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2008-微小RNA与肿瘤

国际口腔医学杂志第３５卷第５期２００８年９月ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｔｏｍａｔｏｌｏｇｙＶｏｌ．３５Ｎｏ．５Ｓｅｐ．２００８

［收稿日期］２００７－１０－１２；［修回日期］２００８－０６－１３［基金项目］国家自然科学基金资助项目（３０４７１９０３）［作者简介］高宁（１９７３－），男，山东人，博士［通讯作者］李龙江，Ｔｅｌ：０２８－８５５０１４２８

微小ＲＮＡ是存在于真核细胞当中具有进化保守性的一族非编码小片段ＲＮＡ，为１８～２４ｂｐ大小，通过与靶基因ｍＲＮＡ的碱基互补配对来影响ｍＲＮＡ的稳定性或抑制其翻译，实现对蛋白表达的调控［１］。微小ＲＮＡ是极为重要的一种基因调控物质，调控大约３０％的人类基因的转录［２］，控制着细胞的分化、增殖和程序性细胞死亡等多种重要生理过程［３］。与多种疾病，特别是肿瘤的发生发展有密切关系。１

微小ＲＮＡ的形成

微小ＲＮＡ是由其编码基因经过转录和剪切等多步加工过程形成的［４］。最初，微小ＲＮＡ基因在ＲＮＡ聚合酶Ⅱ的作用下转录成长约１ｋｂ的微小ＲＮＡ最初前体（ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ），ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ被ＲＮａｓｅⅢ结构域蛋白Ｄｒｏｓｈａ切割为长约７０ｂｐ具有茎环结构的微小ＲＮＡ前体（ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ）。随后，ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ通过输出蛋白（Ｅｘｐｏｒｔｉｎ）－５在消耗鸟苷三磷酸的方式下由细胞核运输到细胞质。在细胞质里，微小ＲＮＡ前体被ＲＮａｓｅⅢ结构域蛋白Ｄｉｃｅｒ切割为成熟的长１８～２４ｂｐ的微小ＲＮＡ。成熟的

微小ＲＮＡ通过形成ＲＮＡ介导的沉默复合体来切割靶基因的ｍＲＮＡ或者抑制靶基因的翻译［５］。这种切割或抑制过程是通过微小ＲＮＡ的２～７或２～８位的核苷酸与靶基因ｍＲＮＡ的３′端非翻译区的碱基配对来实现的。完全的互补配对常引起ｍＲＮＡ的切割降解，不完全的配对常引起ｍＲＮＡ的翻译抑制。动物的微小ＲＮＡ常与靶基因的ｍＲＮＡ形成不完全的配对，对靶基因的调控以翻译抑制为主，但也不排除对ｍＲＮＡ的切割降解［６］。因此，微小ＲＮＡ对基因的表达可以在不影响ｍＲＮＡ转录水平的基础上进行转录后的调节。通过微小ＲＮＡ对基因的调控方式，推测其可能调控较大一部分动物基因转录体［２］，当然这些被预测的微小ＲＮＡ的靶基因还需要进一步的试验验证。现在可以肯定的是，微小ＲＮＡ从转录到生成以及与靶基因的作用中，任何环节的失常都可以引起包括肿瘤在内的各种疾病的发生。２

微小ＲＮＡ与肿瘤的关系

由于微小ＲＮＡ对基因的重要调控作用，它在生物体内的功能涉及多个方面。当微小ＲＮＡ生成过程中的重要剪切酶Ｄｉｃｅ出现失活不能产生成熟的微小ＲＮＡ时，哺乳动物的细胞出现明显的细胞分化异常［７］。肿瘤细胞的主要特征就表现在细胞的分化、增殖异常和程序性细胞死亡障碍。从微

微小ＲＮＡ与肿瘤

高

宁综述李龙江审校

（四川大学华西口腔医院头颈肿瘤外科

四川

成都６１００４１）

［摘要］微小ＲＮＡ是一族非编码小ＲＮＡ，具有极为重要的基因调控作用。微小ＲＮＡ在肿瘤的发生、发展中具有癌基因和抑癌基因的功能，并且在不同的肿瘤当中具有特异性的表达谱。下面就微小ＲＮＡ的形成、与肿瘤的关系、目前的研究现状等作一综述。

