同时性结直肠癌肝转移患者的生存分析
２６ 中华结直肠疾病电子杂志２０１４年第３卷第２期 ＣｈｉｎＪＣｏｌｏｒｅｃＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），２０１４，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．２
论著
同时性结直肠癌肝转移患者的生存分析
朱德祥 林奇 钟芸诗 韦烨 任黎 许剑民 秦新裕
【摘要】 目的 分析结直肠癌合并同时性肝转移患者的生存状况和相关影响因素。方法 回
顾性分析２０００年至２０１０年复旦大学附属中山医院收治的１０６１例结直肠癌合并同时性肝转移患者的病例。收集所有患者的临床资料、病理特征、治疗策略、住院费用、随访状况等，进行生存状况分析，并采用单因素和Ｃｏｘ比例风险回归模型等分析影响结直肠癌肝转移生存的相关因素。结果 肝转移灶可切除患者中，同期切除肠道原发灶和肝转移灶与分期切除患者的住院费用分别为２５６９３元、３４１２９元（P ＜０．０５），手术并发症（分别为２４．５％、２０．５％）和总生存期方面（分别为４８．５月、４７．０月）无显著差异。肝转移灶不可切除且原发灶无症状的患者中，原发灶切除的患者总体中位生存时间明显好于原发灶未切除的患者（分别为１９．０月、９．３月，P ＜０．００１）。肠道原发灶分化Ⅲ～Ⅳ级、肝转移灶≥４个、最大肝转移灶直径≥５ｃｍ、肝外转移、肠道原发灶未手术切除和肝转移灶非手术治疗是影响肠癌同时性肝转移患者预后的独立危险因素。将上述６个危险因素各设定为１分，所有患者分为低风险组（０～１分）、中风险组（２～３分）和高风险组（４～６分），５年存活率分别为５１％、１６％和０％（P ＜０．００１）。结论 结直肠癌合并同时性肝转移患者中，原发灶和转移灶均可切除的可予以同期切除，原发灶可切除且无出血梗阻症状的不可切除的肝转移仍建议在合适时机切除肠道原发灶。根据上述６个独立预后因素所建立的预测模型可以指导临床采取合适的治疗方案。
【关键词】 结直肠肿瘤； 肿瘤转移； 结直肠外科手术； 预后
Surviv alanalysis of synchronous colorectal liver metastases ZHU De-xiang ，LIN Qi ，ZH ONG Y un-shi ，W EI Y e ，REN L i ，X U Jian-min ，QIN Xin-yu ．Department of General Surgery ，Zho ngshan Hosp ital ，Fudan U niversity ；Institute of G eneral Surgery ，Fudan University ；Colorectal Cancer Research Center ，Fudan U niversity ，Shanghai 200032，China Corresponding author ：X U Jian-min ，Email ：xujmin ＠aliyun ．com
【Abstract 】 Objective Ｔｏｃｏｎｄｕｃｔｅｓｕｒｖｉｖａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｌｉｖｅｒｍｅｔａｓｔａｓｅｓ（ＳＣＲＬＭ）．Methods Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙｃｏｌｌｅｃｔｅｄｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｄａｔａｏｆ１０６１ＳＣＲＬＭｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｎｄｔｈｅｎｃｏｎｄｕｃｔｅｄｕｎｉｖａｒｉａｔｅａｎｄＣｏｘｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｅｓ．