ⅳ，其中拓扑异构酶Ⅱ又称DNA促旋酶，参与DNA超螺旋的形成，拓扑异构酶Ⅳ则参与细菌子代染色质分配到子代细菌中，但拓扑异构酶Ⅰ和Ⅲ对喹诺酮类药物不敏感，喹诺酮类药物的主要作用靶位是DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。革兰阴性菌中DNA促旋酶是喹诺酮类的第一靶位，而革兰阳性菌中拓扑异构酶Ⅳ是第一靶位。 DNA促旋酶是通过暂时切断DNA双链，促进DNA复制转导过程中形成的超螺旋松解，或使松弛DNA链形成超螺旋空间构型，喹诺酮类药物通过嵌入断裂DNA链中间，形成DNA—拓扑异构酶—喹诺酮类3者复合物，阻止DNA拓扑异异构变化，妨碍细菌的DNA复制转录，已达到杀菌的目的。 3.2作用靶位的改变，编码组成DNA促旋酶的A亚单位和B亚单位及组成拓扑异构酶Ⅳ和ParC和ParE亚单位中任一亚基的基因发生突变均可引起喹诺酮类药物的耐药性，在所有的突变型中，以gxyA的突变为主，主要为Thr—83→Ile，Ala和ASp—87→Asn，Gly、Thr两者均占75%以上，而其他的突变型罕见，GyrA双点突变仅发生在喹诺酮类高度耐药的菌株中，这是因为gyxA上的83和87位的氨基酸在提供喹诺酮类结合位点时具有重要的作用，而gyrB的突变株则较gyrA上突变少见，主要为Glu—470→Asp，Ala—477→val和ser—468→phe，Parc 的突变主要为Ser—87→Leu，Trp位值得注意的是所有存在parc改变的发生是在gyxA突变之后才发生的，在同时具有gyxA和parc突变的菌株中，以gxyA上的Thx—83→Ile和parc上的ser—87→leu类型为最多见，ParE的突变型为ASp—419→Asn、Ala—425→val但现在parE出现突变极为罕见3/150 3.3 膜通透性改变，喹诺酮类药物与其他抗菌药物一样，依靠革兰阴性菌的外膜蛋白（oMp）和脂多糖的扩散作用而进入细菌体内，

中国幽门螺杆菌感染研究进展

19世纪末，人们发现在胃粘膜中存在一种螺旋形的微生物，以后虽有不少类似的报道，但均未受到应有的重视。直到1983年澳大利亚学者Warren和Marshall报告了从人胃粘膜中分离到幽门螺杆菌〔（Helicobacter pylori,Hp；当时称之谓幽门弯曲菌（Campylobacter pylori,Cp）〕，认为该菌与慢性胃炎和消化性溃疡有关。 我国于1984年开展Hp的研究工作，近15年来，通过我国医学工作者的努力，在Hp 的基础与临床研究方面，均取得了重要的进展，现扼要综述如下。 一、幽门螺杆菌的病原学与遗传变异 1985年上海第二医科大学张振华在国内首先分离培养了Hp,并对其生物学性状作了研究。发现该菌与弯曲菌属在一些重要的酶类（尿素酶、DNA酶、碱性磷酸酶、亮氨酰胺肽酶等）、超微结构、菌体蛋白质SDS-PAGE、菌体脂肪酸组成及耐热抗原等方面存在着本 质上的差异。 1987年中国预防医学科学院流行病学微生物学研究所陈晶晶等对300例各型胃病患者进行了Hp检查，阳性率为65%。用血液双相培养基测定了Hp的生长曲线，起始接种浓度为1.02×102cfu/ml，第4天达2.87×105cfu/ml，以后又开始下降，从Hp染色体DNA酶切图谱分析，表明Hp与空肠弯曲菌用BagⅢ、BamHⅠ、Xb aⅠ和PstⅠ酶切，均显示出两菌 的不同带型。 有关Hp对组织粘附特异性研究，第一军医大学周殿元等（1997）在Barrett食道上皮化生区发现Hp定植，我们（1996）发现Hp菌对胎儿胃粘膜的胃窦和胃体下部有较强的粘附 能力。 近年北京医科大学王蔚虹（1997）和中山医科大学陈 湖（1997）等应用PCR扩增技术，所得产物以2%琼脂糖凝胶电泳分析（RAPD分析）鉴定Hp，可用于区别不同来源的Hp菌株。北京医科大学（1997）应用PCR单链构象多态技术（PCR-SSCP），南京医科大学（1997）用CagA/VacA毒素基因测定及上海第二医科大学（1997）应用菌体蛋白电泳和免疫印迹法对该菌进行了分型研究。如采用毒素基因分型，Hp可分为CagA+Vac A+、CagA +VacA-、CagA-VacA+和CagA-VacA-4种亚型，我们（1996）将Hp的SDS-PAGE表型分型，综合112株的共同条带特征，可将Hp分为Ⅰ～Ⅳ型，而其中Ⅳ型又分为Ⅳ1～Ⅳ5五个亚型。 我们认为这种分型方法有利于Hp的致病性与菌苗的研究。 贾继辉等（1994）发现，Hp的L型与其它细菌的L型一样，形态不均一，呈多形性。用HindⅢ酶切分析，显示Hp-L型和细菌型的酶谱基本相同，南方医院（1996）发现Hp的变异体在体外可长期传代，而冷冻保存后则难以复苏，用特定的无血培养基可以促进形态

