中国创新生物药的研究进展

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［基金项目］国家自然科学基金(81172175);国家863项目

(SS2012AA020402)

［作者简介］王春明，男，博士，主要从事新药临床前药理毒理研究。联系电话:153********，

E-mail :chunming．wang@innoventbio．com 。［通讯作者］俞德超，男，博士，主要从事创新生物药的研究与开发。联系电话:(0512)69568218，

E-mail :michael．yu@innoventbio．com 。·专家评述·

中国创新生物药的研究进展

王春明，

夏智星，郭银银，周峰，易博，李佳，俞德超（信达生物制药（苏州）有限公司，苏州215123）

［摘要］创新生物药是未来新药研发的主要方向，是中国从医药大国迈向医药强国的重要突破口。本文概述了国内已批准上市和进入临床研究的、具有自主知识产权的一类创新生物药的研究进展，重点介绍了具有里程碑意义的4个自主创新生物药，分别为肿瘤免疫基因治疗类药物“今又生”和“安柯瑞”以及单克隆抗体类药物“利卡汀”和融合蛋白类药物“朗沐”，并在此基础上指明当前生物药创新存在的机遇和挑战，提出我们的建议。

［关键词］创新生物药；肿瘤免疫基因治疗；单克隆抗体；融合蛋白；研究进展［中图分类号］Ｒ915

［文献标志码］A

［文章编号］1003－3734（2014）20－2406－05

Progress in the development of innovative biologics in China

WANG Chun-ming ，XIA Zhi-xing ，GUO Yin-yin ，ZHOU Feng ，YI Bo ，LI Jia ，YU De-chao

（Innovent Biologics ，Inc ，Suzhou 215123，China ）

［Abstract ］Future drug development has mainly focused on innovative biologics ，which is a highly critical sector in China's shift in pharmaceutical industry．This article summarized the development progress of the “class I ”innovative biologic drugs with independent intellectual property rights having already been approved or entered clinical trials ，and examples with four innovative biological products ，including cancer immunotherapeutical class “Gendicine ”and “Oncorine ”，monoclonal antibody class “Licartin ”and fusion protein category “Lang Mu ”．Cur-rent challenges and opportunities as well as our proposals to promote innovation of biologics in China were also dis-cussed．

［Key words ］innovative biologics ；cancer immunotherapy ；monoclonal antibody ；fusion protein ；drug de-velopment

创新生物药的开发起源于20世纪80年代，该类药物对许多威胁生命的慢性疾病具有明确的临床

治疗优势，

2013年全球10大畅销药物中有7种为创新生物药，主要分布于恶性肿瘤、类风湿性关节炎

和糖尿病三大治疗领域，目前已经成为21世纪最具希望和发展潜力的高科技药物

［1］

。中国已经从国

家战略高度逐渐重视生物医药产业的发展，

2010年国务院发布了加快和发展战略性新兴产业的决定，2011年，“十二五”大纲颁布，把生物医药作为战略性新兴产业。在国家政策支持和全球大环境的影响下，我国生物医药产业快速发展，但与此同时也存在一定的问题，比如创新能力不足、产业结构不合理和科研成果转化率低等。本文将简述国内创新生物药的研究进展，重点介绍具有里程碑意义的4个创新品种，并在此基础上针对如何提高生物药的创新能力提出我们的建议。1

国内已批准上市的一类治疗用创新生物药到目前为止，国内已经批准上市的治疗用生物

制品有128个品种，主要包括促红细胞生成素类、血小板生成素类、干扰素类、生长激素类、胰岛素类、细胞因子类、生长因子类、酶类、肿瘤免疫基因治疗类、融合蛋白类和单克隆抗体类。这128个品种当中，国内自主研发的一类治疗用生物制品仅有34个。1997年，国内第1个1类创新生物药“注射用重组链激酶”问世。从2001年到2005年，国内总计有22个1类创新生物药被批准上市，其中包括16种重组蛋白类药物、2种肿瘤免疫基因治疗类药物、3种单克隆抗体类药物和1种口服活菌药物。从2006年到2010年，国内总计有7个1类创新生物药诞生，除了“碘［131I］肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液”是单克隆抗体类药物外，其余均为重组蛋白类药物。从2011年至今，CFDA网站查询可知，国内批准了4个1类创新生物药，其中除了“康柏西普眼用注射液”为融合蛋白类药物外，其余均为重组蛋白类药物。

