FDA关于破坏实验的一些最新看法和要求(中文版本)

FDA关于ANDA强制降解试验的观点：

强制降解试验为方法学验证中的重要内容，为了解国外对强制降解试验的要求，根据Pharmaceutical Technology

第36卷5期中“FDAPerspectives: Scientific Considerations of Forced DegradationStudies in ANDA Submissions”一文（发布时间为2012年5月2日，作者为Ragine Maheswaran），对FDA关于强制降解试验的相关要求进行了翻译整理，具体内容如下：

一、强制降解试验简介

强制降解试验也称破坏性试验，其试验目的明确。强制降解试验可预测原料药的稳定性或影响制剂的纯度、有效性和安全性的因素。

了解不同破坏条件下药物的降解产物和降解途径是非常必要的。强制降解试验可以为分析方法的建立、说明书的制定和处方设计的确定等提供有益的参考。样品破坏的程度取决于药物本身的性质和产品的剂型。

ICHQ1B为光稳定性试验提出了一些建议，在ICH稳定性指导原则和验证指南中，没有可以参考的关于其他降解条件的建议，对于氧化和水解降解研究也仅有有限的信息。

原料药与辅料分析方面的药物专著可以为不同原料药的各降解条件提供参考。

二、仿制药强制降解试验研究存在的问题

仿制药申请时提供的强制降解试验研究数据不完整是申报的一大缺陷。美国仿制药申报常见缺陷解读（CMC部分）已经出版，常见的一些例子说明，强制降解试验的缺陷包括以下几个方面：

原料药在各破坏条件下均不产生降解。请重复破坏试验以获得足够的降解产物,若没有产生降解,请提供依据。

破坏条件过于剧烈，导致大部分药物均被降解。请用温和的破坏条件或减少样品暴露时间以产生相关的降解产物。

请注意即使你已经用含量测定的方法对破坏的样品进行了检测，为了验证有关物质的检测方法具有稳定性指示功能，破坏的样品也应用有关物质的方法进行测定。

请提供所做的验证试验数据，以证明用以检测未破坏样品和破坏样品的方法能够检测出所有的降解杂质。

请对破坏样品中已知和未知的降解产物进行列表总结。

请确定检测软件对峰纯度检测的峰高要求。

请说明破坏样品质量不守衡的理由。

请鉴别原料药与辅料相互作用产生的降解产物。

光稳定性研究表明药品对光敏感，请解释这一点是如何在分析方法，生产工艺以及药品运输过程反映出来的。

在仿制药申请中,尽量减少以上缺陷,通常会建议在申请过程中报告强制降解试验的相关信息。强制降解试验获取的信息能够为开发稳定性指示分析方法、生产工艺,产品运输和储存条件的确定提供依据。

三、如何进行强制降解试验

1、降解条件

典型的强制降解主要包括四种机制：高温、水解、氧化和光降解。

选择适当的破坏条件，如酸碱和氧化剂的浓度、破坏温度、适宜的破坏时间，以实现样品最佳降解程度。

样品破坏过度会产生在药品稳定性研究过程中和正常破坏条件下均不会产生的二次降解产物，这并不是降解试验的目的。

因此，控制样品降解达到预期水平是十分必要的。为了实现有目的的降解，应制定适宜的降解研究方案。同时为加速试验和长期试验的放置条件提供依据。

通常认为样品降解量应在5~20%之间。对于含量限度为标示量的90%~110%的小分子药物，即使在文献中有更广泛的推荐范围作为参考（例如，10~30%），通常允许10%的降解量。降解试验破坏条件越剧烈，则越容易产生二级降解产物。

1.1光稳定性

光稳定性试验是强制降解试验的重要组成部分，对光敏感药物尤为重要。ICH Q1B指导原则提出了新原料药和制剂的光稳定性试验条件。

原料药、固体/液体制剂,应暴露在总照度不低于1.2×106 Lux ?hr,近紫外能量不低于

200w?hr/ m2的条件下,相同样品应同时暴露在日光灯和近紫外灯下。可控制合适的温度以减少局部温度变化效应。

光破坏样品要检查样品是否有物理性质(如外观、溶液的颜色或澄清度)、含量和降解产物的变化。

Q1B中列出的决策树可以用来确定药物的光稳定性试验条件。产品标签应列出产品适宜储存条件,要注意仿制药标签应和参考上市药物标签以及美国药典(USP)相关建议(如适用)保持一致。