关于“幽门螺杆菌”——你不可不知的真相

关于“幽门螺杆菌”——你不可不知的真相 1.什么是幽门螺杆菌？ 幽门螺杆菌（Helicobacter Pylori，简称HP）主要寄居于人体的胃及十二指肠各区，是多种胃病的致病菌，是引起慢性胃炎和消化性溃疡的罪魁祸首，也是世界卫生组织认定的胃癌第一类致癌原。Hp 是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌，长2.5~4.0μm，宽0.5~1.0μm，是革兰阴性微需氧菌，在胃粘膜上皮细胞表面常呈典型的螺旋状或弧形。 2.幽门螺杆菌是如何致病的？ 幽门螺杆菌进入胃后，借助菌体一侧的鞭毛提供动力穿过黏液层。研究表明，幽门螺杆菌在粘稠的环境下具有极强的运动能力，强动力性是幽门螺杆菌致病的重要因素。幽门螺杆菌到达上皮表面后，通过粘附素，牢牢地与上皮细胞连接在一起，避免随食物一起被胃排空。并分泌过氧化物歧化酶和过氧化氢酶，以保护其不受中性粒细胞的杀伤作用。幽门螺杆菌富含尿素酶，通过尿素酶水解尿素产生氨，在菌体周围形成“氨云”保护层，以抵抗胃酸的杀灭作用。 3.幽门螺杆菌感染常导致哪些疾病？ 一般认为Hp是慢性胃炎和消化性溃疡的主要致病原因，引起腹胀、腹痛、嗳气、反酸、恶心、口臭等症状，也使患胃癌的风险增加。然而深居胃黏膜兴风作浪的Hp，并不那么老实，不仅与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌有关，还可引起其它器官和组织疾病，特别是心血管疾病、贫血、特发性血小板性紫癜及荨麻疹等。有研究显示在给予患者根除Hp的治疗后，这些疾病可在一定程度上意外改善或恢复。 4.幽门螺杆菌的常见传播途径 口口传播：中国不注重分餐的传统饮食方式及家长保守的喂养方式，常导致病菌的相互传播。 恋人之间的亲吻：幽门螺旋杆菌广泛存在于感染者的唾液、牙菌斑中。接触感染者的唾液、食用受幽门螺旋杆菌污染的食物均可造成传染。