Results ＦｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｓｅｃｔａｂｌｅＳＣＲＬＭ，ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓｒｅｓｅｃｔｉｏｎｃｏｕｌｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｅｘｐｅｎｓｅｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈａｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓｒｅｓｅｃｔｉｏｎ，ｗｈｉｌｅｔｈｅｒｅｗｅｒｅｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｓｈｏｒｔ-ｔｅｒｍｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｒｌｏｎｇ-ｔｅｒｍｓｕｒｖｉｖａｌ．ＦｏｒａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅＳＣＲＬＭｐａｔｉｅｎｔｓ，ｒｅｓｅｃｔｉｏｎｏｆｐｒｉｍａｒｙｔｕｍｏｒｃｏｕｌｄｉｍｐｒｏｖｅｌｏｎｇ-ｔｅｒｍｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｐｏｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｐｒｉｍａｒｙｔｕｍｏｒ，ｎｕｍｂｅｒｏｆｌｉｖｅｒｍｅｔａｓｔａｓｅｓ≥４，ｍａｘｉｍｕｍｌｉｖｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ≥５ｃｍ，ｅｘｔｒａ-ｌｉｖｅｒｍｅｔａｓｔａｓｅｓ，ｎｏｒｅｓｅｃｔｉｏｎｏｆｐｒｉｍａｒｙｔｕｍｏｒａｎｄｎｏｓｕｒｇｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｍｅｔａｓｔａｓｅｓｗｅｒｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｇｎｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｓ．Ｇｉｖｉｎｇｏｎｅｐｏｉｎｔｔｏｅａｃｈａｂｏｖｅｆａｃｔｏｒ，ａｌｌＳＣＲＬＭｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｌｏｗ-ｒｉｓｋ（０～１），ｍｅｄｉｕｍ-ｒｉｓｋ（２～３）ａｎｄｈｉｇｈ-ｒｉｓｋ（４～６）ｇｒｏｕｐｓｗｈｉｃｈ５-ｙｅａｒ-ｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｓａｒｅ５１％，１６％ａｎｄ０％ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Conclusions ＩｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｓｅｃｔａｂｌｅＳＣＲＬＭ，ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓｒｅｓｅｃｔｉｏｎｏｆｐｒｉｍａｒｙｔｕｍｏｒａｎｄｌｉｖｅｒｍｅｔａｓｔａｓｅｓｗａｓｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｃｈｏｉｃｅ．ＩｎａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅＳＣＲＬＭ，ｒｅｓｅｃｔｉｏｎｏｆｐｒｉｍａｒｙｔｕｍｏｒｗａｓｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄａｔｔｈｅｒｉｇｈｔｔｉｍｅ．ＴｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｍｏｄｅｌｓｈｏｕｌｄｂｅｕｓｅｄｔｏｇｕｉｄｅｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＳＣＲＬＭｐａｔｉｅｎｔｓ．