1.2热稳定性

热破坏试验条件（例如：干热破坏和湿热破）应比ICH Q1A中推荐的加速试验条件剧烈。

固体原料药和制剂应同时暴露于干热和湿热条件下，而液体制剂可以暴露于干热条件下。

建议破坏温度应高于加速试验温度的10℃，相对湿度为75%或者更高。破坏试验也可以在更高温度条件下进行短时间破坏。对破坏样品进行多个时间点检测，能够充分提供降解速率、一级与二级降解产物的信息。

即使药物较稳定，产生较少降解产物或无降解产物产生,也应确保破坏强度高于在加速条件下（40℃）放置6个月的破坏强度。

1.3酸碱水解

原料药与制剂应在常温或更高温度条件下，以溶液状态进行酸碱水解破坏试验，酸碱种类和浓度的选择取决于药物本身的特点。

其中一种酸碱破坏试验方案为样品于室温条件下放置，在不同pH条件下破坏两周，并且破坏程度建议应不高于15%。

酸降解一般采用0.1mol/L-1.0mol/ L的盐酸或硫酸，碱降解采用0.1mol/L-1.0mol/ L的氢氧化钠或氢氧化钾溶液。

对于脂溶性药物，可选择惰性溶剂溶解药物，在选择助溶剂时，应考虑药物分子中存在的官能团不与助溶剂发生反应。

了解化合物的相关性质对于选择破坏条件是有用的，例如，一个化合物含有酯基，则它对碱是不稳定的，则可选择较低浓度的碱进行破坏，在不同时间点对样品进行测定，能够了解降解速率和区分一级、二级降解产物。

1.4氧化破坏

氧化破坏试验相对较复杂，过氧化氢应用较广泛，因为能够用它来模拟辅料中可能含有的过氧化物，其他氧化剂，如金属离子，氧气，以及自由基引发剂（例如，偶氮二异丁腈，AIBN）也可以应用。

氧化剂种类和浓度的选择取决于药物本身的性质。原料药在溶液状态下，制剂在溶液或固体状态下进行氧化破坏。

据报道,样品放置于室温,在中性条件下经浓度为0.1%到3%的过氧化氢破坏7天,最多能产生20%的降解产物。

在不同时间点对样品进行测定,以选择所需的降解水平,不同的降解条件会产生相同或不同的降解产物,降解的类型和程度取决于样品的官能团和降解条件。

2、分析方法

2.1试验方法

首选检测方法是反相高效液相色谱法，原因如下：与水和有机溶剂具体良好的相容性，准确度好，灵敏度高，能够检测极性化合物。通过选择合适的色谱柱、柱温，调节流动相的pH值，从而达到各峰的分离。

低保留，极性较大的杂质会在溶剂峰前出峰。梯度洗脱作为分析方法的一部分，流动相中有机相比例由低到高过度，能够检测出低保留极性化合物和高度保留的非极性化合物。

也可以用梯度方法对破坏样品进行检测,来评估目前的洗脱方法是否能够对样品进行有效的

检测,选择的样品溶液和流动相应能充分反映和检测出药物本身、潜在杂质和降解产物。

破坏样品的制备方法应尽可能地模拟分析过程中所用的样品制备方法。对酸碱破坏样品溶液进行酸碱中和稀释是必要的。破坏样品的图谱应与空白溶液和未破坏样品的图谱进行对比，从而确定各降解产物的降解途径。

计算杂质含量时,应扣除空白峰,空白,未破坏样品和破坏样品的图谱均应显示所有的已知和未知杂质的含量。另外,手性化合物应该用手性分析手段来确定手性化合物的纯度和稳定性。分析方法应有足够的灵敏度以检测出较低水平的杂质，（例如，应检测出0.05%浓度的杂质或者更低浓度的杂质），并且峰响应值应在线性范围内的峰响应值以下。

分析方法应能检测到稳定性研究过程中产生的所有杂质(浓度为报告限度浓度或更低),依据ICH的要求和稳定性研究结果，来决定降解产物是否应该被鉴定和界定。

常规检测方法(例如柱色谱法)或联用技术(例如,LC–MS,LC–NMR)均可应用于降解产物的鉴别和界定。通过使用这些技术可以更深入的了解杂质结构,以及了解各杂质是否存在基因毒性警示结构,并对这些杂质进行严格的控制。

