代谢与肿瘤的关系
丙酮酸脱氢酶与肿瘤的防治
正常细胞的能量代谢特点是使用葡萄糖在线粒体内进行氧化磷酸化
( OXPHOS)，这种代谢方式既经济，效率也高。肿瘤细胞能量代谢的特点表现
在活跃地摄取葡萄糖，进行有氧糖酵解。这种看上去很不经济的能量供给方式
对肿瘤细胞却是必需的，它既为肿瘤细胞的不断生长提供能量，也为它们提供
了生物合成的原料。肿瘤细胞这种能量代谢方式早在20 世纪 20 年代就被德国
科学家Otto Warburg观察到，基于这一发现，Warburg提出假设:肿瘤细胞有氧糖
酵解的产生反映了线粒体呼吸链的破坏，而且，糖代谢的异常可视为肿瘤发生
的始动因素。大多数体内肿瘤细胞及体外的转化细胞，在氧气充足的情况下，
依然呈现葡萄糖高摄取率，增强的糖酵解代谢及代谢产物乳酸增加的这一现象
则是普遍存在，并被称之为Warburg Effect[1]。而在正常细胞中，ATP的产生主
要是通过OXPHOS，丙酮酸脱氢酶是连接糖酵解和Krebs的纽带，作为细胞进入
三羧酸循环的关键限速酶，在调节糖酵解和糖氧化磷酸化中起重要作用。因此，丙酮酸脱氢酶的活性可能与肿瘤的发生和发展有关系。
1、丙酮酸脱氢酶的简介
丙酮酸脱氢酶（PDH），是由丙酮酸脱氢酶E1α亚单位（PDHA1）和E1β
亚单位（PDHB）基因编码的α和β亚基组成的结合硫胺素焦磷酸盐（TPP）的异
四聚体[2]。Koike等[3]首先克隆和测序了编码人类PDHE1α和E1β亚单位的cDNA
序列。PDHA1的基因组DNA全长15.92kB，含有11个外显子，位于X染色体短臂上（Xp22.1~22.2）。其中含有保守的硫辛酸焦磷酸盐结合区，位于外显子6的
编码195氨基酸残基和外显子7的编码255氨基酸残基之间。此外，在4号染色体
上有一段与PDHA1同源的无内含子的序列，主要在睾丸组织表达。PDHB基因
位于3p13~q23，全长1.5kB，含有10个外显子。
在线粒体中，丙酮酸脱氢酶并不是单独存在的，而是以丙酮酸脱氢酶复合
体的形式存在。丙酸酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase complex，PDHc）是定位在线粒体中的多酶复合物， PDHc包含3个催化酶和2个调节酶，以及3个
辅因子和1个结合蛋白。催化酶分别是丙酮酸脱氢酶（E1）、二氢硫辛酰胺转
乙酰酶E2和二氢硫辛酸脱氢酶E3。E3不是PDHc特定的，但是被其他两个丙酮
酸脱氢酶复合物组份共享，从而E3活性不足通常有超越预期分离的丙酮酸脱氢
酶复合体缺乏的后果。丙酮酸脱氢酶复合体的所有蛋白均是核编码的。高等生
物中丙酮酸脱氢酶复合体的快速调节主要是由PDH激酶（PDK）和磷酸酶(PDP）介导E1α亚基可逆性磷酸化实现的，丙酮酸脱氢酶E1α亚基存在三个磷酸化位点。而细菌的PDHc活性主要是通过别构效应来调节，PDHc缺陷导致代谢障碍，组
织受损[4]。
2、丙酮酸脱氢酶复合体的功能
PDHc是一组限速酶，催化丙酮酸不可逆氧化脱羧转化成乙酰辅酶A，同时
将NAD+还原为NADH，使糖的有氧氧化与三羧酸循环和氧化磷酸化连接起来，在细胞线粒体呼吸链能量代谢中起着重要的作用。丙酮酸脱氢酶复合体广泛存
在于微生物、哺乳动物及高等植物中，该复合体在有线粒体的任何生物细胞中
的能量产出方面都非常重要，PDHc缺陷将导致一系列复杂的病理生理变化。
3、肿瘤组织中丙酮酸脱氢酶的作用
温伯格效应是肿瘤细胞能量代谢的一个特征，形成了肿瘤细胞依赖细胞质
糖酵解生成ATP代替了线粒体氧化磷酸化的作用。虽然糖酵解是一种产能效率
较低的过程，但对于肿瘤细胞来说却是一个有益的权衡，可能是肿瘤细胞对化
疗和放射治疗抵抗的基础；同时使肿瘤细胞突变率增加，从而使肿瘤细胞的侵
袭和转移能力也增强[5]。
肿瘤细胞偏向于糖酵解获取能量，部分是由于肿瘤细胞中PDK活性上调而
抑制了PDH的活性。研究显示通过二氯乙酸（DCA）靶向抑制PDK促进了肿瘤
细胞的代谢形式由糖酵解转化为氧化磷酸化并且抑制了肿瘤的生长。这一发现
显示PDK/PDH轴可能对肿瘤细胞的代谢生长起一定的作用[6]。另一研究显示与
癌旁组织相比，PDK3在结肠癌组织中的表达极大的增加，且PDK3的表达与缺
氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达呈正相关，其表达水平的高低与肿瘤的严重性和
无疾病进展生存具有相关性。同时体外研究发现，结肠癌细胞系PDK3的表达是由HIF-1α控制且对缺氧诱导细胞耐药起到一定作用，这也解释了为什么PDK3过
表达的患者容易出现治疗失败。而下调PDK3的表达减低了细胞在缺氧条件下的生存率并且减弱了缺氧诱导的乳酸产生和药物耐药[7]。这均说明了在肿瘤组织
及细胞中丙酮酸脱氢酶激酶活性增高或降低与肿瘤的恶性表型具有一定的相关性。另一项研究也提示缺氧调节的PDK3的过表达极大抑制了细胞的凋亡并增加了对顺铂或紫杉醇的耐药。而敲除PDK3抑制了缺氧诱导的糖酵解且增加了肿瘤细胞对顺铂、紫杉醇、奥沙利铂等抗癌药物的敏感度[8]。这些结果显示PDK3或PDH与缺氧诱导的药物耐药相关并且可能是一个潜在的新的提高化疗疗效和克
服药物耐药的靶点。
有氧糖酵解与肿瘤的恶性表型及较差临床预后的相关性国内外文献已有不
少报道，但它们之间的机制联系却鲜有报道。缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factors，HIFs ）被认为在调节肿瘤细胞的糖代谢代谢转换中起一定作用。McFate等[9]发现在头颈部鳞癌中，使用shRNA下调PDK-1，恢复PDHc的活性，