幽门螺杆菌抗生素耐药趋势研究：2000年到2009年 中国上海

The Evolution of Helicobacter pylori Antibiotics Resistance Over 10Years in Beijing,China Wen Gao,*,1Hong Cheng,*,1Fulian Hu,*Jiang Li,*Lihui Wang,*Guibin Yang,?Le Xu?and Xiaoli Zheng? *Department of Gastroenterology,Peking University First Hospital,Beijing,China,?Department of Gastroenterology,Aerospace Clinical College of Peking University,Beijing,China,?Department of Gastroenterology,Beijing Hospital,Beijing,China Helicobacter pylori is a Gram-negative?agellated spiral bacteria.Infection with H.pylori is mainly acquired in childhood.H.pylori infection is recognized as a causal factor in the pathogenesis of chronic gastritis,peptic ulcer,gastric cancer,and gastric MALT lymphoma. H.pylori eradication treatment is indicated in patients with peptic ulcer disease,MALToma,atrophic gastritis, post-gastric cancer resection,or patients who are?rst-degree relatives of patients with gastric cancer[1]. Among numerous eradication regimens,a proton pump inhibitor and combination of two antibiotics(amoxicil-lin,clarithromycin,and metronidazole)are considered to be the most effective and?rst-line therapy regimens recommended by Maastricht III Consensus and in China[1,2].However,antibiotic resistance of H.pylori, especially to clarithromycin and metronidazole, strongly undermined the ef?cacy of eradication treat-ment.The reported frequencies of resistance to anti-biotics varied widely between geographic regions.A European study involving17countries and1274H.pylori isolates showed a mean resistance rate(deter-mined by E-test)to amoxicillin0.8%;to clarithromycin 9.9%;and to metronidazole33.1%[3].Another recent study from French examined530H.pylori strains iso-lates from2004to2007,among those,26%(138?530) strains were resistant to clarithromycin,61% (324?530)to metronidazole,and13.2%(70?530)to cipro?oxacin,whereas no resistance against amoxicillin and tetracycline was observed[4].As culture-based antimicrobial susceptibility data are not always avail-able and the H.pylori eradication regimen especially antibiotics involved should be chosen based on local resistant epidemiologic data and an empirical basis,it is important to understand the regional antibiotics resis-tance status and trend of this bacterium.The aim of this study was to assess the prevalence of antibiotics (amoxicillin,clarithromycin,metronidazole,tetracy-cline,levo?oxacin,and moxi?oxacin)resistance of H.pylori strains isolated from Beijing in recent 10years. Keywords Helicobacter pylori,antibiotic resistance, amoxicillin,clarithromycin,metronidazole, tetracycline,levo?oxacin,moxi?oxacin. Reprint requests to:Fulian Hu,Professor, Department of Gastroenterology,Peking University First Hospital,Beijing100034, China.E-mail:hufulian@https://www.wendangku.net/doc/0519090552.html, 1These authors contributed equally to the study. Supported by Beijing Medicine Research and Development Fund(No.2005-1008).Abstract Objectives:To evaluate Helicobacter pylori antibiotics resistance evolution from2000to2009to amoxicillin,clarithromycin,metronidazole,tetra-cycline,levo?oxacin and moxi?oxacin in Beijing,China. Methods:A total of374H.pylori strains isolated from374subjects who had undergone upper gastrointestinal endoscopy from2000to2009were collected and examined by E-test method for antibiotics susceptibility. Results:The average antibiotics resistance rates were0.3%(amoxicillin), 37.2%(clarithromycin),63.9%(metronidazole),1.2%(tetracycline),50.3% (levo?oxacin)and61.9%(moxi?oxacin).Overall resistance to clarithro-mycin,metronidazole,and?uoroquinolone increased annually(from14.8 to65.4%,38.9to78.8%,and27.1to63.5%,in2000or2006–2007to 2009,respectively).The secondary resistance rates were much higher than primary rates to these antibiotics,which also increased annually in recent 10years. Conclusions:The trend of clarithromycin,metronidazole,and?uoroquino-lone resistance of H.pylori increased over time and the resistance to amoxi-cillin and tetracycline was infrequent and stable in Beijing.Clarithromycin, metronidazole,and?uoroquinolone should be used with caution for H.pylori eradication treatment. Helicobacter ISSN1523-5378