【Key words 】 Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｎｅｏｐｌａｓｍｓ； Ｎｅｏｐｌａｓｍｍｅｔａｓｔａｓｉｓ； Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｓｕｒｇｅｒｙ； Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５-３２２４．２０１４．０２．０８
基金项目：上海市卫生系统先进适宜技术推广项目（２０１３ＳＹ０１３）作者单位：２０００３２上海，复旦大学附属中山医院普外科复旦大学普通外科研究所复旦大学大肠癌诊治中心
通讯作者：许剑民，ｘｕｊｍｉｎ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ
同时性肝转移是指结直肠癌确诊时发现的或原发灶根治性切除术后６月内发生的肝转移，发生率
达１５～２０％
［１］
，是结直肠癌患者最主要的死亡原因
之一［２］
。２０１０年中国结直肠癌肝转移诊断和综合
治疗指南中对同时性肝转移的治疗给出了一些全新
的指导意见［３］
：如Ｉ期切除肝转移灶和原发灶、新辅助化疗等。本文回顾性分析了复旦大学附属中山医院２０００-２０１０年收治的同时性结直肠癌肝转移患者１０６１例，以评估“指南”中相关指导意见的临床应用价值。
中华结直肠疾病电子杂志２０１４年第３卷第２期 ＣｈｉｎＪＣｏｌｏｒｅｃＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），２０１４，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．２２７
资料与方法
一、一般资料
选取２０００年１月至２０１０年１２月复旦大学附属中山医院收治的同时性结直肠癌肝转移患者１０６１例，其中男性６９１例（６５．１％），女性３７０例（３４．９％），中位年龄６０（１７～９０）岁。
按肝转移灶最终治疗策略将患者分为以下几组：（１）手术组：３０１例（２８．４％），包括直接手术（２２８例）、新辅助治疗后手术（３５例）和最初不可切除经转化性治疗后手术（３８例），术后接受辅助化疗，化疗方案包括５-氟脲嘧啶／亚叶酸钙＋奥沙利铂（ＦＯＬＦＯＸ）、５-氟脲嘧啶／亚叶酸钙＋依立替康（ＦＯＬＦＩＲＩ）、或卡培他滨＋奥沙利铂（ＸＥＬＯＸ），＋／-靶向药物。（２）全身化疗组：１０２例（９．６％），指患者仅使用ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、或ＸＥＬＯＸ，＋／-靶向药物进行全身化疗。（３）介入组：３００例（２８．３％），指患者仅采用经肝动脉碘油栓塞加化疗药物灌注（５-氟脲嘧啶＋奥沙利铂）。（４）全身化疗＋介入组：１６１例（１５．２％），指患者经肝动脉碘油栓塞加化疗药物灌注，联合全身化疗。（５）局部治疗组：１０６例（１０．０％），包括射频消融、无水酒精注射（ＰＥＩ）或冰冻处理肝转移灶。（６）其他组：９１例（８．６％），包括中医中药、无处理等。
二、随访
所有患者资料均登记收入中山医院结直肠癌数据库，由专业人员负责随访，每年随访１次，采用门诊、电话，结合书信形式，记录患者所有的治疗经过和生存状况。中位随访时间３１．４个月。
三、统计学方法
应用ＳＰＳＳ１６．０统计软件进行分析，计数资料的比较采用χ２检验，计量资料的比较采用t检验。存活率采用寿命表法进行推算，存活率用Ｋａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒ法绘制生存曲线，并采用Ｌｏｇ-Ｒａｎｋ法进行比较，多因素分析用Ｃｏｘ比例风险回归模型。P＜０．０５０为差异有统计学意义。