还应注意的是，对在稳定性研究过程中产生的超过界定阈值限度的杂质应进行界定。

可以用不同的检测方法对各破坏样品进行检测(例如,紫外和质谱),所用的检测器应具有三维数据分析的能力,例如,二极管阵列检测器或质谱分析能够检测到光谱的非均匀性。

当主峰和杂质峰紫外吸收图谱相似或者系统噪音水平过高从而掩盖了杂质或降解产物时,二极管阵列检测器可进行多波长检测。

具有相同分子量和官能团的化合物(例如非对映异构体)会呈现出相似的紫外吸收图谱。这种情况下,需要改变色谱参数以实现色谱峰的分离。应选定最佳波长来检测和定量潜在杂质和降解杂质。

如果被分析物、杂质和降解产物紫外吸收没有重叠，则应对样品进行多波长检测。在方法开发时，应对汇总不同检测波长下杂质的信息以发现峰值分布的异同。

2.2峰纯度检测

峰纯度是一种方法开发的辅助工具，当不同化合物共同洗脱时，依据化合物的光谱特性来反映峰纯度指标。

未破坏样品和破坏样品的峰纯度或峰均匀性是根据二极管阵列检测器的光谱信息确立的。

用于确定峰光谱纯度的仪器软件，相关参数应按照生产厂商的说明书进行设置，并确定峰纯度检测时对色谱峰峰高的要求。

因为吸光度值过大，紫外检测呈非线性，应同时设置仪器阈值，以确保共洗脱峰均能被检出，并选择参比光谱的最佳位置。

在梯度洗脱过程中，应验证软件自动校正不断变化的溶剂峰的能力。峰纯度检测不是确定检测峰是否为纯峰的绝对证明，当共洗脱峰光谱相似、样品浓度低于检测限浓度、检测峰没有发色团，或者样品没有溶解的情况下，峰纯度检测具有一定的局限性。

2.3质量守衡

尽管不是在所有的情况下，破坏样品均能达到质量平衡,但这种方法能使稳定性指示方法更加充分。

此法可以通过样品测量值、所有杂质和降解产物的测量值之和与未破坏样品初始值接近100%的程度来确定，在计算时适当考虑产生的分析误差。

尽量使所有的破坏样品均达到质量守衡。若样品质量不守衡，则应进行深入研究，并对这种情况给出说明。由于被分析物和杂质紫外吸收情况有显著差异，应用外标法对样品进行检测。挥发性杂质的潜在损失、非紫外吸收化合物的形成，不保留杂质，强保留杂质等情况都应被考虑在内。

交替检测技术，例如示差折光检测器与液质联用可以用来检测非紫外吸收的降解产物。

3、研究终点

确保样品在各降解条件下进行充分的暴露后即可终止强制降解试验，药物分子典型活化能从12 kcal/mol变换到24kcal/mol。一种化合物不一定在每种降解条件下均产生降解，暴露极值的一般准则可参考相关文献。

一些稳定药物在任意降解条件下均不会产生降解，可以通过在药物中加入已知杂质来建立分析方法，同时应保证各峰能够达到基线分离。

另，在使用药典和USP <621>中概述的限制使用的方法,降解试验是没有必要研究的。

因为同一药物的不同晶型可能具有不同的稳定性特征，当一个仿制药产品晶型不同于RLD产品晶型时，原料药应进行降解试验来评价多晶性药物的理化变化。

四、相关说明

在QbD理念中,研究关键质量属性满足预定目标的产品,必须运用强制降解试验中获得的数据信息。

在QbD理念中，一个精心设计的强制降解试验研究对于分析方法的开发是不可或缺的，它有助于建立一个稳定的特异性指示方法和预测在稳定性研究中可能形成的潜在降解产物。

将所有潜在杂质混合进行分析方法的建立，并且通过建立各峰峰纯度的理念来帮助避免不必要的方法再开发和再验证。

药物在各降解条件下的化学变化，为制剂处方筛选提供有用的信息。辅料相容性试验的目的是了解药物研发过程中，处方中各成分的相互作用，它是药物研发过程中不可或缺的一部分。分别对原料药、制剂与参比制剂进行强制降解试验和杂质分布对比，药物与辅料相互作用或者复方中药物和药物的相互作用而产生的降解杂质是可以考察的。