在上述34个品种中，由哺乳动物细胞表达的、具有复杂糖基化结构的创新生物药物只有以下3类（7个产品）：肿瘤免疫基因治疗类药物“重组人p53腺病毒注射液”和“重组人5型腺病毒注射液”；单克隆抗体类药物“抗人白介素-8鼠单抗乳膏”、“重组人源化单克隆抗体h-Ｒ3”、“碘［131I］美妥昔单抗注射液”和“碘［131I］肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液”；融合蛋白类药物“康柏西普眼用注射液”。在这7个产品中，“抗人白介素-8鼠单抗乳膏”、“重组人源化单克隆抗体h-Ｒ3”和“碘［131I］肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液”分别是加拿大、古巴和美国引进的产品，在此不作介绍，重点介绍另外4个产品。

1．1重组人p53腺病毒注射液（商品名：今又生）

拥有自主知识产权的国家1类新药，世界首个获准上市的基因治疗药物，2003年通过国家食品药品监督管理总局（CFDA）的新药审批，在临床上用于治疗晚期鼻咽癌，被称为“基因研究和生物高技术领域新的里程碑”。

“今又生”由正常人肿瘤抑制基因p53和改构的5型腺病毒基因重组而成，可以有效地将治病的p53基因转入肿瘤细胞内，特异地引起肿瘤细胞程序性死亡，或者使肿瘤细胞处于严重休眠状态，而对正常细胞无害［2］。目前，根据最新研究进展，“今又生”的治疗机制不排除是由于腺病毒而引起的肿瘤免疫抑制作用。在中晚期鼻咽癌患者中进行的临床研究表明，瘤内注射“今又生”同步给予放疗和化疗的病人比仅同步放化疗的病人的完全缓解率和无瘤生存率明显升高，主要不良反应为发热［3］。在复发性鼻咽癌患者中进行的临床研究表明，瘤内注射“今又生”联合放疗的疗效显著增强，治愈率达20%，临床获益率为100%，除发热外，无其他严重不良反应［4］。对鼻咽鳞癌患者的治疗研究表明，瘤内注射“今又生”联合放疗的有效率明显高于单纯放疗［5］。此外，临床研究发现，“今又生”对食管癌、肺癌和肝癌等多种恶性肿瘤也具有一定治疗作用［6－9］。但是临床研究中也发现，多次给药后会导致细胞表面的CAＲ受体（coxsackie-and-adenovirus receptor）表达减少，导致药物内吞减少，从而产生耐药性［10］。由于“今又生”只能通过瘤内注射给药，在临床应用上受到很大限制。另外，高效率基因载体的优化、病毒载体的安全性、载体的组织特异靶向性、导入基因的调控，以及如何与其他治疗手段有效结合和准确的进行疗效评价等，都是需要进一步解决的问题［8］。“今又生”在被批准上市前，只有135例患者参与了临床试验研究，导致其上市后的临床疗效和安全性广受质疑。“今又生”由彭朝晖博士于2002年研发［11］。

1．2重组人5型腺病毒注射液（商品名：安柯瑞）

国家1类抗肿瘤生物制品，2005年通过CFDA的审批，2006年上市，在临床上用于治疗鼻咽癌［12－13］。“安柯瑞”是对人5型腺病毒进行基因重组而得的一种溶瘤腺病毒，主要通过特异性地感染肿瘤细胞，在肿瘤细胞内复制，造成肿瘤细胞裂解，引起机体免疫反应，使肿瘤细胞死亡，对正常组织细胞没有破坏作用，是世界上第1个溶瘤细胞病毒药物，属于肿瘤免疫治疗产品［14］。早期认为“安柯瑞”的作用机制主要是通过p53信号途径实现的，但是其完整的作用机制还有待于进一步的探索研究［15］。临床研究表明鼻咽癌患者瘤内注射“安柯瑞”后能够在局部消除肿瘤，还可以增强放疗和化疗的疗效，特别是对放疗、化疗不敏感的患者提供了新的治疗途径，而且减轻患者痛苦［16］。另外，手术无法切除的食管癌患者瘤内注射“安柯瑞”的有效率达到86．36%［17］。“安柯瑞”需要在肿瘤局部给药，使其在临床上的应用也受到一定限制。到目前为止，“安柯瑞”的临床研究资料仍然不是非常丰富，因此其临床有效性和安全性仍然有待于深入验证。虽然受到当时科技水平的限制，致使该药存在一些不足之处，但是根据现

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有的研究结果，仍然值得推广应用。

“安柯瑞”被批准上市之初，曾受到国际上的广泛质疑。但是在2014年，全球“肿瘤病毒疗法”领域的研究有了突破性的进展。美国安进公司发布了其研发的“OncoVex（T-Vec）”的Ⅲ期临床试验结果，表明该药物用于治疗致死性皮肤癌———黑色素瘤时安全、有效。“OncoVex（T-Vec）”和“安柯瑞”的作用机理一样，通过直接进入固体瘤内导致癌症细胞死亡，该药物是全球10大制药公司之一———美国安进公司于2011年以10亿美元的价格购得，并已经向美国食品药品监督管理局（FDA）递交新药上市申请，可能成为美国FDA批准的第1个溶瘤病毒药物［18－19］。安进计划把“OncoVex”推向多个治疗市场，目前对头颈部癌症、乳腺癌和胰腺癌的治疗正在研究中。