结 果
一、临床特征
１０６１例患者中，直肠癌３５７例（３３．６％），乙状结肠癌２３９例（２２．５％），降结肠和脾曲癌８３例（７．８％），横结肠癌４６例（４．４％），盲升结肠和肝曲癌３３６例（３１．７％）。肝转移灶仅累及左叶１０７例（１０．１％），仅累及右叶３３０例（３１．１％），而累及双侧肝叶６２４例（５８．８％）。肝转移灶个为１个的２８６例（２７．０％）、２个的６２例（５．８％）、３个的２１例（２．０％）、４个及以上的６９２例（６５．２％）。最大肝转移病灶直径的平均值为４．７５ｃｍ。治疗前中位血清ＣＥＡ水平为３９．９４ｎｇ／ｍｌ，治疗前中位血清ＣＡ１９-９水平为１１６．４Ｕ／ｍｌ。
二、不同肝转移灶手术指征与预后关系
２０００年至２００４年间肝转移灶切除适应症：肝转移累及单叶；肝转移灶＜４个；肝转移灶最大直径＜５ｃｍ；肝转移灶手术切缘＞１ｃｍ。这期间共收治同时性肝转移患者１６０例，总体中位生存期为１６．０月，５年存活率８％，肝转移灶手术切除率１３．８％（２２／１６０）。
２００５至２０１０年扩大肝转移灶切除适应症：结直肠癌原发灶能够根治性切除；根据肝脏解剖学基础和病灶范围肝转移灶可完全（Ｒ０）切除，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积≥３０％～５０％；患者全身状况允许，并没有不可切除的肝外转移病变。这期间共收治同时性肝转移患者９０１例，总体中位生存期为２３．６月，５年存活率为２７％，肝转移灶手术切除率为３１．０％（２７９／９０１）。这期间患者的生存状况，比２０００年至２００４年期间收治患者的生存状况有明显改善（P＜０．００１）。
虽然肝转移灶手术患者比例在扩大手术适应症后明显升高，但是这些患者的生存无显著差异（４３．８月ｖｓ．５６．１月，４１％ｖｓ．４９％，P＞０．０５）。而肝转移灶非手术患者的生存较前明显改善（１３．９月ｖｓ．１９．１月，２％ｖｓ．１７％，P＝０．００１）。
三、结直肠癌原发和肝转移灶同期和分阶段切除生存分析
同时性肝转移组中行结直肠癌原发和肝转移灶同期切除患者１５１例，分期切除８３例，两组患者的年龄、性别、肿瘤原发灶分布和肝转移灶情况等无明显差别（见表１）。同期切除患者的平均住院费用较分期切除患者的费用降低约２５％（２５６９３元ｖｓ．３４１２９元，P＜０．０５０）。两组手术患者围手术期病死率（２．０％ｖｓ．２．４％）和并发症发生率（２４．５％ｖｓ．２０．５％）差异均无统计学意义。这两组患者的长期生存状况也没有明显差异，中位总生存期分别为４８．５和４７．０个月（P＞０．０５０），５年存活率分别为４４％和４９％（P＞０．０５０）。
四、肝转移灶无法切除患者，原发灶处理情况与预后的关系
肝转移灶无法切除患者共有６８１例，其中原发灶接受手术的患者５２９例，原发灶未切除的患者１５２例，总体中位生存时间分别为１９．０月和９．３
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中华结直肠疾病电子杂志２０１４年第３卷第２期 ＣｈｉｎＪＣｏｌｏｒｅｃＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），２０１４，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．２表１ 结直肠癌原发灶和肝转移灶行同期和分期切除患者的临床信息情况表
同步切除（１５１例）分期切除（８３例）P
性别（男：女）９８：５３５６：２７＞０．０５０
中位年龄（岁）５９（３２-８０）５７（２８-８０）＞０．０５０
肠道原发部位＞０．０５０
直肠４１２７
乙状结肠２７２４
降结肠和脾曲１５２
横结肠９２
盲升结肠和肝曲５９２８
中位治疗前ＣＥＡ水平（ｎｇ／ｍｌ）１２．０６９．８９＞０．０５０
中位治疗前ＣＡ１９－９水平（Ｕ／ｍｌ）１８．１８３５．８０＞０．０５０
累及肝叶数＞０．０５０
单叶１１７６３
双叶３４２０
肝转移灶个数＞０．０５０
１-３个病灶１３５７２