幽门螺杆菌的感染与致病机理

幽门螺杆菌的感染与致病机理 近二十多年的研究发现，幽门螺杆菌感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤和胃癌的主要致病因素。1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构（WHO/IARC）将幽门螺杆菌定为Ⅰ类致癌原。 ◆Hp感染Hp进入胃后，借助菌体一侧的鞭毛提供动力穿过黏液层。研究表明，Hp在粘稠的环境下具有极强的运动能力，强动力性是Hp致病的重要因素。Hp到达上皮表面后，通过粘附素，牢牢地与上皮细胞连接在一起，避免随食物一起被胃排空。并分泌过氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶，以保护其不受中性粒细胞的杀伤作用。Hp富含尿素酶，通过尿素酶水解尿素产生氨，在菌体周围形成"氨云"保护层，以抵抗胃酸的杀灭作用。 ◆Hp与胃炎正常情况下，胃壁有一系列完善的自我保护机制（胃酸、蛋白酶的分泌功能，不溶性与可溶性粘液层的保护作用，有规律的运动等），能抵御经口而入的千百种微生物的侵袭。自从在胃粘膜上皮细胞表面发现了hp以后，才认识到hp几乎是能够突破这一天然屏障的元凶。goodwin把Hp对胃粘膜屏障在破坏作用比喻作对"屋顶"的破坏给屋内造成灾难那样的后果，故称为"屋漏"学说。目前对hp感染的研究能归入这一学说的资料最多。主要包括：①使hp穿透粘液层在胃上皮细胞表面定居的因素；②对胃上皮细胞等起破坏作用的毒素因子；③各种炎症细胞及炎症介质；④免疫反应物质等。 这些因素构成hp感染的基本病理变化，即各种类型的急、慢性胃炎。其中近年来得到最重要关注的是空泡毒素vaca、细胞毒素相关蛋白质caga，和尿素酶等的作用及其分子生物学研究。 ◆Hp与消化性溃疡hp感染明显地增加了发生十二指肠和胃溃疡的危险性。大约1/6 hp 感染者可能发生消化性溃疡病。治疗hp感染可加速溃疡的愈合和大大降低溃疡的复发率。不用抑酸剂，单用抗hp药物治疗，表明也能有效地治愈胃和十二指肠溃疡。hp感染已经与一些引起溃疡病的原因找到了联系。例如：胃酸增加、十二指肠胃化生、粘膜屏障性质的改变、胃窦粘膜产生炎症代谢产物等。这些患者中的发现已在动物实验中得到初步证明。实际上消化性溃疡涉及几个复杂的相互作用的机制。如细菌的毒力因素（vaca和caga等），宿主的反应性（例：如易感性的遗传、十二指肠上皮的胃化生、粘膜屏障和炎症的相互作用、泌酸反应、神经调节作用）和环境因素（例如饮食、获得感染的年龄）的综合作用导致溃疡的最后结果。过去临床上对溃疡的发生有一句谚语，叫"no acid，no ulcer"。现在，从现代理论来看，"no hp，no ulcer"应得到更多地强调。 ◆Hp与胃癌从近年来对Hp感染的大量研究中提出了许多Hp致胃癌的可能机制：①细菌的代谢产物直接转化粘膜；②类同于病毒的致病机制，hp dna的某些片段转移入宿主细胞，引起转化；③hp引起炎症反应，其本身具有基因毒性作用。在这些机制中，后者似乎与最广泛的资料是一致的。

口腔中幽门螺杆菌的研究进展

口腔中幽门螺杆菌的研究进展 2011-08-25 14:06 口腔宿主为幽门螺杆菌（Hp）的存在提供各种适宜条件，常规根除Hp 三联疗法对口腔Hp不敏感，本文就改善Hp诊断方法和探讨口腔中Hp的重要作用作一简要综述。 一、幽门螺杆菌的发现及意义1893年，Bizzozero首次报道在狗的胃腺内发现有一种螺旋形微生物（Spiralorganism），之后的学者相继在猫、大鼠、狗、猴的胃肠道溃疡内观察到“螺旋体”（Spirochactes）。1906年，Kreintz在胃癌患者的胃内观察到一种螺旋体，人们并未重视。1917年，Kelle发现口腔牙菌斑中有“螺旋体”的存在。直到1983年，Marshall和Warren从慢性活动性胃炎患者的胃粘膜活检组织中发现一种螺旋形细菌，最初被命名为幽门弯曲菌（Campylobacterpylori，Cp），该菌的超微结构（螺旋与胞周纤维）、生化代谢特征，尤其是16srRNA基因序列与已知弯曲菌差异很大，而与其它猫、狗等胃内分离的螺旋菌近似，故1989年，Goodwin提出一新属名——螺杆菌（Helilobacter，H），并确定Cp是这一属中的代表菌种，称幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，Hp），同年Kragdern等从胃炎患者的牙菌斑中分离出Hp，其后许多学者采用不同方法从牙菌斑、唾液、牙周粘膜等处分离出Hp或检测到Hp特异基因医学教育网搜集整理。 螺杆菌属累及人类的有6种，4种定植于肠道，感染率极低，且在组织病理学上意义不显著，而定植在胃粘膜的有2种即Hp和海尔曼螺杆菌（Helicobacterhelimanni）。现认为Hp是胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃粘膜相关性淋巴组织瘤的重要致病因素。此外，Hp感染与功能性消化不良、恶性贫血、溃疡性食管炎均有关联，英国学者Mendall认为成人冠心病与Hp血清阳性有关。目前有研究认为Hp是口臭的病原菌且与复发性口腔溃疡有关。 二、Hp的生物学特点Hp是一种微需氧的革兰氏阴性细菌。体外培养可由典型的S形、C形、海鸥状向长丝体、球形体、巨形体改变，在一定条件下长丝体可恢复其典型形态，但在抗菌治疗或其他不利因素下可变为返祖困难的球形体。细菌培养需动物血液或血清，37℃，PH7.0～7.2，微需氧条件2～7天，见针尖透明无色菌落。生化反应不活泼，不分解糖类，经尿素酶、氧化酶、触酶试验阳性证实。Hp全长基因约1.6～1.71MbP，G+C含量为34.1%～37.5%，最早由Langenberg报告用HindⅢ限制性内切酶分析Hp全基因的差异，Hp至少可分为两型：Ⅰ型能表达空泡细胞毒素（VacuolatingCytotoxin，VacA）和细胞毒素相关蛋白（Cytotoxinassociatedprotein，CagA），它们可诱导表皮细胞形成空泡，同时伴有抗体CagA的免疫显性细胞毒素，Ⅱ型不能表达VacA和CagA.Ⅰ型和Ⅱ型细菌分别占56%和16%，而其余的中间表达型仅表达其中一种毒力因子。不同Hp间存在明显的蛋白抗原差异和LOS（脂寡糖）/LPS（脂多糖）表达差异，Ⅰ型细胞的肠溶物还有引起胃粘膜损伤并进而激惹严重疾病的因子之一。 Hp感染时，胃粘膜上皮层和固有层中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润，癌基因及抑癌基因（C-met，ras，p16和p53等）突变及表达异常，从胃炎、癌前病变向胃癌发展中，Hp可引起胃粘膜上皮功能凋亡失衡，根除Hp 可使胃粘膜上皮增殖活性降低恢复正常。 三、Hp的流行病学人类口腔中可感染Hp并发展成胃炎。随着Hp感染血清学诊断的建立，在1986年就有大规模的流行病学调查。现已明确Hp感染