能够减低肿瘤的生长和侵袭能力，同时HIF-1α的表达也降低。PDK-1可能是
HIF-1α的调节蛋白，HIF-1α与肿瘤细胞的干性程度具有一定相关性[10-11]，因此
我们推断丙酮酸脱氢酶缺乏或活性降低可能与肿瘤的恶性表型及干性程度相关。Zhao等[12]同样研究了HIF-1α与PDK及PDH之间的相互关系。该研究显示缺氧通
过上调HIF-1α诱导了PDK3的表达，从而促进了代谢从线粒体氧化呼吸向糖酵解
的方式转变。而PDK作为PDHc活性的主要调节者，间接表明了PDH与HIF-1α和
肿瘤干细胞可能具有潜在的相关性。肿瘤组织中PDK-1的过表达引起了代谢由
有氧氧化向糖酵解的转换，而对于正常高表达PDK的组织，却未出现这种代谢
的转换[13]。
在正常细胞中，能量的获取主要依靠OXPHOS，最新的研究表明[14]，PDC
的核心部分由PDP1和PDHA1组成，PDP1和PDHA1的Lys只保持由SIRT3引起的
基本的乙酰化水平，ACAT1和PDK1不是PDC的组成部分，在PDC中出现的几
率相对较低；相反，在癌细胞中，能量的获取主要依赖糖酵解，EGF在细胞高
表达，刺激细胞诱导EGFR激活，Tyr激酶信号上调，PDP1的Y381发生磷酸化，导致SIRT3解离，ACAT1被补充上去与PDP1结合，使PDP1的K202和PDHA1的
K321乙酰化，从而导致PDP1从PDHA1上解离下来，然后PDK1与PDHA1结合，这时PDC的核心部分由失活的PDHA1和PDK1组成。最终PDC的活性被抑制。PDC活性被抑制导致癌细胞代谢途径改变，更多的依赖于糖酵解。研究结果表明，干扰PDHA1和PDP1的Lys乙酰化或者使ACAT1表达沉默，就会使细胞从依赖于糖酵解途径转向OXPHOS，从而使细胞维持在正常的ATP水平和增殖水平。在这项研究中，ACAT1促进糖酵解和肿瘤细胞生长的信号是通过PDP1和
PDHA1传导的，因此，ACAT1-PDP1-PDHA1信号通路是一个有前景的抗肿瘤
的靶标(如下图) 。
4、抑制丙酮酸脱氢酶的途径
4.1 化学抑制剂
4个丙酮酸脱氢酶激酶的异构体和2个丙酮酸磷酸化酶异构体控制了PDHc的
活性状态。两者联合作用的磷酸化-去磷酸化循环决定了激活的、非磷酸化丙酮
酸脱氢酶的比例。通过抑制PDK的活性来增加PDHc复合体的活性是糖尿病、心
脏疾病治疗的药物靶点，最近也应用到了肿瘤中[15]。目前丙酮酸脱氢酶激酶1、2、3被鉴定为肿瘤抗糖酵解治疗的潜在靶点。
丙酮酸脱氢酶主要是在丙酮酸脱氢酶复合体中存在，通过直接靶向该酶以
改变其活性是比较困难的，目前的研究主要集中在PDHc的直接调节者PDK上。直接靶向丙酮酸脱氢酶复合体的抑制剂也逐渐出现。丁酸是结肠细菌发酵产生的短链脂肪酸，在结肠癌细胞中丁酸可以靶向PDC的活性。丁酸治疗后肿瘤细胞的特征是乳酸产生减少并且肿瘤细胞增殖抑制[23]。目前发现苯基丁酸，应用于尿素循环缺陷和肿瘤患者中的药物，导致了纤维母细胞和小鼠中磷酸化的E1a亚单位的减少和酶活性的增加[16]。
4.2 小分子抑制剂二氯乙酸钠与肿瘤治疗的新进展
令人关注的是，Bonnet等[17]报道采用二氯乙酸(DCA)处理肿瘤细胞，可以显著地抑制其存活及移植瘤的生长。DCA是一种小分子丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂，目前被批准用于先天性乳酸中毒症的治疗。DCA能通过抑制PDK去磷酸化激活丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase， PDH），促进葡萄糖的氧化磷酸化，这一过程中释放大量的活性氧（reactive oxygen species， ROS）和细胞色素C，上调K+通道电位，导致K+外流和caspase凋亡通路的活化，而进一步促进凋亡、抑制肿瘤细胞生长。基于这一原理，DCA作为抗癌药物的临床应用与开发将具有一定前景。Cao等[18]报道了DCA增加了野生型和Bcl-2过表达的前列腺癌细胞对放疗的敏感度，这种作用是通过与Bcl-2相互作用增强了凋亡机制。Fiebiger等[19]也报道了DCA在体外能增加部分铂类药物卡铂、赛特铂及其代谢物JM118对化疗耐药的肺癌细胞株的敏感度。总之，通过DCA靶向PDK能增加肿瘤细胞对化疗、放疗的敏感度并且能克服药物耐药。但是DCA具有肝脏和外周神经毒性。
4.3 siRNA设计
国内一项研究采用干扰质粒降低结肠癌细胞LS174T的PDK-1表达，检测了在不同浓度5-Fu作用下该组细胞和对照细胞的半数抑制浓度，结果表明PDK-1干扰的LS174T细胞的IC50数值显著低于对照组细胞。说明抑制PDK-1后结肠癌LS174T对5-Fu治疗更敏感，使结肠癌细胞在较低的药物浓度下达到较高的凋亡率[20]。
5、结论
肿瘤细胞的温伯格效应使肿瘤细胞倾向于糖酵解的方式获得能量，且肿瘤细胞中糖代谢由氧化磷酸化转化为糖酵解方式的比例变化与肿瘤细胞的恶性程度相关。丙酮酸脱氢酶作为连接糖酵解与氧化磷酸化的纽带，在肿瘤细胞的有氧糖酵解过程中起到了关键的作用。因此，通过调节丙酮酸脱氢酶活性，从而抑制肿瘤细胞的侵袭与转移，对于开发新型抗肿瘤药物靶点具有积极的作用。
参考文献：
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代谢与肿瘤的关系