≥４个病灶１６１１
中位最大肝转移灶直径（ｃｍ）３．０１３．２３＞０．０５０
月，１年存活率分别为７０％和３６％，３年存活率分别为１５％和３％（P＜０．００１，图１）。
五、肝转移灶不同治疗策略与预后关系
１０６１例同时性结直肠癌肝转移患者的总体中位生存期为２１．２月，５年存活率１９％。其中手术组患者的中位生存期为４７．３月，５年存活率４６％，显著优于全身化疗组（２１．６月和１８％）、介入组（１７．７月和９％）、全身化疗＋介入组（２３．３月和１３％）和局部治疗组患者（２６．６月和０％）（P＜０．００１）。其他治疗组患者中位生存期和５年存活率（９．７月和０％）显著低于上述各组。此外，全身化疗＋介入组患者的生存情况显著优于单纯介入组患者（P＝０．００１，图２）。
六、结直肠癌肝转移临床病理特征与预后的关系
将所有患者按照性别、年龄、肠道原发灶的病理分化程度、浸润深度、淋巴结转移情况、肝转移灶累及叶、肝转移灶目、最大肝转移灶直径、有无肝外转移、诊断肝转移时血清ＣＥＡ水平、肠道原发灶是否手术、肝转移灶不同治疗策略等因素先做单因素分析。结果发现肠道原发灶分化Ⅲ-Ⅳ级、原发灶淋巴结转移阳性、肝转移累及双叶、肝转移灶≥４个、最大肝转移灶直径≥５ｃｍ、肝外转移、诊断肝转移时血清ＣＥＡ水平≥５ｎｇ／ｍｌ、肠道原发灶未手术切除、肝转移灶未接受手术处理的患者生存状况较差。然后把这些有统计差异的单因素纳入Ｃｏｘ回归模型进行多因素分析，得出肠道原发灶分化Ⅲ-Ⅳ级、肝转移灶≥４个、最大肝转移灶直径≥５ｃｍ、肝外转移、肠道原发灶未手术切除、肝转移灶非手术治疗这６个因素是影响患者预后的独立危险因素（表２）。将这６个危险因素各设定为１分，所有患者分为低风险组（０～１分）、中风险组（２～３分）和高风险组（４～６分），各组的５年存活率分别为５１％、１６％和０％，各组的中位生存时间为６０．０月、２１．４月和１０．６月（P＜０．００１，图３）。
中华结直肠疾病电子杂志２０１４年第３卷第２期 ＣｈｉｎＪＣｏｌｏｒｅｃＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），２０１４，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．２２９
表２ 影响同时性肝转移患者临床病理因素表
变量例数中位生存期（月）５年存活率（％）单因素分析多因素分析性别０．０５０／
女性３７０１９．８１９
男性６９１２１．８２０
年龄０．１６２／
＜７０岁８２１２１．３２２％
≥７０岁２４０２０．２１２％
肠癌分化程度＜０．００１＜０．００１
分化Ｉ～ＩＩ级５４７２５．６２３％
分化ＩＩＩ～ＩＶ级５１４１６．１１６％
肠癌浸润深度０．７５４／
Ｔ１～３３８２２２．７２２％
Ｔ４６７９２０．４１９％
肠癌淋巴结转移情况＜０．００１０．７７８
Ｎ０２２５３２．０３１％
Ｎ１～２８３６１９．８１６％
肝转移灶累及叶数＜０．００１０．７１５
单叶４３７２２．８２２％
双叶６２４１９．５１７％
肝转移灶数目＜０．００１＜０．００１
＜４个３６９３５．７３６％
≥４个６９２１７．７１０％
最大肝转移灶直径＜０．００１＜０．００１
＜５ｃｍ５０７３０．４２９％
≥５ｃｍ５５４１６．１９％
诊断肝转移时血清ＣＥＡ水平０．００６０．２６７
＜５ｎｇ／ｍｌ２０３２４．８２４％
≥５ｎｇ／ｍｌ８５８２０．３１８％
肝外转移０．００７０．００５
无９３６２１．７２０％
有１２５１７．５１４％
原发灶是否手术切除＜０．００１＜０．００１
是９０９２３．２２２％
否１５２９．３０％
肝转移灶治疗措施＜０．００１＜０．００１
手术３０１４７．３４６％
非手术７６０１７．３８％
讨 论
