培门冬酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病的临床观察
短篇论著文章编号：1005-2224（2015）05-0387-04
DOI：10.7504/ek2015050616
培门冬酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病的临床观察
闫红，胡宛如，张乾忠，董国凤，何莉
摘要：目的观察培门冬酶（Pegaspargase，PEG-ASP）治疗儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leuke?mia，ALL）的疗效及不良反应，旨在提高化疗的安全性。方法选取2012年7月至2013年10月中国医科大学附属第一医院接受PEG-ASP治疗的22例次ALL患儿共15例次，分别于使用PEG-ASP治疗前和治疗后的1周检查肝肾功能、淀粉酶、脂肪酶、凝血功能和腹部彩超，每日监测空腹血糖，临床观察和检测使用PEG-ASP后器官功能和不良反应发生的情况，化疗后定期行骨髓象检查。结果随访期内骨髓象结果显示所有患儿均处于完全缓解状态。血清总蛋白降低7例次（32%）；4例次（18%）有转氨酶异常；无1例次出现总胆红素、直接胆红素异常。4例次（18%）发生典型的过敏反应，表现为明显的风团样皮疹伴瘙痒伴寒战，其中1例次除上述表现外还有一过性气促、发绀、呼吸困难。3例次（14%）出现高血糖症，且其中1例次出现了糖尿病酮症酸中毒症状。2例次（9%）有血浆纤维蛋白原浓度降低，临床无凝血功能障碍和血栓等表现。1例次（4.5%）出现了急性胰腺炎，表现为腹痛、恶心及呕吐、血清淀粉酶（＞1.5倍）及脂肪酶的升高，并有胰腺CT的证实。无1例次出现肾功能异常及临床上肾功能不全的表现。所有患儿应用PEG-ASP后均未出现死亡。结论PEG-ASP治疗儿童急性淋巴细胞白血病有效的同时，在很大程度上克服了左旋门冬酰胺酶（L-ASP）过敏反应致使用受限的弱点；PEG-ASP作为治疗儿童ALL 的一线药物，注意其不良反应的监测，积极应对可提高化疗的安全性。
关键词：培门冬酶；急性淋巴细胞白血病；儿童
中图分类号：Ｒ72文献标志码：A
儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblas?tic leukemia，ALL）约占儿童急性白血病的75%～80%，是最常见的儿童恶性肿瘤。近20余年来，由于各种治疗措施的不断进步，包括联合化疗的应用、新型靶向药物的出现、支持治疗手段的改善以及庇护所白血病的预防性治疗等［1］，儿童ALL的5年无事件生存率显著提高［2］。左旋门冬酰胺酶（L-ASP）作为儿童ALL联合化疗方案中的一个主要药物，它的应用使得儿童ALL的长期无事件生存率可达到80%［3］。然而，L-ASP多种毒副反应不仅影响儿童ALL的治疗进程和疗效，还可能危及生命。培门冬酶（Pegaspargase，PEG-ASP）作为一种新型门冬酰胺酶制剂，在保留了L-ASP生物活性的同时，具有更长的半衰期，更长的体内活性维持时间，更低的免疫原性，并能减少蛋白质酶解和肾脏排泄。2006年经食品药品监督管理局（FDA）批准可作为治疗儿童ALL的一线药物。
本研究通过观察PEG-ASP治疗的22例次ALL患儿，重点评价PEG-ASP用药的安全性，并及时有效的监测与应对，提高化疗的安全性，为儿童ALL治疗中应用PEG-ASP提供指导和参考依据。1资料与方法
1.1病例资料和治疗方案接受PEG-ASP治疗的条件是：（1）L-ASP皮试阳性；（2）L-ASP使用后出现不良反应。选取2012年7月至2013年10月中国医科大学附属第一医院接受PEG-ASP治疗的22例次ALL患儿共15例，其中男7例，女8例，年龄最小者3岁1个月，最大者15岁。6例多次（≥2次）使用PEG-ASP。随访时间为2～15个月。
治疗方案：根据2006年中华医学会儿科学分会血液学组《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第3次修订草案）》确诊为ALL并规范治疗。治疗前和治疗后1周检查肝肾功能、凝血功能、淀粉酶、脂肪酶和腹部B超。治疗后根据方案定期复查骨髓象观察疗效。