从中获得的药物相关峰与药物非相关峰的信息则可应用于更稳定的制剂处方的选择和研究。例如，如果一种药物对氧敏感,需考虑在处方中加入抗氧剂;如果药物本身对酸不稳定,或者在酸性介质中会转换成其他物质，那么将这种药物做成缓释制剂可能是必要的。

酸碱水解破坏试验可以为药品制成液体制剂或混悬溶液制剂提供参考依据。

在强制降解试验研究中获得的信息可以促进生产工艺过程的改进，如果光稳定性试验研究显示药物对光敏感，那么在药品生产过程中就应注意这点。

原料药和制剂热破坏性试验可以为工艺开发提供有用的信息（例如，湿法制粒还是干法制粒，以及温度的选择）。

此外，提高降解产物和降解机制的科学认知可能有助于确定导致稳定性试验失败的因素,如环境温度，湿度和光。选择合适的包装材料可以避免这些因素的影响。

总之，降解试验的合理设计与制药行业中正在推广的QbD理念是相吻合的。在药物开发研究前，一个精心设计的降解试验研究可为产品处方组成的选择提供依据。

对药品降解途径与降解机制的认知，是QbD理念中分析方法开发的基础，同时也对制定产品在货架期的可接受标准至关重要。

强制降解试验可提供药物的物理、化学稳定性方面的信息，为包材、存储条件的选择提供依据。

仿制药产品在配方组成、生产工艺、工艺参数和包装材料方面与原研参比制剂存在差异,因此进行强制降解试验是非常必要的。

FDA检查员指导手册

Food and Drug Administration Compliance Program Guidance Manual FDA检查员指导手册：7356.002F 56002F- Active Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality Assurance) 56002F-原料药生产检查（药品质量保证）

目录 现场检查报告要求 (55) 第I部分背景 (56) 第II部分实施 (57) 第III部分检查 (58) 第IV部分分析 (63) 第V部分法规/行政策略 (65) 第VI部分参考资料，附件和联系接触方式 (68) 第VII部分中心的职责 (69) 附件A (69) 附件B (72)

现场检查报告要求 工艺专论报告 在API检查时，要使用下列的分类进行报告所检查的工艺情况1．Non Sterile API by Chemical Synthesis CSN 化学合成非无菌原料CSN 2．Sterile API by Chemical Synthesis CSS 化学合成无菌原料药CSS 3．Non Sterile API by Fermentation CFN 发酵生产的非无菌原料CFN 4．Sterile API by Fermentation CFS 发酵生产的无菌原料CFS 5．Plant/Animal Extraction API CEX 植物/动物提取原料药CEX 6．Biotechnology API CBI 生物技术生产的原料药CBI

第I部分――背景 至八十年代后期以来，美国食品与药品管理局以强化了其对原料药(API)生产企业的检查内容。从部分方面来说，这归咎于对原料药质量在制剂的质量、效力、和安全方面所起的重要作用认识的提高。例如，在配制成固体口服制剂，混悬剂和局部用药时原料药的化学特性会对制剂的溶出度/生物利用度产生不利影响。另外，原料中的少量没有鉴别出的杂质或其特性未知的杂质会给病人造成的严重不良反应。 FDA长期以来一直认为，收载在制剂药品生产质量管理规范规定(21 CFR 210 and 211)中的CGMP概念对原料药生产工艺同样有效。这些概念包括，与其他一起，产品质量是生产出来的，雇佣能够胜任和经过培训的员工，建立适宜的书面程序和管理规定，建立一套在线测试和产品测试系统，工艺验证，和保证原料药在预期的使用期内质量稳定。 FDA在1991年出版的化学原料药检查指南，在1994年经过少量的编辑变化，包含有原料药生产的GMP/验证概念应用和范围方面的基本指南，并包含了FDA对杂质和杂质专论方面的要求。在对国内和国外原料药进行检查时均必须使用该指南，以促进检查的一致性和均一性。 目前，FDA希望生产企业在API生产的全过程实施CGMP，即从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生影响的关键工艺步骤的验证。该方法认为所需的控制方法完全依赖于实际的生产工艺且随着合成步骤从早期的中间阶段向最终分离和纯化步骤的延伸控制水平也在不断加强。该方法允许依据工艺本身（即，化学合成工艺和发酵工艺）及特殊工艺步骤的风险性和关键性采取适宜水平的控制方法。 该“控制所有步骤，验证关键工艺步骤”方法包含在FDA的《原料药制造，加工和储存指南》草案内，其在1996年9月20日公布供公众讨论。后者可以从CDER的网站下载：https://www.wendangku.net/doc/153197769.html,/cder/api.htm.。