我国“安柯瑞”被批准上市已经8年，随着美国安进公司“OncoVex（T-Vec）”研究结果的进展，重新激发了广大生物制药公司对“肿瘤病毒疗法”的研究热情。“安柯瑞”由俞德超博士于2000年研发，并于2012年完成发明人变更［20］。

1．3碘［131I］美妥昔单抗注射液（商品名：利卡汀）2005年被CFDA批准用于治疗原发性肝癌的国家1类新药，也是全球第1个批准上市的介入专用于治疗原发性肝癌的放射免疫靶向药物［21］。“利卡汀”是针对肝癌细胞膜蛋白中的HAb18G抗原的碘131标记的单克隆抗体，通过131I发射的β射线的电离辐射生物效应以及抗体片段和目标抗原结合信号的转导途径而实现治疗作用，同时还能够通过阻断效应细胞分泌基质金属蛋白酶而防止癌细胞扩散，达到双重治疗的作用［22］。临床研究表明“利卡汀”联合经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）能够明显改善原发性肝癌患者的生活质量和生存期［23－24］。“利卡汀”适用于所有肝细胞癌，包括不能手术切除或术后复发的原发性肝癌，以及不适宜作动脉导管化学栓塞或者经TACE治疗后无效/复发的晚期肝癌患者。由于“利卡汀”具有强大的放射性，导致其在生产、运输、贮存和使用过程中均具有较大的安全风险，对药品生产者、医护人员和患者均要做一定的安全防护，导致其在临床上的使用受到很大的限制。“利卡汀”由陈志南博士于2002年研发［25］。

1．4康柏西普眼用注射液（商品名：朗沐）“康柏西普”是2013年获得CFDA批准上市的国家1类新药，也是我国首个具有全球知识产权的重组融合蛋白类新药，临床上用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）。该药物以血管内皮生长因子为靶点，由血管内皮生长因子受体1的结构域2和血管内皮生长因子受体2的结构域3和4以及IgG1的Fc部分组成，其分子结构专利已经获得中国、美国、欧盟、俄罗斯和韩国等多个国家和地区的授权，是中国第1个获得世界卫生组织非专利药物名（WHO INN）的国产药物［26］。临床研究表明“康柏西普”能够明显降低湿性AMD患者的脉络膜血管新生和渗漏以及视网膜中心厚度，并改善患者视力，临床疗效值得肯定，应用前景非常广阔［26－28］。

“康柏西普”是第1个由中国企业牵头、中国专家主导研发成功的眼科创新生物药。“康柏西普”的上市，轰动了全球眼科界，在2014年第11届新生血管年会上，“康柏西普”获得了300位全球顶尖眼底病专家的一致认可，大会主席评价说，“这是一个重要的时刻，请关注来自中国的力量！‘康柏西普’是第1个在美国之外研发出的创新生物药”。专家们一致认为，该药物与同类药物相比，临床疗效更强、更持久［29］。“康柏西普”不仅给国内上千万的AMD患者带来重见光明的希望，也使世界眼科界对中国医药行业的创新能力和我国药品审评中心（CDE）的技术审评水平有了新的认识。

目前，“康柏西普”的另一个制剂正在临床试验中，主要用于治疗各种恶性肿瘤。“康柏西普”由俞德超博士于2006年研发［30］。

中国的生物药物研发已经有20年的历史，但是一直处于不温不火的状态，已经上市的药物中大多数为重组蛋白类药物，只有上述4个品种是由哺乳动物细胞表达的、具有自主知识产权和里程碑意义的创新药，其中“朗沐”的上市引起了全世界的轰动。

2国内已批准开展临床试验的1类治疗用生物药国内目前已经被CFDA批准开展临床研究的1类创新生物药物有97个品种（截止到2014年6月），其中重组蛋白类药物为53个品种，融合蛋白类药物为18个品种，单克隆抗体类药物有8个品种，肿瘤免疫基因治疗类药物有7个品种，另外还包括多肽类药物、核酸类药物和细胞治疗类药物等。这些产品的类型提示虽然目前国内的创新生物药品种很多，但是仍然以重组蛋白类药物为主，而由哺乳动物细胞表达的、具有复杂糖基化结构的创新生物药较少。同时也说明目前国内的生物药创新能力和水平与美国等发达国家仍然有较大差距，急需提高。