［关键词］微小ＲＮＡ；癌基因；抑癌基因［中图分类号］Ｑ７５３

［文献标识码］Ａ

Ｍｉｃｒｏ－ＲＮＡａｎｄｃａｎｃｅｒ

ＧＡＯＮｉｎｇ，ＬＩＬｏｎｇ－ｊｉａｎｇ．（Ｄｅｐｔ．ｏｆＨｅａｄａｎｄＮｅｃｋＯｎｃｏｌｏｇｙＳｕｒｇｅｒｙ，ＷｅｓｔＣｈｉｎａ

ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＳｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ，ＳｉｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００４１，Ｃｈｉｎａ）

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｍｉｃｒｏ－ＲＮＡｉｓａｃｌａｓｓｏｆｓｈｏｒｔｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡｍｏｌｅｃｕｌｅｓｗｈｉｃｈａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｇｅｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｆｕｎｃ－ｔｉｏｎ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｓｈｏｗｍｉｃｒｏ－ＲＮＡｈａｓｓｐｅｃｉｆｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｓｉｎｄｉｖｅｒｓｅｔｕｍｏｒｓａｎｄｉｓｉｍｐｌｉｃａｔｅｄｉｎｔｕｍｏｒｇｅ－ｎｅｓｉｓａｓｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓａｎｄｏｎｃｏｇｅｎｅｓ．Ｈｅｒｅ，ｗｅｒｅｖｉｅｗｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓｏｎｔｈｉｓｆｉｅｌｄａｎｄｔｈｅｉｒｃｌｉｎｉｃｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．

［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｍｉｃｒｏ－ＲＮＡ；ｏｎｃｏｇｅｎｅ；ａｎｔｉ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ

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小ＲＮＡ的功能来看，它与肿瘤的发生发展存在必然的联系。

２．１微小ＲＮＡ和癌基因及抑癌基因

编码微小ＲＮＡ的基因在肿瘤发生中扮演着癌基因或者抑癌基因的角色。这主要因为：１）定位基因为癌基因或抑癌基因的有力的证据是这些基因在肿瘤当中发生点突变或者大的包括扩增或者缺失的染色体变异。Ｃａｌｉｎ等［８］发现，大约５０％的微小ＲＮＡ位于与肿瘤相关的染色体扩增或者缺失部位。例如在Ｂ细胞淋巴瘤中，位于染色体１３ｑ３１处的ｍｉｒ－１７－９２族常发生扩增，而且ｍｉｒ－１７－９２的扩增可增加肿瘤的恶性程度［９－１０］。２）在多种肿瘤当中，微小ＲＮＡ的表达谱发生明显的变化，如在慢性淋巴白血病、直肠肿瘤、肺癌、乳腺癌、恶性胶质瘤当中均有明显的特征性的微小ＲＮＡ的表达种类和量的变化［１１－１５］。３）通过对表达异常的微小ＲＮＡ靶基因的预测发现，微小ＲＮＡ常与经典的癌基因和抑癌基因交互作用［１６－１７］。２．１．１具有抑癌基因功能的微小ＲＮＡｍｉｒ－１５ａ和ｍｉｒ－１６－１是在对Ｂ细胞慢性淋巴白血病（ｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣＬＬ）的研究中发现的具有特异表达的有抑癌作用的两族微小ＲＮＡ。６８％的ＣＬＬ患者具有这两族微小ＲＮＡ的低量表达，而且这种低量表达缘于与ＣＬＬ相关的１３ｑ１４的染色体缺失［１１］。这两族微小ＲＮＡ的缺失还发生于外套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌。在肿瘤中ｍｉｒ－１５ａ和ｍｉｒ－１６－１表达量的下调及其功能的丧失，提示这类微小ＲＮＡ可能具有抑制肿瘤形成的作用。微小ＲＮＡ基因的抑癌作用来源于其对抗程序性细胞死亡蛋白Ｂｃｌ－２的负向调控，Ｂｃｌ－２的３′端非翻译区具有ｍｉｒ－１５ａ和ｍｉｒ－１６－１的作用位点，ｍｉｒ－１５ａ和ｍｉｒ－１６－１的正常表达可降低抗程序性细胞死亡蛋白的表达量引起细胞正常程序性细胞死亡，而ｍｉｒ－１５ａ和ｍｉｒ－１６－１的表达下调导致异常Ｂｃｌ－２过量表达使ＣＬＬ细胞逃脱程序性细胞死亡［１８］。