FDA 行业指南 中英对照 待完成

Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation 行业指南 人用药品及生物制品的包装容器和封装系统：化学，生产和控制文件 指南发布者：美国FDA下属的CDER及CBER 发布日期：May 1999 TABLE OF CONTENTS目录 I. INTRODUCTION介绍 II. BACKGROUND 背景 A. Definitions 定义 B. CGMP, CPSC and USP Requirements on Containers and Closures. CGMP, CPSC和 USP对容器和密封的要求 C. Additional Considerations 其他需要考虑的事项 III. QUALIFICATION AND QUALITY CONTROL OF PACKAGING COMPONENTS包装组件的合格要求以及质量控制 A. Introduction 介绍 B. General Considerations 通常要求 C. Information That Should Be Submitted in Support of an Original Application for Any Drug Product 为支持任何药品的原始申请所必须提供的信息 D. Inhalation Drug Products 吸入性药品 E. Drug Products for Injection and Ophthalmic Drug Products 注射剂和眼科用药 F. Liquid-Based Oral and Topical Drug Products and Topical Delivery Systems 液体口服 和外用药品和外用给药系统 G. Solid Oral Dosage Forms and Powders for Reconstitution 口服固体剂型和待重新溶解 的粉末 H. Other Dosage Forms 其他剂型 IV. POSTAPPROVAL PACKAGING CHANGES 批准后的包装变更 V. TYPE III DRUG MASTER FILES 药品主文件第III类 A. General Comments 总体评述 B. Information in a Type III DMF 第III类DMF中包括的信息 VI. BULK CONTAINERS 大包装容器 A. Containers for Bulk Drug Substances 用于原料药的容器 B. Containers for Bulk Drug Products 用于散装药品的容器 ATTACHMENT A 附件A REGULATORY REQUIREMENTS 药政要求

FDA检查员指导手册--中文译

FDA检查员指导手册CP 7356.002：药品生产检查程序

目录 对现场报告的要求 (35) 第一部分背景 (36) 第二部分执行 (36) 2.1.目的 (36) 2.2.策略 (36) 2.2.1.对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等） (36) 2.2.2.系统性检查 (37) 2.2.3.对原料药及制剂生产的系统性检查计划 (38) 2.2.3.1.质量系统 (38) 2.2.3.2.厂房设施与设备系统 (38) 2.2.3.3.物料系统 (38) 2.2.3.4.生产系统 (38) 2.2.3.5.包装和贴签系统 (38) 2.2.3.6.实验室控制系统 (39) 2.3.程序管理指导 (39) 2.3.1.定义 (39) 2.3.1.1.监督性检查 (39) 2.3.1.2.达标检查 (40) 2.3.1.3.受控状态 (40) 2.3.1.4.药品工艺 (40) 2.3.1.5.药品生产检查 (41) 第三部分检查 (41) 3.1.检查活动 (41) 3.1.1.总则 (41) 3.1.2.检查方法 (42) 3.1.2.1.全面性检查的选择 (43) 3.1.2.2.简略性检查的选择 (43) 3.1.2.3.综合性检查范围 (43) 3.1.3.系统性检查范围 (43)

3.1.3.1.质量系统 (44) 3.1.3.2. 厂房设施与设备系统 (44) 3.1.3.3.物料系统 (45) 3.1.3.4.生产系统 (46) 3.1.3.5.包装和贴签系统 (47) 3.1.3.6.实验室控制系统 (48) 3.1.4.取样 (49) 3.1.5.检查组组成 (49) 3.1.6.报告 (49) 第四部分分析 (50) 第五部分法律性/行政性策略 (50) 5.1.质量系统 (51) 5.2.厂房设施和设备 (51) 5.3.物料系统 (51) 5.4.生产系统 (52) 5.5.包装和贴签系统 (52) 5.6.实验室控制系统 (52)