肝转移是结直肠癌的一种特殊的状态，与其他肿瘤的肝转移不同，结直肠癌肝转移可发生在疾病的早期，且可仅局限于肝脏，肝转移灶获得手术切除患者的５年生存率可达到甚至超过ＩＩＩｂ期患者。近年来，肠癌肝转移患者的总体生存状况随着肝转移灶手术切除率的增加和新型化疗药物的应用而得到明显改善［４-５］。美国一项回顾性研究发现，２４７０例肠癌肝转移患者的中位总体生存时间从１９９０年至１９９７年的１４．２月到２００４-２００６年的２９．２月，５年存活率从１９９０-１９９７年的９．１％到２００１-２００３年的１９．２％［６］。其中接受肝转移灶手术的患者５年存活率可达５５．２％，中位总体生存时间为５６．３月。而且，一个专门登记接受手术的结直肠癌肝转移患者信息的国际注册机构ＬｉｖｅｒＭｅｔＳｕｒｖｅｙ网站统计了多中心超过一万例肠癌肝转移手术患者，发现术后５年总体生存率可达到４０％左右［７］。我们中心的数据也显示随着肝转移灶手术切除率的升高和新型化疗药物的使用，２００５年至２０１０年收治患者的总体生存情况，较２０００年至２００４年期间收治患者有明显改善，主要得益于肝转移灶手术患者比例明显增加和非手术患者生存明显改善。
与异时性肝转移患者不同的是，同时性肝转移患者还存在着同时处理原发灶的问题。根肝转移灶是否可切除，我们将同时性肝转移患者分为两类：
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中华结直肠疾病电子杂志２０１４年第３卷第２期 ＣｈｉｎＪＣｏｌｏｒｅｃＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），２０１４，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．２
肝转移灶可切除和肝转移灶不可切除。对于肝转移灶可切除的同时性结直肠癌肝转移患者的最佳治疗方案究竟是同期切除结直肠癌和肝转移灶，还是分期手术，目前临床上仍存在争议。一项包括７个病例对照研究共１３９０例患者的综述发现，同期手术的围手术期死亡率高于分期手术（２．４％ｖｓ．１．１％，P ＝０．０１），但是两组手术并发症发生率无明显差异［８］。Ｈａａｓ等［９］回顾分析２２８例患者，发现同期手术组和分期手术组死亡率无差异，但同期手术组伴有更低的累计并发症发生率（１１％ｖｓ．２５．４％，P＝０．０１５）。虽然两组的３年总体生存率无差异，但同期手术组３年无进展存活率也较低（８％ｖｓ．２６．１％，P＝０．００５），同期手术组患者３年内有更高的复发率（８５％ｖｓ．６３．６％，P＝０．００２），且同期手术被认为是术后复发的独立预测因子。因此，他们认为同期手术对患者无进展生存有负面影响。但是，也有多项研究不赞同上述观点。最新一篇包括１４个研究共２２０４例同时性肝转移患者的综述发现，同期切除肝转移灶的患者比分期切除的患者住院天数明显缩短，术后并发症发生率明显降低，而且术后１年、３年和５年的生存率无明显差异［１０］。同期手术可以避免二次手术打击，防止肝转移灶因原发灶切除后迅速生长，并且降低医疗费用，可在有选择的患者中实施［１１］。我们中心的数据也显示同期切除和分期切除，在短期围手术期死亡和并发症发生方面和长期生存方面，均无明显差异，而同期手术的患者医疗总费用可降低近１／４。
对于肝转移灶不可切除的患者，若结直肠癌原发灶伴有出血或梗阻等症状，可选择姑息性切除原发灶或放置支架缓解梗阻。而对于结直肠癌原发灶没有任何症状的患者，是直接化疗还是姑息手术切除原发灶，目前仍存在争议。Ｐｏｕｌｔｓｉｄｅｓ等［１２］前瞻性研究２３３位原发灶不可切除的结直肠癌同时性肝转移患者，接受奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗方案作为一线治疗，结果只有１６位患者（７％）因原发肿瘤梗阻或者穿孔需要行急诊手术，１０位患者（４％）因原发肿瘤相关的症状需要非手术干预（比如支架或者放疗）。最终有４７人实施择期原发灶和转移灶根治性切除手术，８人在放置肝动脉灌注泵前先行切除原发灶，患者中位生存期为１８月。笔者认为对于原发灶既无梗阻也无出血的转移性结直肠癌患者最合适的标准治疗式是使用化疗，而无需切除原发病灶。Ｄａｍｊａｎｏｖ等［１３］综述认为随着化疗药物和靶向药物的联合使用将可以很好地控制肠道原发灶，因而不会因为原发灶出现症状而需要手术切除。