胃癌靶向治疗的研究进展(2020完整版)

胃癌靶向治疗的研究进展（2020完整版） 摘要 胃癌在全球的发病率及致死率仍位居前列，针对胃癌的靶向治疗是研究热点，但让患者获益的治疗仍占少数。目前被批准用于晚期胃癌靶向治疗的药物仅有曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼、帕博丽珠单抗及Nivolumab，且靶向药物的临床应用面临诸多问题。靶向药物的耐药、患者个体化的药物选择、靶向药物的合理使用等问题仍有待于进一步探究。本文就胃癌靶向治疗的研究成果及面临的挑战进行综述。 胃癌一直是威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一，且基于我国的饮食特点、筛查意识的缺乏等原因，许多胃癌患者在发现时已进展至晚期。既往以化疗为基础的治疗仅能使晚期胃癌患者的中位生存期（mOS）延长7~11个月[1]。近年来，从基因水平寻找影响胃癌发生发展及预后的指标并开展靶向治疗，已成为晚期胃癌治疗研究的热点。目前针对人表皮生长因子受体-2（HER-2）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体-1（EGFR）、肝细胞生长因子（HGF）/酪氨酸蛋白激酶Met（c-MET）信号通路、免疫检查点等相关通路和靶点的药物和研究较多。现就近年来胃癌靶向治疗的新突破进行综述。 一、抗HER-2的靶向药物 HER-2属于表皮生长因子家族成员，通过激活RAS-RAF-MRK-MAPK通

路、PI3K-AKT等通路，最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。 1．曲妥珠单抗（trastuzumab）： 曲妥珠单抗是一种抗HER-2的单克隆抗体。ToGA试验证实，曲妥珠单抗联合以顺铂为基础的化疗可以改善晚期胃癌患者mOS约1.2个月，亚组分析显示，患者生存期获益仅限于免疫组化（IHC）"3+"及"2+"及荧光原位杂交技术（FISH）"+"者（IHC"2+"~"3+"或FISH"+"者与IHC"-"~"+"或FISH"-"者比较，mOS 16.0个月比11.8个月）[2]。2011年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。JFMC45-1102等Ⅱ期临床试验证实，对于既往未使用过抗HER-2治疗的晚期胃癌患者，二线或超二线使用曲妥珠单抗也可获益[3]。HER-FLOT[4]、NEOHX[3]等临床试验显示，曲妥珠单抗在术前转化治疗及新辅助治疗中也起到了一定的作用。曲妥珠单抗的主要不良反应包括中性粒细胞减少、厌食、贫血、周围神经病变、腹部绞痛，极少患者出现左心射血分数下降，也有患者出现治疗相关性肺炎或呼吸衰竭。因此，对于应用曲妥珠单抗的晚期胃癌患者应定期检测血常规、血生化、心脏的射血分数及胸部CT等，若有异常应及时暂停或停止治疗。曲妥珠单抗可以改善HER-2阳性患者的生存期，且不良反应发生率较低，目前已被批准用于指定患者的一线治疗，但即使是HER-2阳性的患者仍只有50%的患者有效，耐药问题仍待解决。