丙酮酸脱氢酶与肿瘤的防治 正常细胞的能量代谢特点是使用葡萄糖在线粒体内进行氧化磷酸化 ( OXPHOS)，这种代谢方式既经济，效率也高。肿瘤细胞能量代谢的特点表现 在活跃地摄取葡萄糖，进行有氧糖酵解。这种看上去很不经济的能量供给方式 对肿瘤细胞却是必需的，它既为肿瘤细胞的不断生长提供能量，也为它们提供 了生物合成的原料。肿瘤细胞这种能量代谢方式早在20 世纪 20 年代就被德国 科学家Otto Warburg观察到，基于这一发现，Warburg提出假设:肿瘤细胞有氧糖 酵解的产生反映了线粒体呼吸链的破坏，而且，糖代谢的异常可视为肿瘤发生 的始动因素。大多数体内肿瘤细胞及体外的转化细胞，在氧气充足的情况下， 依然呈现葡萄糖高摄取率，增强的糖酵解代谢及代谢产物乳酸增加的这一现象 则是普遍存在，并被称之为Warburg Effect[1]。而在正常细胞中，ATP的产生主 要是通过OXPHOS，丙酮酸脱氢酶是连接糖酵解和Krebs的纽带，作为细胞进入 三羧酸循环的关键限速酶，在调节糖酵解和糖氧化磷酸化中起重要作用。因此，丙酮酸脱氢酶的活性可能与肿瘤的发生和发展有关系。 1、丙酮酸脱氢酶的简介 丙酮酸脱氢酶（PDH），是由丙酮酸脱氢酶E1α亚单位（PDHA1）和E1β 亚单位（PDHB）基因编码的α和β亚基组成的结合硫胺素焦磷酸盐（TPP）的异 四聚体[2]。Koike等[3]首先克隆和测序了编码人类PDHE1α和E1β亚单位的cDNA 序列。PDHA1的基因组DNA全长15.92kB，含有11个外显子，位于X染色体短臂上（Xp22.1~22.2）。其中含有保守的硫辛酸焦磷酸盐结合区，位于外显子6的 编码195氨基酸残基和外显子7的编码255氨基酸残基之间。此外，在4号染色体 上有一段与PDHA1同源的无内含子的序列，主要在睾丸组织表达。PDHB基因 位于3p13~q23，全长1.5kB，含有10个外显子。 在线粒体中，丙酮酸脱氢酶并不是单独存在的，而是以丙酮酸脱氢酶复合 体的形式存在。丙酸酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase complex，PDHc）是定位在线粒体中的多酶复合物， PDHc包含3个催化酶和2个调节酶，以及3个 辅因子和1个结合蛋白。催化酶分别是丙酮酸脱氢酶（E1）、二氢硫辛酰胺转 乙酰酶E2和二氢硫辛酸脱氢酶E3。E3不是PDHc特定的，但是被其他两个丙酮 酸脱氢酶复合物组份共享，从而E3活性不足通常有超越预期分离的丙酮酸脱氢 酶复合体缺乏的后果。丙酮酸脱氢酶复合体的所有蛋白均是核编码的。高等生 物中丙酮酸脱氢酶复合体的快速调节主要是由PDH激酶（PDK）和磷酸酶(PDP）介导E1α亚基可逆性磷酸化实现的，丙酮酸脱氢酶E1α亚基存在三个磷酸化位点。而细菌的PDHc活性主要是通过别构效应来调节，PDHc缺陷导致代谢障碍，组 织受损[4]。 2、丙酮酸脱氢酶复合体的功能 PDHc是一组限速酶，催化丙酮酸不可逆氧化脱羧转化成乙酰辅酶A，同时
线粒体蛋白质组学在肿瘤研究中的进展_凌孙彬
基金项目：国家863高技术研究发展计划项目（2006AA02A309） 收稿日期：2011－10－14；修回日期：2012－02－13作者简介：凌孙彬（1989－），男，浙江杭州人，大连医科大学七年制学生。E －mail ：lsb0330@126．com 通信作者：王立明，教授，博士生导师。E －mail ：Wangbcc259@yahoo．com．cn 第34卷第2期2012年4月 大连医科大学学报 Journal of Dalian Medical University Vol．34No．2Apr．2012 线粒体蛋白质组学在肿瘤研究中的进展 凌孙彬1 ，唐 博2，王立明 2 （1．大连医科大学七年制2007级，辽宁大连116044；2．大连医科大学附属第二医院普外三科，辽宁大连116027） 摘要：线粒体DNA 的突变和蛋白表达谱的异常，将严重影响细胞的凋亡和能量代谢过程，这一变化可能是恶性肿瘤细胞代谢及功能异常的重要组成部分。蛋白质组学技术可以分析肿瘤细胞或组织在某一时间点内全蛋白的表达情况及活性，而基于亚细胞水平研究的线粒体蛋白质组学较传统蛋白质组学研究有更高的分辨率。线粒体蛋白质组的改变与多种肿瘤相关，随着亚细胞分离技术和蛋白质鉴定技术的发展，线粒体蛋白质组学在寻找新的肿瘤相关特性蛋白研究中显示出越来越重要的意义。关键词：肿瘤；线粒体；蛋白质组学中图分类号：R34 文献标志码：A 文章编号：1671－7295（2012）02－0179－03 Advance of mitochondrial proteomics in cancer research LING Sun －bin 1，TANG Bo 2，WANG Li －ming 2 （1．Grade 2007，Department of Seven －year Curriculum ，Dalian Medical University ，Dalian 116044，China ；2．Department of General Surgery ，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University ，Dalian 116027，China ） Abstract ：The mutational mitochondrial DNA and abnormally expressed mitochondrial proteins ，inducing a severe impact on apoptosis and energy metabolism of cells ，may serve as a significant composition of overall metabolic and functional dis-order in malignant cells．