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3当前的机遇、挑战和建议

生物产业正在以每5年翻一番的速度发展，是世界平均经济增长率的10倍。生物技术产业是中国政府确定的七大战略性新兴产业之一，到2020年有望成为中国经济的支柱产业。生物医药产业居生物产业之首，该产业的发展将突破中国在各类疾病治疗领域的瓶颈，弥补大量尚未满足的医疗需求，尤其是在糖尿病、癌症和免疫系统缺陷等疾病领域。

生物经济时代的来临，使中国医药产业面临前所未有的机遇和挑战。在新医改和人口老龄化等多重因素作用下，市场需求快速增长；生物医药被列为我国战略性新兴产业发展领域，国家继续支持“重大新药创制专项”，对生物医药的扶持力度加大；跨国药企纷纷在华设立研发中心，社会资本比较充裕；质量标准体系和管理规范不断健全；中国有丰富的动物资源，特别是大动物、非人灵长类，提供了非常好的动物实验平台。这些都为我国生物药的创新提供了基础和动力，有利于我国生物医药产业平稳较快发展。与此同时，我国生物医药产业面临严峻挑战：缺乏源头创新，创新能力不足，低水平重复多；尚未形成广泛的产学研合作；科研成果转化率低；产业化人才匮乏；产业化机制不健全；获取国际市场准入的能力不足；对知识产权的保护能力不足等［31］。

为了尽早实现从医药大国到医药强国的中国梦，我们应该抓住机遇，迎难而上，提高生物医药的创新能力，为此，我们提出如下建议［32－33］。

3．1立足生物类似药，加强抢仿药，探索全新创制药研发高质量的、临床应用价值高的生物类似药；跟踪国外在Ⅱ，Ⅲ期临床研究中的创新药物，如以PD-1，PCSK9，c-MET，IL-17α和CD20等为靶点的单克隆抗体，根据相关研究结果及时、迅速抢仿；加强基础医学研究，探索新的治疗靶点，开发全新创制药。通过仿创结合的方式降低研发风险和积累研发经验，同时提高创新能力。

3．2立足重大疾病治疗药物，鼓励研究罕见疾病治疗药物和目前得不到良好治疗的疾病治疗药物在肿瘤、类风湿性关节炎和糖尿病等重大疾病治疗领域占主导地位的生物药物主要控制在欧美等国际大型制药公司手中，国内只有部分生物类似药上市，因此我们要在这些领域不断提高研发创新能力，早日赶超国际大型制药公司。另外，我国人口众多，发病类型多样，一些罕见疾病可能得不到有效治疗甚至无药可治，所以应该加强对这些疾病的关注，为这些患者提供有效的治疗药物。

3．3加大政府投入力度，改善药物创新支持体系，鼓励新药创新积极推进“重大新药创制专项”的支持力度，制定更多的优惠和鼓励政策，提供更多的制度保障和政策引导，允许新药研发企业对创新药物进行自主定价，推进需求迫切的创新生物药早日进入医保目录，扩大医保范围，提高企业的研发热情。

3．4优化审批政策，简化审批流程，开通快速审批通道我国的《药品管理法》于2001年颁布，《药品注册管理办法》于2007年颁布，距今有7年的历史。审批政策的落后、程序的繁琐和时间的漫长严重打击了企业的创新积极性，导致很多创新药物错失了上市的良机，也拖延了患者获得治疗的时间，所以应该尽快建立与国际接轨的审评机制，提高审评效率。另外国内的新药快速审评效果并不显著，对于有研究价值、创新性高、需求迫切的创新药应该给予真正意义的快速审批。为了提高审评效率和透明度，建议引入第三方审评机制，实行更灵活的审批方法，支持创新药物尽快进入临床试验，严格控制临床试验质量，在新药申请上市时严把质量关，将临床试验申请和上市申请区别对待。

3．5提高创新力，掌握国际话语权提高生物药创新水平，重点开发由哺乳动物细胞表达的、结构复杂的生物药，并对这些生物药品种给予更多的政策鼓励和支持，培育一批具有核心竞争力和创新能力的生物制药企业，尤其是创新能力强的企业，提升我国在不同疾病领域的生物药创新能力，占领生物医药创新制高点，使国内患者能够获得更多国内企业自主研发的创新药，打破国外大型制药公司在国内的新药垄断，减轻国家和人民负担，维护国家利益。

4展望

综上，生物医药创新能力是生物科技的制高点，也是世界各国综合国力竞争的焦点。我国的生物医药产业方兴未艾，为了实现成为医药强国的中国梦，应该全方位、多角度、一如既往地鼓励生物医药创新和支持生物医药产业发展，营造有利于生物医药产业健康发展的大环境，提高生物医药的创新能力和水平。

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编辑：韩培/接受日期：2014－09－20

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