2007 FDA固体制剂制造商cGMP的检查指南02

备注： 本文件是供检查员和其他的FDA人员的参考。并不限制FDA，并不获取任何利益，义务，权利，或豁免某人 I简介 本文件旨对制药厂CGMP检查提供一个概括性指导。这个指导应该结合其它IOM（Investigations Operations Manual）的指南，其他的药物检查指导，和应遵循的规定。IOM的第十章，所列的一些指导如下： 1 原料药视察指导 2 高纯水系统视察的指导 3 QC实验室视察的指导 4 微生物QC实验室的指导 5 冻干注射剂视察的指导 6 清洁验证视察的指导 7 制药过程中的计算机系统的视察的指导 8 工艺过程验证通则的指导 II CGMP 处方和非处方 所有的药物的生产过程要遵守CGMP否则就被认为违反FD&C（食品药品化妆品法案） 501（a）(2)(B)条款。 依据704（a）(1)(B)章, 处方药物的记录一定要随时备查。如果是NDA或ANDA所列的OTC药物，根据FDC 505（k）(2)规定，FDA可以审查，复制，核对。然而，如果视察员是根据FDC 704条款到厂检查，则没有法律要求厂方，把那些在FDA没注册过的OTC 药物记录提供给视察者。所有的处方药和OTC 药的Note: This document is reference material for investigators and other FDA personnel. The document does not bind FDA, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities for or on any person(s). I. INTRODUCTION This document is intended to be a general guide to inspections of drug manufacturers to determine their compliance with the drug CGMPR's. This guide should be used with instructions in the IOM, other drug inspection guides, and compliance programs. A list of the inspection guides is referenced in Chapter 10 of the IOM. Some of these guides are: o Guide to Inspections of Bulk Pharmaceutical Chemicals. o Guide to Inspections of High Purity Water Systems. o Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories. o Guide to Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories. o Guide to Inspections of Lyophilization of Parenterals. o Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes. o Guide to Inspections of Computerized Systems in Drug Processing. o Guideline on General Principles of Process Validation. II. CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE REGULATIONS Prescription vs. Non-prescription All drugs must be manufactured in accordance with the current good manufacturing practice regulations otherwise they are considered to be adulterated within the meaning of the FD&C Act, Section 501(a)(2)(B). Records relating to prescription drugs must be readily available for review in accordance with Sec. 704(a)(1)(B) of the FD&C Act. If the product is an OTC drug which is covered by an NDA or ANDA, FDA may review, copy and verify the records under Sec. 505(k)(2) of the FD&C Act. However, if the product is an OTC drug for which there is no application filed with FDA, the firm is not legally

FDA检查员指导办法

FDA检查员指导手册 7356.002F 原料药生产检查（药品质量保证）

第一部分背景 总则 法案的501(a)(2)(B)条款要求所有药品的生产都必须遵守现行GMP 的要求，而原料药也不例外。关于原料药和制剂这两者的要求，法案并没有区不对待，而任何原料药或制剂方面的GMP缺陷都构成了对法案的偏离。关于原料药或药物成分来讲，FDA并没有为此而专门公布cGMP法规文件（就像我们现在有的制剂cGMP法规一样）。因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美国联邦法规（CFR）第21部分210和211条款中关于制剂的要求。 事实上，FDA早就意识到cGMP对制剂的要求（美国联邦法规第21部分210、211条款）在理念上关于原料药生产来讲同样适用且有效。这些理念包括使用合适的设备；聘用通过培训且通过资质确认的人员；建立充分合理的书面程序和操纵，确保生产工艺和操纵的有效性，从而保证产品质量；建立一套中间体和最终药品检测方法的体系，确保药品在规定的使用期限内保持质量的稳定性。2001年，FDA在人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）上与其他政府监管部门共同努力，采纳了针对API 行业cGMP的国际性指南，也确实是ICH Q7A，活性药物成分的药品质量治