Proteomics displayed the capability on analysis of entire proteins expression in certain period in cells or tissues．Furthermore ，mitochondrial proteomics ，focusing on phenotype on subcellular level ，has higher resolution．Numbers of researches have shown the correlation between changes in mitochondrial proteome and tumors．Along with the progress of subcellular isolation and proteins identification technics ，mitochondrial proteomics plays an increasingly signifi-cant role in finding cancer －related specific molecules．Key words ：tumor ；mitochondria ；proteomics 近年来，蛋白质组学的发展为肿瘤研究提供了 全新的方法和思路，细胞水平的肿瘤蛋白质组学研究得到了广泛的开展，但是，现有分离技术下往往难以一步到位地获得细胞的全蛋白质组，大量的低丰度蛋白质未能得到显现和分析。因此，亚细胞蛋白质组学的开展可以作为传统蛋白质组学的重要补充，同时也极大地降低了针对全细胞蛋白质组学研 究的复杂性。线粒体（mitochondria ， Mt ）是真核细胞中一种重要的细胞器，除作为能量产生的场所外，已发现其参与包括肿瘤细胞发生发展在内的多种病理 生理过程［1］ 。线粒体蛋白质组学已被运用于部分 肿瘤的研究中， 进一步阐明线粒体蛋白质与肿瘤的关系，有助于寻找新的肿瘤相关特异性蛋白。本文就线粒体蛋白质组学在肿瘤研究中的进展进行综
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蛋白质组学在肿瘤研究的应用
蛋白质组学在肿瘤研究的应用 姓名：学号 专业：病理学与病理生理学导师： 摘要随着人类全基因组计划（HGP）测序工作的完成, 对基因功能即基因表达产物蛋白的研究已经拉开了序幕。蛋白质组学研究直接定位于蛋白质水平, 大规模地分析组织细胞的蛋白质表达水平、翻译后修饰以及蛋白质间相互作用, 是后基因组计划的重要组成部分。肿瘤的发生涉及一系列复杂的分子事件, 蛋白质组学研究手段可以大规模地定量分析细胞内的蛋白质表达水平、翻译后修饰等性质以及定义信号网络中的蛋白质间相互作用, 从而有希望发现控制肿瘤进程的关键分子, 为肿瘤的诊断、分型、药物研制带来新的思路和途径。蛋白质组学为肿瘤的研究提供了新的平台。本文就蛋白质组学研究的技术方法和在肿瘤研究方面的应用做一个综述。 关键词蛋白质组学肿瘤应用 蛋白质组学（Proteomics）是研究一种细胞或一种生物中全部蛋白质的表达、结构、功能等的新兴学科，与基因组学、代谢组学等一起构成了当代生命科学的组学( -omics) 系列。蛋白质组学一般分为表达蛋白质组学( expression proteomics)、结构蛋白质组学( structural proteomics) 和功能蛋白质组学( functional proteomics) 3 个方面。表达蛋白质组学也叫差异蛋白质组学，主要对正常、疾病或药物处理细胞或亚细胞中的所有蛋白质进行定性或定量的研究; 结构蛋白质组学主要研究特定细胞或细胞器中蛋白质及蛋白质复合体的组成，确定其定位并了解蛋白质间相互作用; 功能蛋白质组学是一个较为广义的概念，主要研究蛋白质转录后修饰，为细胞信号转导、疾病机制等提供重要信息。恶性肿瘤的发生是一个涉及多因素、多基因的多阶段病理过程. 以往的研究主要集中在基因组和转录组分析. 随着人类基因组计划的完成, 肿瘤研究开始进入“后基因组时代”, 肿瘤蛋白质组学应运而生. 蛋白质作为基因功能的主要执行者, 一方面在肿瘤发生发展过程中扮演重要角色, 另一方面在很大程度上决定正常细胞和肿瘤细胞之间的差异(如异型性、恶性特征等).李国庆[1]等参考了他人的研究成果，通过对肿瘤发生与蛋白质表达（谱）的改变、肿瘤与翻译后修饰蛋白质
细胞代谢的改变是肿瘤的重要特征之一。大量研究发现肿瘤细