但是最近一些大宗病例研究则显示了不同的结果。２０１０年Ａｓｌａｍ等［１４］报道了一组９２０例ＩＶ期结直肠癌患者的１０年随访研究报道，原发灶切除组患者中位总生存期１４．５月，明显高于原发灶未切除患者的５．８３月（P＜０．００５）。多因素分析也显示原发灶接受手术切除是影响总体生存的独立预测因素，而高龄、原发灶固定和伴有淋巴结转移也是预后不佳的因素。２０１１年一项包括２０８名转移灶无法切除的ＩＶ期结肠癌患者的回顾性研究报道，８５例原发灶接受切除的患者预后明显优于１２３例仅接受化疗而原发灶未接受手术的患者，而且原发灶接受手术是影响生存的独立预后因素［１５］。Ｌｉｎ等［１６］在２０１１年ＡＳＣＯ年会上分析了１９８９至２００８年间美国加州癌症注册中心登记的１２２３９例ＩＶ期结直肠癌患者，９３７３例（７６．６％）接受了原发灶切除，２８６６例（２３．４％）未切除原发灶，原发灶切除组患者的中位肠癌特异性生存时间（１８月ｖｓ．９月，P＜０．０００１）和中位总体生存时间（１７月ｖｓ．８月，P＜０．０００１）均明显高于未切除原发灶组患者，而且原发灶手术切除是改善生存状况的独立预后因素。而且，一项包括８个回顾性研究共１０６２名患者的荟萃分析表明对于无症状或轻度症状的肝转移灶不可切除的结直肠癌患者，切除原发灶可以延长患者生存时间６．０个月（P＜０．００１），而单纯化疗患者有７．３倍的可能性发生源于原发灶的并发症（P＝０．００８）［１７］。另有多项荟萃分析也显示患者可以从原发灶手术中获得生存获益［１８-２０］。我们研究也显示原发灶接受手术的患者总体中位生存时间为１９．０月，明显高于原发灶未接受手术的患者。但是，上述研究均为回顾性分析，且接受手术的为一般状态较好的患者，所以对结果的解释要慎重，我们仍需要前瞻性、随机对照研究评估原发灶手术的价值。
对于肝转移灶不可切除的患者，还需要经过多学科团队讨论，采用全身化疗、肝动脉灌注化疗、射频消融等方法改善患者预后［２１］。但是，首选哪种治疗手段，目前临床上还无定论。Ｍｏｃｅｌｌｉｎ等［２２］汇总了１０个比较肝动脉灌注氟尿嘧啶和全身化疗在不可切除的结直肠癌肝转移患者中疗效的随机对照试验，结果发现单独使用肝动脉灌注化疗有更高的肿瘤反应率（４２．９％ｖｓ．１８．４％，P＜０．０００１），但是在中位生存时间面无明显优势，因此他们认为目前临床不支持在该类患者中单独使用氟尿嘧啶进行肝动脉灌注化疗。Ｋｕｌａｙｌａｔ等［２３］综述也认为肝动脉灌注化疗合并／不合并全身化疗，与全身化疗相
中华结直肠疾病电子杂志２０１４年第３卷第２期 ＣｈｉｎＪＣｏｌｏｒｅｃＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），２０１４，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．２３１
比，在不可切除的转移性结直肠癌患者中伴有更高的肿瘤反应率，而且肝转移灶无进展时间延长，但是在总体生存方面有无优势也没有明确定论。而我们的研究发现仅有肝动脉介入化疗联合全身化疗的患者生存明显好于单纯使用肝动脉介入化疗的患者。当然，这还需要进一步临床随机对照试验来验证。
对于结直肠癌肝转移患者，目前临床上缺乏一个理想的预后评分体系用来指导制定最佳的治疗策略。Ｒｅｅｓ等［２４］对９２９例患者的研究表明将肝转移灶多于１个、原发灶淋巴结阳性、原发灶低分化、肝外转移、肝转移灶大于等于５ｃｍ、ＣＥＡ＞６０ｎｇ／ｍｌ、肝切缘阳性设为高危因素，５年生存率从低风险组的６４％至高风险组的２％。Ｗｅｌｓｈ等［２５］收集５个超过５００名肠癌肝转移手术患者临床信息的预测生存模型研究，发现其中有４个研究指出淋巴结转移情况、肝转移灶大小和肝转移灶数目是影响生存的独立因素，３个研究指出术前ＣＥＡ水平、肝转移灶手术切缘情况和肝外转移是影响生存的独立因素，２个研究指出同时性肝转移是影响生存的独立因素，仅有１个研究指出原发灶分化程度是影响生存的独立因素，而且这５个研究都认为肝转移灶累及双叶不是影响生存的独立因素。