理的指南。ICH Q7A正体现了FDA关于原料药现行GMP体系的要求。因此，遵循该指南要求的API及其相关生产和检验设施是符合法定cGMP要求的。然而，只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能确保API符合其纯度、均一性和质量特性的方法都能够采纳。 在本程序中所使用的术语“活性药物成分”（原料药）的含义与ICH Q7A 中的定义一致。在ICH Q7A中活性药物成分被定义为“旨在用于药品生产的任何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品中的活性成分。这种物质被用来提供药学活性或在诊断、治疗、止痛、缓解、处理或疾病预防中起着直接作用或用于阻碍机体结构和功能。”目前，FDA 和原料药行业也会采纳其它术语来表示原料药。“药物成分”和“BPC”最常用，而BPC则表示非活性成分。这些术语和那个地点所使用的“API”意义等同。 FDA希望API厂家从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生阻碍的关键工艺步骤的验证，即在API生产的全过程实施cGMP。越接近API 最终成品工序，就越要加强对物料质量的操纵。所需的操纵程度要紧取决于生产过程，且随着生产过程从起始中间体到最终的分离和纯化步骤而逐渐加强。操纵的强度还需依照每一步具体工序的风险性或关键性而定。 为了在合适的系统下生产原料药，并做好原料药的质量治理工作，ICH

fda检查员指导手册--药品生产检查程序(doc75页)(1)

FDA检查员指导手册CP 7356.002: 药品生产检查程序 对现场报告的要求 (35) 第一部分背景 (36) 第二部分执行 (36) 2.1. 目的 (36) 22 策略 (36) 221. 对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等） (36) 2.2.2. 系统性检查 (37) 2.2.3. 对原料药及制剂生产的系统性检查计划 (38) 2.2.3.1. 质量系统 (38) 2.2.32 厂房设施与设备系统 (38) 2.2.33 物料系统 (38) 2.2.34 生产系统 (38) 2.2.3.5. 包装和贴签系统 (38)

2.2.3.6. 实验室控制系统 (39) 2.3. 程序管理指导 (39) 2.3.1. 定义 (39) 2.3.1.1. 监督性检查 (39) 2.3.1.2. 达标检查 (40) 2.3.1.3. 受控状态 (40) 2.3.1.4. 药品工艺 (40) 2.3.1.5. 药品生产检查 (41) 第三部分检查 (41) 3.1. 检查活动 (41) 3.1.1. 总则 (41) 3.1.2. 检查方法 (42) 3.1.2.1. 全面性检查的选择 (43) 3.1.2.2. 简略性检查的选择 (43) 3.1.2.3. 综合性检查范围 (43) 3.1.3. 系统性检查范围 (43) 3.131. 质量系统 (44) 3.1.32厂房设施与设备系统 (44) 3.1.3.3. 物料系统 (45) 3.1.3.4. 生产系统 (46) 3.1.3.5. 包装和贴签系统 (47) 3.1.3.6. 实验室控制系统 (48) 3.1.4. 取样 (49) 3.1.5. 检查组组成 (49) 3.1.6. 报告 (49) 第四部分分析 (50) 第五部分法律性/行政性策略 (50) 5.1. 质量系统 (51) 5.2. 厂房设施和设备 (51)

资产财务检查工作指引

资产财务检查工作指引 一、抽查事项 （一）行政、事业单位国有资产管理及财务管理情况。 （二）企业、社会团体财务管理情况。 二、检查内容和方法 （一）检查内容 1、是否制定单位国有资产管理具体办法或规章制度，并组织实施，制度包括对国有资产配置、使用、处置等环节的具体规定。 2、是否有专门部门、专人负责国有资产的管理工作，包括账卡管理、资产信息系统管理、财产清查登记、统计报告及日常监督检查等工作。 3、是否按规定出租、出借和处置国有资产。 4、是否定期处理往来账务(应收应付款项)和挂账业务(应列支出未列支挂往来账)、是否每年定期进行内部资产清查。 5、是否存在浪费、流失国有资产现象；是否存在超标准配置资产。

（二）检查方法 1、查看国有资产管理制度建立情况和执行情况； 2、国有资产台账和国有资产账簿记录是否一致； 3、查看资产信息系统的卡片是否规范，项目填写是否完整、真实与国有资产账簿记录是否一致； 4、查看国有资产会计处理是否有长期未处理的往来款项或挂账，行政事业单位是否按机关事务管理局批复处置资产，是否形成国有资产损失； 5、根据资产台账或卡片抽查单位实有资产是否存在，是否造成国有资产损失等。 三、检查依据 （一）《财政部门监督办法》（财政部令第69号） 第十六条财政部门依法对下列事项实施监督： （一）财税法规、政策的执行情况； （二）预算编制、执行、调整和决算情况； （三）税收收入、政府非税收入等政府性资金的征收、管理情况； （四）国库集中收付、预算单位银行账户的管理使用情况； （五）政府采购法规、政策的执行情况；