细胞代谢的改变是肿瘤的重要特征之一。大量研究发现肿瘤细胞发生了代谢重编程，并且对肿瘤代谢的认识已经不再局限于糖酵解和三羧酸循环的改变，诸多代谢通路包括脂肪酸代谢、胆固醇代谢、谷氨酰胺代谢、丝氨酸代谢、一碳单位代谢、胆碱代谢等，在肿瘤细胞中均发生了重编程变化。随着肿瘤生物学研究的不断深入，细胞代谢异常在肿瘤发生发展中的作用研究已成为活跃的国际学术前沿，细胞代谢异常先于肿瘤发生的理论也逐步在研究中得到了证实。近年来，研究发现葡萄糖缺乏可促进KRAS野生型的细胞获得KRAS及其信号通路分子的突变，首次证明细胞代谢异常可以导致原癌基因突变。2-HG竞争性抑制多种α-KG依赖的双加氧酶活性（如：介导DNA氧化去甲基化的Tet双加氧酶），以及其他表观遗传调控相关的酶（如：组蛋白去甲基化酶）等，从而影响表观遗传调控，启动肿瘤的发生、影响肿瘤的进展。这些研究发现提供了代谢改变可以促进肿瘤发生的直接证据，而且其调控的关键节点也正在成为肿瘤诊断和治疗中潜在的靶点。基于肿瘤代谢改变的研究成果，将为肿瘤的分子诊断、精确分型、预后分析、靶向治疗和药物反应性等提供重要的理论指导。 肿瘤代谢改变与肿瘤发生发展之间的关系涉及复杂的生物学过程和多种分子机制，而代谢物及细胞感受代谢物异常在其中的作用日益受到关注。例如:代谢产物乳酸可以直接增加某些蛋白的稳定性，从而促进细胞增殖和血管新生；肿瘤细胞能感受环境代谢物变化，增加肿瘤侵袭转移相关蛋白的合成；肿瘤细胞还能调整自身的能量感受通路，增强对代谢压力的适应，提高在低营养状态下的存活率，是肿瘤产生抗药性的因素之一。此外，肿瘤细胞还通过与免疫细胞竞争营养，而抑制抗肿瘤免疫，如：肿瘤细胞糖酵解增高可以引起肿瘤微环境中T细胞营养不良，抑制T细胞肿瘤免疫；调控胆固醇代谢途径可提高肿瘤特异的细胞毒T细胞的活性，增强抗肿瘤细胞免疫。肿瘤代谢研究的领域已进一步扩展到肿瘤微环境，以及对肿瘤免疫的影响。因此，发现代谢物异常、了解细胞如何感受代谢物异常、代谢异常对细胞的恶性转化作用以及对肿瘤免疫微环境的改造等是重要的前沿科学问题，阐明其内在的分子机制将为肿瘤预防、早期诊断和治疗提供新思路。 本立项拟以发现与肿瘤发生相关的代谢物为切入点，研究重要代谢物异常在细胞恶性转化中的作用及其分子机制；明确细胞感受代谢物失调的机制及其在肿瘤发生发展中的意义；探索代谢异常对肿瘤微环境的改造及其生物学效应和机制。从而阐释代谢异常在肿瘤细胞及其微环境的基因表达与信号转导中的作用和地位，深入理解代谢物（或包括相关代谢酶）和细胞感受代谢物失调在肿瘤发生发展中的功能与机制，为临床转化提供新的诊断靶标与治疗靶点。本项目的实施对促进代谢生物学、化学、免疫学与肿瘤学基础和临床研究的学科交叉，具有重要的意义。 一、科学目标 以我国常见高发的1-2种肿瘤为模型，发现一批在肿瘤发生发展中有明确调控作用的重要代谢物，研究这些代谢物异常在细胞恶性转化中的作用及其机制,确定代谢物和细胞相互作用失调在肿瘤发生中的作用与机制，解析代谢物对肿瘤细胞信号转导与基因表达的调控功能，阐明代谢异常对肿瘤微环境的改造及其生物学效应，建立适于转化研究的代谢物体外及体内研究的实验平台，发现可能用于肿瘤临床诊断的代谢物分子标记物，鉴定可能具有肿瘤临床治疗前景的代谢物分子靶标。 二、研究内容 选择我国常见高发的1-2种肿瘤为模型，开展如下四方面的研究： （一）肿瘤相关代谢物的发现：采用高通量代谢组学、蛋白组学和生物信息学等检测手段，发现、筛选和鉴定一批与肿瘤表型特征密切相关的代谢物；运用细胞模型、荷瘤小鼠及转基因小鼠等动物模型，证实其体内外对正常细胞的恶性转化作用。
蛋白质组学技术及其在肿瘤特异性分子标记物中的应用
蛋白质组学技术及其在肿瘤特异性分子标记物中的应用 摘要：前言随着人类基因组测序工作的顺利完成，人们逐渐意识到仅靠基因组的测序来揭示生命现象是远远不够的。蛋白质是基因编码的最终产物，是生命活动的真正执行者，只有从蛋白质水平来研究生命现象，才能从根本上把握生命本质，找到生命活动规律。目前，生命科学的重点己经从转录组学转移到蛋白质整体水平的研究上来。蛋白组学在提供蛋白质动态信息方面具有独特的优越性，其中涉及了蛋白质全面综合的结构和数量变化，而这些变化信息是不能通过基因组学和转录组学获得的。 关键词：蛋白质组学技术；肿瘤特异性分子标记； 转录组学和蛋白质表达之间极其微弱的联系也支持这一观点。尽管人类已经在肿瘤分子水平方面取得了一些成绩，但在其发病机制及早期诊断方面仍不理想，因此寻找准确、无创、有效的肿瘤特异性标记物具有重要的临床意义。蛋白质组学的发展为肿瘤标记物的检测及肿瘤早期正确的诊断提供了新的技术手段。各种疾病的发展过程中往往有蛋白质的动态变化。肿瘤在其不同的发病阶段，即使在没有任何临床症状的早期，在蛋白质水平方面就已经发生了变化，而这些被确认在早期发生的蛋白质变化都有可能发展成为临床早期诊断指标。肿瘤蛋白组学是蛋白组学技术在肿瘤学上的应用，主要就是通过肿瘤发生发展过程中微观的蛋白质改变去寻找理想的生物学标记。 本文着重就蛋白质组学技术及其在肿瘤特异性分子标记物中的应用予以简要综述。蛋白质组学主要研究技术“蛋白质组”最早是在1995年由MarcWilkinS和KeithWilliamS 在澳大利蛋白质组学技术及其在肿瘤特异性分子标记物中的应用亚Macquarie大学的分析生物技术中心所提出，旨在研究一种个体、一个器官、一个组织、一个细胞或者血清及体液等生理或病理条件下含有的全部蛋白质[3]。由于同一基因组在不同组织、细胞中的表达情况不同，即使是同一细胞，在不同的生理状态、不同的发育阶段甚至不同的生长环境下，蛋白质的表达也各不相同。此外，由于基因组内重组或转录过程中不同的剪接可翻译成不同的蛋白质，且在蛋白质合成之后又会进行一系列翻译后修饰，比如甲基化、硫基化、磷酸化、糖基化及酞基化等[4]。因此，蛋白质组是一个在时间和空间上不断变化的整体。蛋白质组学就是从整体角度出发，利用不同领域的技术工具，探索和实现对各种蛋白质的分离、纯化和鉴定，并且融合这些有价值的信息去分析机体、组织、细胞等动态变化的蛋白质成分、修饰状态、表达水平以及这些蛋白质之间的相互关系，从而揭示和阐明生命活动的基本规律。