通过分析，他们指出基于Ｒｅｅｓ等研究制定的Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ预测指数准确度较高，且经过内部验证，可用于临床上术前和术后评估患者，从而制定治疗方案。而我们研究发现肠道原发灶分化Ⅲ-Ⅳ级、肝转移灶≥４个、最大肝转移灶直径≥５ｃｍ、肝外转移、肠道原发灶未手术切除、肝转移灶非手术处理，这６个因素是结直肠癌同时性肝转移的独立预后因素。根据这六项因素分组，５年生存率也从低风险组的５１％至高风险组的０％，也可用于评估患者的预后。但是，目前广泛认可的用于预测的模型仍然缺乏。因此，对于肠癌同时性肝转移患者，我们需要通过多学科团队讨论，评估患者上述高危因素情况，从而制定综合治疗的方式。
对于肝转移灶可切除患者，同期切除肠道原发灶和肝转移灶相对分期切除，可减少住院费用，而在短期并发症和长期生存方面无显著差异。对于肝转移灶不可切除且原发灶无症状的患者，手术切除原发灶似乎可以获得生存收益。肠道原发灶分化Ⅲ-Ⅳ级、肝转移灶≥４个、最大肝转移灶直径≥５ｃｍ、肝外转移、肠道原发灶未手术切除和肝转移灶非手术处理是影响肠癌同时性肝转移患者预后的独立危险因素，根这６个独立预后因素建立的预测模型可以指导临床采取合适的治疗案。
（本文图１～３见光盘）
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（收稿日期：２０１４-０４-０３）
（本文编辑：乔天宇）
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医学前沿ＢＲＡＦ突变提示转移性结直肠癌患者转移灶切除术后预后不良
ＢＲＡＦ突变发生于５％～１１％的转移性结直肠癌患者。该研究分析了ＢＲＡＦ突变患者转移灶切除术后的临床病理因素、ＰＩＫ３ＣＡ突变频率以及预后情况。研究通过回顾性的对２００９年至２０１２年单中心１９４１例转移性结直肠癌患者行ＫＲＡＳ／ＢＲＡＦ突变检测，共检出９２例患者含ＢＲＡＦ突变。２０１１年４２３例ＢＲＡＦ野生型转移性肠癌患者作为对照组。
研究发现在转移性大肠癌中，与ＢＲＡＦ野生型组相比，ＢＲＡＦ突变型与确诊时高龄、女性、肿瘤位于右侧以及低分化、粘液组织形态更加相关。ＢＲＡＦ突变更多出现于肠癌分期ＩＩＩ期、Ｔ４期患者。ＰＩＫ３Ｃ与５％的ＢＲＡＦ突变共存，与１７％的ＫＲＡＳ突变共存，与４％的ＢＲＡＦ／ＫＲＡＳ共突变共存。ＢＲＡＦ突变的患者一般不只局限于肝转移，更容易出现腹膜转移。研究人员进一步研究发现合并ＢＲＡＦ突变的转移性肠癌患者转移灶相对不容易切除，即使切除后总生存期也较短。
该研究认为ＢＲＡＦ突变与转移性肠癌不良预后相关，合并该突变更容易发展腹膜转移。且ＢＲＡＦ突变患者转移灶切除术后生存期也更短。
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医学前沿结直肠癌患者联合血浆ＣＥＡ及其相关蛋白水平检测较
单独检测血浆ＣＥＡ具有更高敏感性
为探究ＣＥＡｍＲＮＡ、血浆ＣＥＡ及相关蛋白表达在结直肠癌中临床意义，研究人员收集了３７０例结直肠癌患者的血样，并取３５０位正常人作为对照组。用ＲＴ-ＰＣＲ方法检测ＣＥＡｍＲＮＡ水平，用化学荧光方法检测ＣＥＡ、ＣＡ１９-９、ＣＡ２４２和ＣＡ７２４表达水平。
研究人员发现，血清ＣＥＡ、ＣＡ１９-９、ＣＡ２４２和ＣＡ７２４共阳性率明显高于ＣＥＡｍＲＮＡ表达率。而这些阳性率与ＴＮＭ分期、淋巴结转移及器官转移密切相关。进一步发现，低分化肿瘤患者中血清ＣＥＡ、ＣＡ１９-９、ＣＡ２４２和ＣＡ７２４共阳性表达率明显高于高分化肿瘤患者组，而ＣＥＡｍＲＮＡ表达和组织分级不相关。研究人员术后随访发现，所有ＣＥＡｍＲＮＡ高表达和血浆ＣＥＡ及相关蛋白高表达患者都有肝、肺、盆腔或其他远处转移。
研究人员认为，ＣＥＡｍＲＮＡ高表达、血浆ＣＥＡ及相关蛋白高浓度与结直肠癌发生发展相关。而联合血浆ＣＥＡ及其相关蛋白水平检测，较单独检测血浆ＣＥＡ，具有更高敏感性。
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