1.2药物来源和使用PEG-ASP注射液，规格
作者单位：中国医科大学附属第一医院儿科，辽宁沈阳110001
通讯作者：何莉，电子信箱:138********@https://www.wendangku.net/doc/112868159.html,
5mL∶3750IU（江苏恒瑞医药股份有限公司研制生产），使用剂量均为每次2500IU/m2，最大剂量3750IU/次，均通过肌肉注射给药，无需皮试，单次给药容量限于2mL内，大于2mL的病例则使用多部位注射；使用前都做好抗过敏性休克的应急准备。
1.3安全性评价标准参照2003年美国国立癌症研究所制定的不良事件通用术语标准（3.0版），分为0～4级［4］。
1.4统计学分析不良反应发生率采用例数和百分比描述；计量数据采用中位数和范围描述。2结果
2.1疗效PEG-ASP治疗后所有患儿无肝、脾淋巴结肿大等白血病复发征象，外周血及骨髓象提示亦无复发，随访期内所有患儿均处于完全缓解状态。
2.2不良反应及对策22例次ALL患儿在严密的临床观察下使用了PEG-ASP。其中血清总蛋白降低7例次（32%），中位数54.5（4
3.5～57.2）g/L，白蛋白降低1例次（
4.5%），为29.1g/L。4例次（18%）患儿有转氨酶异常，其中3例次有食纳减退表现，丙氨酸氨基转氨酶（ALT）升高4例次（18%），中位数116（64～152）U/L，天冬氨酸氨基转氨酶（AST）升高1例次（4.5%），为108U/L。无1例次出现总胆红素、直接胆红素异常。转氨酶升高者予保肝治疗，白蛋白降低者未予特殊处理，均未影响化疗进展，化疗结束后肝功能逐渐恢复正常。
4例次（18%）发生典型的过敏反应，表现为明显的风团样皮疹伴瘙痒伴寒战，其中1例次除上述表现外还有一过性气促、发绀、呼吸困难，经糖皮质激素、吸氧、镇静等处理后很快缓解。
3例次（14%）出现高血糖症，2例次（9%）发生继发性糖尿病，其中1例次仅有多饮、多尿表现，空腹静脉血糖为12.0mmol/L，另1例次出现糖尿病酮症酸中毒症状，随机指血糖超出血糖仪阈值，空腹静脉血糖为49mmol/L，立即予经胰岛素降糖治疗后血糖均控制在安全范围内；1例次仅为空腹血糖升高，为6.38mmol/L，无临床不适症状，控制饮食后缓解。
2例次（9%）有血浆纤维蛋白原降低，分别为0.8g/L、0.9g/L；血浆凝血酶原时间（PT）延长1例次，延长时间在3s以内（15.8s）；活化部分凝血活
酶时间（APTT）延长2例次，其中1例次为51.7s，另1例次超出正常值10s（60s）。临床未发现有相关凝血功能障碍和血栓表现，经输注血浆或冷沉淀凝血功能逐渐恢复正常。
1例次于应用PEG-ASP的第15天出现腹痛、呕吐、血清淀粉酶及脂肪酶的升高，分别为172U （＞1.5倍）、86U，胰腺CT提示为急性水肿型胰腺炎，参照不良事件通用术语标准分级属于2级。给予禁食并连续输注蛋白酶抑制剂，最终治愈。
肾功能在应用PEG-ASP后未发现异常，且临床未发现少尿、多尿、夜尿增多、血尿、蛋白尿等肾功能不全的表现。
22例次ALL患儿在严密的临床观察下使用了PEG-ASP，未出现死亡病例。
3讨论
L-Asp通过水解门冬酰胺使蛋白质合成受阻，导致细胞增殖受到抑制。但它也使得机体内肝、胰等代谢旺盛的器官的细胞代谢也受到影响，产生了药物性糖尿病、凝血功能障碍、肝功能损害等严重不良反应。此外，L-ASP来源于大肠杆菌，作为一种异体蛋白质制剂，具有较高的免疫原性，且其半衰期较短，为1.24d，为保证其有效的血药浓度，需频繁给药，使得L-ASP过敏反应发生率大大增加。
PEG-ASP能催化分解而耗竭血液中的门冬酰胺，抑制了人体正常细胞内蛋白质的合成，从而出现低蛋白血症。本研究中低蛋白血症发生率为36%，但均无临床表现，转氨酶升高者予保肝治疗，白蛋白降低者未予特殊处理，均未影响化疗进展，化疗结束后肝功能逐渐恢复正常。
肝脏细胞合成受影响时可导致纤维蛋白原、纤维蛋白溶解酶原、抗凝血酶等蛋白合成减少，从而出现凝血功能障碍。凝血功能障碍发生率约17%，主要表现为凝血酶原时间延长、部分凝血活酶生成时间延长、低纤维蛋白原血症等实验室检查结果异常，而临床出血倾向不明显［5］。本研究结果显示，有4例次出现凝血功能障碍，发生率为18%，2例次为纤维蛋白原降低，1例次为APTT延长大于10s，但均无血栓形成及出血等临床表现，对于纤维蛋白原低于1.0g/L的2例次患儿经输注血浆或冷沉淀后凝血功能逐渐恢复，未影响化疗进展。另外，有报道研究发现应用PEG-ASP血栓