ｌｅｔ－７是在线虫中发现的一族微小ＲＮＡ，在动物当中有高度的保守性，因此推断它可能对人类细胞的增殖和分化也具有重要调控作用。Ｔａｋａ－ｍｉｚａｗａ等［１３］在肺癌的研究中证实，ｌｅｔ－７家族表达下调且这种异常表达往往伴随不良的预后。对其靶基因的研究发现，ｌｅｔ－７家族负向调节人类的Ｋ－ｒａｓ和Ｎ－ｒａｓ基因［１６］。Ｒａｓ蛋白具有癌基因活性，在肿瘤当中常发生突变，而正常ｌｅｔ－７表达可以控制Ｒａｓ蛋白的表达量。在肺癌中，ｌｅｔ－７的表达下调和Ｒａｓ蛋白的高表达可以解释微小ＲＮＡ表达失调促使肿瘤发生的机制以及不良预后的原因。由此可见，ｌｅｔ－７在肺癌的发生中显然具有抑癌基因的作用。

肿瘤特异的微小ＲＮＡ表达谱下调的基因，其功能丧失。ｍｉｒ－１４３、ｍｉｒ－１４５在直肠肿瘤中表达下调，ｍｉｒ－１４５在乳腺癌中也表达下调，它们的基因组位置是在多发性骨髓增生综合征中经常发生间断性缺失的区域［８，１２，１４］。在直肠肿瘤中，成熟的ｍｉｒ－１４３、ｍｉｒ－１４５表达下调，但其前体表达正常，说明这些微小ＲＮＡ的失调可能与其生成过程中的障碍有关，特别是与微小ＲＮＡ前体的剪切酶Ｄｉｃｅ的功能失调有关。因此除了基因改变外，翻译、剪切和转运过程中任一环节的失调，都可能导致表达量的失调，从而引起调控功能的丧失或加强，导致或促进肿瘤的发生［１２］。２．１．２具有癌基因功能的微小ＲＮＡｍｉｒ－１５５是具有促进肿瘤发生发展活性的微小ＲＮＡ，其最初前体是在鸡淋巴瘤细胞中发现的Ｂ细胞整合族非编码ＲＮＡ（Ｂ－ｃｅｌｌｉｎｔｅｒｇｒａｔｉｏｎｃｌｕｓｔｅｒ，ＢＩＣ）。ｍｉｒ－１５５的高表达可见于Ｂ细胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤［１９－２０］，在Ｂ细胞淋巴瘤中的表达比正常循环系统中的Ｂ淋巴细胞高１０～３０倍。ｍｉｒ－１５５的高表达可以在动物身上迅速发生多克隆的Ｂ细胞淋巴瘤，即在稍有或没有其他基因变异的情况下，ｍｉｒ－１５５可引起肿瘤的发生。

ｍｉｒ－１７族也是具有癌基因性质的微小ＲＮＡ基因族，其中包括ｍｉｒ－１７－５ｐ、ｍｉｒ－１８ａ、ｍｉｒ－１９ａ、ｍｉｒ－２０ａ、ｍｉｒ－１９ｂ－１和ｍｉｒ－９２等６种人类的微小ＲＮＡ。编码这族微小ＲＮＡ的基因组位点在大Ｂ细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等多种肿瘤中出现扩增［２１］，导致ｍｉｒ－１７族在这些肿瘤中的高表达；在淋巴瘤、直肠、肺、乳腺、前列腺等肿瘤微小ＲＮＡ芯片表达谱中也观察到该族的高表达。动物试验证实，ｍｉｒ－１７族致癌机制是可与ｃ－ｍｙｃ产生协同效应，加速试验动物的淋巴瘤形成并导致其死亡［９］。Ｏ′Ｄｏｎｎｅｌｌ等［１０］发现，ｃ－ｍｙｃ可激活ｍｉｒ－１７族的转录：ｍｉｒ－１７族中的ｍｉｒ－１７－５ｐ、ｍｉｒ－２０ａ负向调控转录因子Ｅ２Ｆ１，而Ｅ２Ｆ１是ｃ－ｍｙｃ基因转录产物，可激活与ＤＮＡ复制和细胞周期有关的基因使细胞从Ｇ１期到Ｓ期；高表达的Ｅ２Ｆ１可引起程序性细胞死亡，因此具有潜在的抑癌作用。ｃ－ｍｙｃ在激活Ｅ２Ｆ１转录的