蛋白质组学研究主要涉及到两个方面:蛋白质表达模式的研究和蛋白质组功能模式的研究[51。目前主要集中在蛋白质表达模式也即是蛋白质组组分的研究，主要涉及到的技术包括蛋白质分离技术、蛋白质鉴定技术、生物信息学。蛋白质分离技术主要由双向凝胶电泳、色谱分离技术及蛋白质芯片技术等。蛋白质鉴定技术主要包括氨基酸分析法、Edman降解法、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI一TOF一MS立、液相色谱电喷雾电离串联质谱(LC一ESI- MS/MS)等。 蛋白质组学分离技术 双向凝胶电泳系统双向凝胶电泳(2一DE)技术是较为传统的蛋白质组学研究方法，可以完成对蛋白质的有效分离和半定量分析脸。2一DE中，第一相是根据蛋白质的等电点差异，通过等电位聚焦来实现分离的。随后，其第二相则是根据蛋白质相对分子量的不同，采用十二烷基硫酸钠聚丙烯酞胺凝胶电泳进行分离。2一DE是目前最常用的蛋白质分离技术，通常伴随着质谱分析技术共同运用，选取兴趣点之后进行消化，然后运用质谱技术进行分析。尽管其具有高通量、高分辨率及高灵敏度等优点，且图像比较容易分析，但该项技术还存
蛋白质组学在肿瘤研究和临床应用中的意义
蛋白质组学在肿瘤研究和临床应用中的意义 李春海 中国抗癌协会、军事医学科学院 在人类基因组计划的实施和完成后，研究重点已转移到基因的功能上，从而进入基因组时代。而生物功能主要执行者是蛋白质，1994年澳大利亚Macquarie大学的wilkius 和williams首先提出蛋白质组学（Proteome）的概念，Proteome一词是蛋白质（protein）与基因组学（genome）两个词的组合，指的是一种基因组所表达的全部蛋白质，既包括一种细胞乃至一种生物所表达的全部蛋白质，而蛋白质组的研究是功能基因组学研究的核心，称为蛋白质组学。其主要内容包括结构蛋白质组和功能蛋白组学，它是从细胞整体水平进行蛋白质特性的研究，如表达水平、翻译后修饰及相互作用等，并由此获得对疾病过程、细胞生理、生化特征和调控网络的广泛完整的认识。所以，蛋白质组学及其技术正在逐步成为生物学、医学及药物学等的理论依据和研究手段。 一、 肿瘤标志筛查策略 1、肿瘤检查传统方法 大多数肿瘤早期无明显症状，因此对肿瘤高危人群进行筛查（Screening）尤为主要，肿瘤筛查是对一般健康的无症状的人群，用适当的指标对其进行检查，从而发现一些指标阳性的人群，并对这些人群或高危人群进一步进行临床检查和随访观察，从而达到早期发现、早期诊断、早期治疗的目的。以往，早期的肿瘤筛查多采用临床上常用检查方法：图像诊断（CT、MRT、PET）化学诊断，（血液学和免疫学）及病理学（细胞学、组织学）如细胞病理学检查；X线检查及各种内窥镜检查；和实验室生化检查，如甲胎蛋白用于肝癌的筛查，前列腺特异抗原用于前列腺癌的筛查，癌胚抗原用于大肠癌的筛查等。其中许多检查目前仍在应用，并取得了良好的效果。此外还有一些经典检查方法如瑞典的一项调查结果表明应用X线以及乳腺自查方法对乳腺癌进行筛查使乳腺癌病死率下降44%[2]。应用巴氏涂片对人群进行宫颈癌筛查使美国宫颈癌死亡率下降70%。 但上述方法应用于人群筛查仍存在很多缺点，主要是有一些属于损伤性检查。筛查方法操作过于复杂、对人体的侵害性较大，人群依从性差及成本高，而有一些肿瘤标志虽然可应用于人群的肿瘤筛查。如PSA用于前列腺癌筛查虽然特异性好，但敏感性差，导致部分患者被漏查；甲胎蛋白用于肝癌筛查由于特异性较差，阳性预测值较低，出现假阳性。因此，肿瘤筛查要选择适当的方法，提高其可操作性及人群依从性，选择高度特异性的标志物，或多种标志物联合检测来提高敏感性和特异性。 2、肿瘤发生发展过程与肿瘤标志的筛选 肿瘤发生过程是一种多基因多阶段多因子的部复杂过程,是癌基因激活和抑癌基因失活的结果.而从组织增生产生原位癌变的过程中，肿瘤发生、启动、增生、癌前病变到成癌过程中除了基因水平的变化外，而在分子水平还有不同的功能性蛋白的参与,这就为寻找与癌变过程有关的相对特异肿瘤标志物提供了线索。 肿瘤进展阶段是处于癌变与成癌之间的一个过渡阶段,早期发生突变并表达的基因在此阶段表达量进一步增强,为侵袭转移提供潜在的动力。转移也是多步骤复杂连续的过程，与转移有关的特殊基因受到激活，并有多种蛋白水解酶的参与。总之，肿瘤在发生发展和转移的过程中,每演进一步在分子水平就有不同的功能性蛋白参与,并且很可能在各个环节相互协调共同表达。因此从肿瘤发生、发展、演进过程的筛选与肿瘤相关的起关键性调控作用的标志,无论从理论上还是从实际的研究来说都是可能的。 最初在寻找分子标志的时候,仅仅局限与某些特定的突变型蛋白(如C-erB-2、p180、雌激素受体等)与表达增强的突变型的蛋白（P53, CycliD 1[3]等）,它们不但可以作为早期发现肿瘤的标志,而且可以作为肿瘤进展程度的标志.但是随肿瘤恶化程度的增加，多种基因发生突变,已很难从单个蛋白的变化对肿瘤进行诊断分型以及预后判断。因为单个蛋白仅仅是肿瘤恶性发展过程中单一因子的变化，并不能真正反映出癌变过程多种因子的复杂变化.蛋白质组学技术能对不同肿瘤的蛋白表达谱进行全面的分析，这样可筛选出多种肿瘤标志为肿瘤标志物的联合检测提供更多依据。 3、蛋白组学在肿瘤标志筛选中作用
恶性肿瘤与危重症营养试题及答案