的发生率为2%［6］，目前尚无循证医学证据证明抗凝预防治疗后血栓形成的发生率降低。由此提示我们在临床中要动态监测凝血功能、抗凝血功能（如抗凝血酶Ⅲ）及纤溶系统（D-二聚体）等，避免出血及血栓形成的发生，使化疗进程顺利。
本研究中接受PEG-ASP的患儿都是既往由于L-ASP试敏阳性或应用L-ASP过程中出现不良反应，所有研究病例都有不同程度过敏反应的发生。但使用PEG-ASP后，4例次（18%）发生过敏反应，其中3例次仅出现了明显的风团样皮疹伴瘙痒伴寒战，1例次除上述表现外还有一过性气促、发绀、呼吸困难，经糖皮质激素、吸氧、镇静等处理后很快缓解。来源于大肠杆菌的L-ASP，其免疫原性高，经修饰后的PEG-ASP，在保留L-ASP活性的同时，将免疫原性降低了99%，使得过敏反应发生率降低［7］。本研究中6例次多次使用PEG-ASP，其中仅有2例次发生了过敏反应，提示PEG-ASP过敏反应的发生率低于E.coliL-ASP。欧文菊花菌来源的L-ASP（Erwinia L-ASP）与PEG-ASP或E.coli L-ASP的抗体不会发生反应，故对上述2种酶过敏的患者，可改用Ewinia L-ASP。临床经验告诉我们，在应用PEG-ASP前后应密切监测呼吸、血压、心率等，可给予床旁心电监护，并必备常见的抢救药物及设备，如地塞米松、开瑞坦及盐酸异丙嗪等，以预防过敏反应的发生。
由于PEG-ASP造成急性胰腺炎引起低胰岛素血症及高血糖素时发生高血糖，同时由于化疗中大量应用糖皮质激素也将诱发糖代谢异常及抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使血糖升高。3例次（14%）出现高血糖症，2例次（9%）发生继发性糖尿病，其中1例次仅有多饮、多尿表现，另1例次出现糖尿病酮症酸中毒症状，在发现血糖升高后立即予胰岛素降糖治疗，后血糖控制在安全范围内且昏迷症状消失。L-ASP引发的继发性高血糖一般为一过性，可给予短效胰岛素并监测血糖水平，尤其是有糖尿病史的患者［8］。
急性胰腺炎为PEG-ASP的严重不良反应，严重者可发生休克而致死，其引发胰腺炎的机制尚不明确，有学者认为是由于一系列胰腺消化酶被激活，造成胰腺自身消化的一种化学性炎症反应。在Alvarez的研究中，PEG-ASP引起的急性胰腺炎发生率（18%）远高于E.coli L-ASP（1.9%），需引起我们的高度重视［9］。本研究中有1例次出现了急性胰腺炎，主要表现为腹痛、恶心及呕吐、血清淀粉酶及脂肪酶的升高，参照不良事件通用术语标准分级属于2级。给予禁食、静脉营养支持并应用生长抑素后，临床症状消失且血清脂肪酶及淀粉酶、胰腺CT恢复正常。文献报道，L-ASP相关性胰腺炎的ALL患者，再次应用L-ASP时，其急性胰腺炎再次发生的几率大大增加［10］，但再次应用
PEG-ASP可能是安全的［11］。最近研究显示，生长抑素在治疗门冬酰胺酶相关性急性胰腺炎中其效果是显而易见的［12］。
本研究中应用含PEG-ASP化疗方案的所有患儿在随访期内均处于完全缓解状态，但由于本研究随访期短、样本数少且未和L-ASP做对照研究，尚不能评价PEG-ASP的远期疗效。但目前国内外相关研究表明，PEG-ASP疗效与L-ASP相当。国内学者比较了分别使用含PEG-ASP和L-ASP行化疗患儿的3年及5年无事件生存率，PEG-ASP组分别为（74.1±9.1）%和（63.5±12.5）%，L-ASP 组分别为（83.3±8.8）%和（77.8±9.8）%，差异无统计学意义［13］。
综上，PEG-ASP临床使用时无需皮试，较L-ASP免疫原性低、半衰期长、使用次数少、用药时间短、操作方便、依从性好且平均住院日短，FDA已于2006年批准PEG-ASP可作为治疗儿童ALL的一线药物，国内也推荐其列为治疗儿童ALL的一线药物，当然其不良反应不容忽视，需积极应对以提高化疗的安全性。
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（2014-11-01收稿2015-02-03修回）