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同时又可以激活ｍｉｒ－１７族的表达来抑制Ｅ２Ｆ１的翻译，从而形成一个受控制的增殖信号。

ｍｉｒ－２１是在恶性胶质瘤中发现的另一种异常高表达的微小ＲＮＡ［１５］。它在肿瘤发生中的作用可能与阻止肿瘤程序性细胞死亡有关，但其确切的靶基因还有待于证实。

３微小ＲＮＡ的研究现状

目前关于微小ＲＮＡ在肿瘤领域的研究，有以下几个方面。１）对各种肿瘤中微小ＲＮＡ表达谱的研究、确定特异表达微小ＲＮＡ、对其靶基因的验证，从而确定其表达状况在肿瘤病理中的意义。确定微小ＲＮＡ的靶基因首先还是利用生物信息学技术进行预测，然后通过上调或敲出或干扰下调微小ＲＮＡ表达来观察其靶基因蛋白的表达情况，以验证微小ＲＮＡ的功能［２２］。２）深刻认识微小ＲＮＡ的调控和被调控通路，认识其与肿瘤的密切关系。越来越多的证据显示，微小ＲＮＡ参与经典的癌基因或抑癌基因的调控通路，并且微小ＲＮＡ之间也存在调控通路。３）筛选微小ＲＮＡ标志物，并将其用于肿瘤的临床诊断、预测，最后达到以微小ＲＮＡ为靶向的基因治疗。４）口腔肿瘤的生物学特性与发病部位密切相关，相同的肿瘤由于发病部位不同，将具有不同的分化程度、转移特性。从口腔各解剖部位的微小ＲＮＡ表达特点来研究口腔肿瘤的发生发展，将为认识口腔肿瘤的本质提供另一新的视角。

４微小ＲＮＡ研究的临床意义

对微小ＲＮＡ在肿瘤中的表达特征、微小ＲＮＡ靶基因的证实，微小ＲＮＡ抑癌、致癌机制及其表达失调机制的研究，对于肿瘤的临床诊断、治疗和预后具有重要意义。

微小ＲＮＡ在各种组织的表达中具有特异性，是该组织分化程度的标志物。不同的肿瘤中具有不同特征的微小ＲＮＡ，因此可以其表达谱来作为肿瘤的诊断和预后的标志物［２３］。与ｍＲＮＡ标志物相比，微小ＲＮＡ表达稳定，特异性强，特别是在区分低分化的肿瘤方面，具有明显的优势。即使对于同一种肿瘤，微小ＲＮＡ可以区分不同的病变亚型。Ｌｕ等［２３］的研究表明，通过微小ＲＮＡ可以正确区分急性淋巴白血病病理分型。正确地诊断可以更好地判断预后并且选择更合适的个体治疗方案，这展示了微小ＲＮＡ在肿瘤临床治疗方面的巨大应用前景。

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［１７］ＨｅＬ，ＨｅＸ，ＬｉｍＬＰ，ｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４７（７１４８）：１１３０－１１３４．

［１８］ＣｉｍｍｉｎｏＡ，ＣａｌｉｎＧＡ，ＦａｂｂｒｉＭ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００５，１０２（３９）：１３９４４－１３９４９．

［１９］ＥｉｓＰＳ，ＴａｍＷ，ＳｕｎＬ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００５，１０２（１０）：３６２７－３６３２．

［２０］ＶｏｌｉｎｉａＳ，ＣａｌｉｎＧＡ，ＬｉｕＣＧ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００６，１０３（７）：２２５７－２２６１．

［２１］ＯｔａＡ，ＴａｇａｗａＨ，ＫａｒｎａｎＳ，ｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００４，６４（９）：３０８７－３０９５．

［２２］ＭｅｉｓｔｅｒＧ，ＬａｎｄｔｈａｌｅｒＭ，ＤｏｒｓｅｔｔＹ，ｅｔａｌ．ＲＮＡ，２００４，１０（３）：５４４－５５０．

［２３］ＬｕＪ，ＧｅｔｚＧ，ＭｉｓｋａＥＡ，ｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３５（７０４３）：８３４－８３８．

（本文编辑刘世平）

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