恶性肿瘤与危重症营养试题及答案 A1型题： 1.下列恶性肿瘤中与肥胖最密切相关的是 A.肝癌 B.胃癌 C.大肠癌 D.食管癌 E.子宫内膜癌 答案：E 2.具有防止上皮组织癌变的维生素是 A.维生素A B.维生素D C.维生素C D.维生素E E.维生素PP 答案：A 3.长期卧床的恶性肿瘤患者中，能量给予一般为 A.15～20 kcal/（kg·d） B. 20～25 kcal/（kg·d）， C.25～30 kcal/（kg·d） D.35～40 kcal/（kg·d） E.40～45 kcal/（kg·d） 答案：B 4.恶性肿瘤患者每日至少提供的蛋白值量为 A.1.0～1.5g/（kg·d）， B.1.5～2.0g/（kg·d） C.1.8～2.0g/（kg·d） D.2.0～2.5g/（kg·d） E.0.5～1.0g/（kg·d） 答案：A 5.下列不属于恶性肿瘤患者常用营养治疗方式的是 A .ONS B .TEN C .PPN D. TPN E .CPN 答案：E 6. 下列化疗患者营养治疗适应证错误的是
A.存在营养不良者 B.化疗过程中出现严重不良反应 C.影响进食并预计超过1周不能进食者 D.日摄入能量不足目标量60%超过10天者 E.所有正在进行化疗的患者 答案：E 7.下列关于肿瘤放疗患者营养治疗原则正确的是 A.有营养风险的放疗患者可常规给予肠外营养治疗 B.放疗前进行营养支持对营养患者状况维持无帮助。 C.肠内补充ω-3多不饱和脂肪酸制剂可减少患者炎症反应。 D.放疗患者可多吃热性食物 E.一般放疗患者不需要口服补充营养制剂。 答案：C 8.对于危重症患者，营养治疗一般开始的时间为 A.创伤后2～4h B.创伤后6～8h C.创伤后12～14h D.创伤后14～16h E.创伤后24～48h 答案：E 9.下列不属于危重患者肠内营养途径的是 A.经鼻胃管 B.鼻空肠置管 C.经皮盲肠造口 D.经皮胃造口（PEG）、 E.经皮空肠造口（PEJ） 答案：C 10.若ICU患者肠外营养支持超过14天，常用途径的不选择 A.中心静脉营养支持 B.外周静脉营养支持 C.经锁骨下静脉营养支持 D.经颈内静脉营养支持 E.经股静脉营养支持 答案：B
蛋白质组学在癌症早期检测中的应用
蛋白质组学在癌症早期检测中的应用 摘要 以实现个性化的医疗和改善公众健康的战略，包括个人疾病风险的评估、早期检测和分子分类在最适当的治疗在疾病发展的早期阶段设立知情选择而造成的疾病的个人风险的评价。未满足的需要，在这一领域的蛋白质组学非常适合作出重大贡献是基于验血及早发现癌症的发展。上皮性癌的蛋白质组学研究，包括两次诊断和标本病特别适合用于早期检测标志物识别的症状出现前采集的标本收集分析说明了这一点。这一总体努力受益于从主题组群的等离子体和肿瘤发生发展的早期阶段取样的工程的小鼠模型的可用性。结果从血浆肿瘤组织及癌组织细胞蛋白质组学与基因组数据集成允许签名澄清蚀变的信号传导通路的血浆中。发现和进一步发展的早期检测标记利用深入定量蛋白质组学方法和数据挖掘技术的生物信息学资源的可用性。 介绍 而基于的血液癌症测试的概念很简单，具有挑战性的发展这样的测试，到了很少的与癌症相关的生物标志物检测过FDA 批准近几年。早期癌症检测生物标志板的发展是特别具有挑战性鉴于敏感性和特异性测试一次，当肿瘤处于早期发展的需要。很难确定合适性能的早期检测的标记所示从卵巢癌蛋白标记验证研究最近的调查结果。1-3在数以百计的出版物中的许多研究报告表明承诺为卵巢癌的早期检测的蛋白质生物标志物候选人的鉴定。为了进一步评估候选指标的性能，验证最近的一项研究包括被选定为在卵巢癌诊断前血清标本和控件从前列腺癌、肺癌、大肠癌和卵巢癌（PLCO）筛查试验测定的28 卵巢癌蛋白候选人。没有一个单独的标记展示性能特性相匹配的CA 125 当前最佳标记为卵巢癌。甚至当生物标志物均并入板预定义的模型的基础，并没有得到改善性能与CA 125 单独相比。蛋白质生物标志物候选人与CA 125 的另一项研究，感染的敏感性为84%，特异性为98%观察分析了第一阶段手术相对于控件的明显优于CA 125 独自一人，当时病的患者血清中导致预诊断血清PLCO 审判中的验证研究。也是从这项研究结果表明小组并不增加CA125 单独的性能。4在这些验证研究中观察到的负面结果突出的挑战参与发展生物标志物与足够的性能的，适合早期癌症检测。它们产生的生物标记物的消极观5因此有必要重新评估战略，以发现和开发肿瘤生物标记物。这种重新评估是不仅与蛋白质生物标志物，但也更多有关宽到各种类型的标记。 在这里，我们目前发现的蛋白质生物标志物的战略，并强调需要严谨的实验设计、分析和需要将技术应用必备的灵敏度和定量的准确性，从而确定和量化信号的癌症出现在早期阶段的低丰度蛋白质生物检材的选择至关重要。我们向报告发现从这些策略的应用固体肿瘤，特别是肺癌。 对血液的需求基于测试，以检测癌症 血液中数千个蛋白有潜力使个人的健康状况了解丰富的内容提供了一个理想的舱室，开展癌症的无创性诊断。目前在临床使用中的蛋白标记物，包括卵巢癌、胰腺癌、CA19-9 的CA125 CEA 结肠癌和前列腺癌的PSA 有有限的实用程序，用于癌症检测。6其他常见的癌症尤其是乳腺癌和肺癌建立缺血与证明的临床效用，在筛选设置基于生物标志物。成像方式有实用程序，用于早期发现癌症。但是他们有相当的局限性。在结直肠癌（CRC），虽然现有的筛查方法对与这种疾病的死亡率有影响的情况下7据估计~ 60%的在美国的50 岁以上的受试者不筛选出在建议的间隔时间。8-9甚至当主体由他们的结肠镜检查的医生转介的还有的遵守率只有~ 50%。10肺癌，成像检查，以检测肺癌最近完成的NCI 发起全国肺癌筛查所示，表明承诺。11然而，薄片由多探测器行扫描仪已导致大量的转出的肺部小结节检测不能非恶性。检测一个单一的CT 非钙化结节的频率，从筛选人口肺癌组织中5-60%。12-13鉴于与肺癌CT 筛查的假阳性结果的高概率，还有其他的方式来补充成像的大量需要。血液的基
2012 年ACS《癌症预防的营养与运动指南》解读
2012 年ACS《癌症预防的营养与运动指南》解读 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科陈薇潘宏铭 最近，美国癌症协会（ACS）下属的营养与运动指导委员会发布了2012 年版《癌症预防的营养与运动指南》。这是继2006 年版后，美国肿瘤学、预防与流行病学及公共卫生学专家通过再次系统回顾相关循证学证据，面向美国社区及广大民众推出的最新癌症防控建议。 证据显示，在美国每年57 万余癌症死亡病例中，有近1/3 病例与饮食及运动习惯相关，另1/3 则死于烟草制品暴露。由于人口、环境、饮食习惯及地域文化背景等诸多差异，指南中部分内容并不完全适用于我国。但研究已证实，不论是在欧美等发达地区，还是在亚非等欠发达地区，恶性肿瘤高发均与某一种或一些不良的生活方式相关。 因此，ACS 2012 年版《癌症预防的营养与运动指南》在我国亦有重要现实意义，本文将结合我国实际情况，对该指南重点部分进行解读，希望能对我国肿瘤学临床医生有所裨益。 饮食、运动：多种恶性肿瘤的明确危险因素 乳腺癌乳腺癌的发病率在我国正逐年攀升。已知的非饮食相关危险因素：绝经后激素替代疗法、青年时期接受电离辐射、月经初潮早于12岁、绝经时间推迟、30 岁以后生育第一胎以及明确的家族史等。
目前认为，绝经后体重增加及饮酒也与乳腺癌发病率升高有关，如以蔬菜、水果、禽肉及鱼为主的食谱或可降低罹患乳腺癌风险。专家建议，最佳预防方法是坚持日常运动、终生控制体重在合理水平及不饮酒或限制饮酒。 肺癌肺癌是全世界致死率最高的恶性肿瘤，超过85% 的肺癌由吸烟引起。不仅如此，吸烟还与许多不良生活习惯相关联，如缺少运动、不健康的饮食模式等，这些肺癌风险相关因素很难分开。 在美国，得益于近20 年来的禁烟措施，肺癌发生率已有所下降；但在我国，烟民比率仍旧居高不下。因此，戒烟是预防肺癌的重中之重。此外，研究还发现多摄入水果有助于降低肺癌发生率。 胃癌虽然在美国胃癌发病率较低，但其仍是仅次于肺癌的全世界第二高致死率的恶性肿瘤。幽门螺杆菌（Hp）感染是主要病因之一。关于体重与胃癌的关系研究较少，最近一项荟萃分析表明，高体重指数与胃癌发病率增加相关。在饮食种类方面，新鲜的蔬菜及水果类摄入可降低胃癌发病率，而进食腌制或高盐食物会增加患胃癌风险。我国国民由于饮食方式以团餐为主，Hp 感染率高，也是导致胃癌发病率高的因素之一。 结直肠癌众所周知，结直肠癌（CRC）发病呈家族聚居性，有着比较
良性肿瘤与恶性肿瘤的区别
良性肿瘤与恶性肿瘤的区别 良性肿瘤与恶性肿瘤的区别：良性肿瘤和恶性肿瘤的生物学特点明显不同，因而对机体的影响也不同。区别良性肿瘤与恶性肿瘤对于肿瘤的诊断与治疗具有重要意义。 良性肿瘤是指无浸润和转移能力的肿瘤。肿瘤常具有包膜或边界清楚，呈膨胀性生长，生长缓慢，肿瘤细胞分化成熟，对机体危害较小。良性肿瘤是指机体内某些组织的细胞发生异常增殖，呈膨胀性生长，似吹气球样逐渐膨大，生长比较缓慢。由于瘤体不断增大，可挤压周围组织，但并不侵入邻近的正常组织内，瘤体多呈球形、结节状。周围常形成包膜，因此与正常组织分界明显，用手触摸，推之可移动，手术时容易切除干净，摘除不转移，很少有复发。 恶性肿瘤从组织学上可以分为两类：一类由上皮细胞发生恶变的称为癌，如肺上皮细胞发生恶变就形成肿癌，胃上皮细胞发生恶变就形成胃癌等等；另一类由间叶组织发生恶变的称为肉瘤，如平滑肌肉瘤，纤维肉瘤等。人们对癌听得较多，而对肉瘤听得较少，这与癌症病人远比肉瘤病人为多有关。临床上癌与肉瘤之比大约为9：1。 良恶性肿瘤鉴别 良性肿瘤的特点是瘤细胞与起源组织的正常细胞面貌相似，在发生的脏器或组织缓慢生长，生长方式为“膨胀性生长”（膨胀性生长是指肿瘤对周围正常组织仅发生推移积压作用），与周围组织有包膜相隔，界限分明，且生长常有一定的“自限性”，即有一定的自我约束机制。只要手术切除干净（完整切除），罕有复发。良性肿瘤对机体破坏性较小，除非生长在要害部位（如大脑）或瘤细胞能分泌大量激素，一般不会致人于死地。恶性肿瘤通常又被泛称为癌症，其特点是瘤细胞的形态与发生处的正常组织细胞形态相差甚远，生长方式为“浸润性生长”（即肿瘤与周围正常组织无明显界限，瘤体表面有许多“蟹足样”瘤组织散在于周围正常组织中），肿瘤对周围正常组织除有推移积压作用外，还直接浸润和破坏周围的正常组织，即使手术切除了肿瘤，仍有复发的可能性，并且可以从一处跑到另一处（医生称为转移）。其对人类的危害较良性肿瘤大得多，目前已成为人类死亡的主要原因。 日常调理 一般认为，各种良性肿瘤，病伤津劫阴，多属阴虚内热，故在饮食调理上，应忌辛温燥热属性的食品，滞腻食品也主张少吃;而性属寒凉的食品，则应少吃或不吃。在不同的病种上，癌症患者饮食禁忌也有所不同，如鼻咽癌病人，应忌辛温燥热、油炸烧烤食物，忌吃狗肉、羊肉、胡椒、茴香等；胃癌病人忌食辛燥食品、桂皮、芥末，辣椒等;食管癌病人忌老猪肉、老鸭肉；肝癌病人忌母猪肉、少吃韭菜。总之，忌口应适当，盲目地忌口将致营养不良，影响疾病康复。生命的维持，必须依赖食物中的各种营养素。癌症患者最主要的问题是营养障碍，改善病人的营养是抗癌治疗中最重要的措施： （1）供给易消化吸收的蛋白质食物，如牛奶、鸡蛋、鱼类、豆制品等，可提高机体抗癌力。