（六）行政、事业单位国有资产，金融类、文化企业等国有资产的管理情况； （七）财务会计制度的执行情况； （八）外国政府、国际金融组织贷款和赠款的管理情况； （九）法律法规规定的其他事项。 对会计师事务所和资产评估机构设立及执业情况的监督，由省级以上人民政府财政部门依法实施。 （二）《行政单位国有资产管理暂行办法》（财政部令第35号） 第八条各级财政部门是政府负责行政单位国有资产管理的职能部门，对行政单位国有资产实行综合管理。其主要职责是： （一）贯彻执行国家有关国有资产管理的法律、法规和政策； （二）根据国家国有资产管理的有关规定，制定行政单位国有资产管理的规章制度，并对执行情况进行监督检查； （三）负责会同有关部门研究制定本级行政单位国有资产配置标准，负责资产配置事项的审批，按规定进行资产处置和产权变动事项的审批，负责组织产权界定、产权纠纷调处、资产统计报告、资产评估、资产清查等工作； （四）负责本级行政单位出租、出借国有资产的审批，负责与行政单位尚未脱钩的经济实体的国有资产的监督管

FDA 11

CFR - Code of Federal Regulations Title 21
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U.S. Food & Drug Administration
CFR - Code of Federal Regulations Title 21
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FDA Home3 Medical Devices4 Databases5
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510(k)7|Registration & Listing8|Adverse Events9|Recalls10|PMA11|Classification12|Standards13 CFR Title 2114|Radiation-Emitting Products15|X-Ray Assembler16|Medsun Reports17|CLIA18|TPLC19
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[Code of Federal Regulations] [Title 21, Volume 1] [Revised as of April 1, 2011] [CITE: 21CFR11] TITLE 21--FOOD AND DRUGS CHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES SUBCHAPTER A--GENERAL PART 11ELECTRONIC RECORDS; ELECTRONIC SIGNATURES Subpart A--General Provisions Sec. 11.1 Scope. (a) The regulations in this part set forth the criteria under which the agency considers electronic records, electronic signatures, and handwritten signatures executed to electronic records to be trustworthy, reliable, and generally equivalent to paper records and handwritten signatures executed on paper. (b) This part applies to records in electronic form that are created, modified, maintained, archived, retrieved, or transmitted, under any records requirements set forth in agency regulations. This part also applies to electronic records submitted to the agency under requirements of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and the Public Health Service Act, even if such records are not specifically identified in agency regulations. However, this part does not apply to paper records that are, or have been, transmitted by electronic means. (c) Where electronic signatures and their associated electronic records meet the requirements of this part, the agency will consider the electronic signatures to be equivalent to full handwritten signatures, initials, and other general signings as required by agency regulations, unless specifically excepted by regulation(s) effective on or after August 20, 1997. (d) Electronic records that meet the requirements of this part may be used in lieu of paper records, in accordance with 11.2, unless paper records are specifically required. (e) Computer systems (including hardware and software), controls, and attendant documentation maintained under this part shall be readily available for, and subject to, FDA inspection. (f) This part does not apply to records required to be established or maintained by 1.326 through 1.368 of this chapter. Records that satisfy the requirements of part 1, subpart J of this chapter, but that also are required under other applicable statutory provisions or regulations, remain subject to this part. [62 FR 13464, Mar. 20, 1997, as amended at 69 FR 71655, Dec. 9, 2004] Sec. 11.2 Implementation. (a) For records required to be maintained but not submitted to the agency, persons may use electronic records in lieu of paper records or electronic signatures in lieu of traditional signatures, in whole or in part, provided that the requirements of this part are met. (b) For records submitted to the agency, persons may use electronic
https://www.wendangku.net/doc/153197769.html,/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=11... 2012/05/30

FDA检查员指导手册药品生产检查程序

FDA检查员指导手册CP ：药品生产检查程序

目录 对现场报告的要求……………………………………………………3 5 第一部分背 景…………………………………………………………………… 3 6 第二部分执 行………………………………………………………………… 3 6 .目 的…………………………………………………………………… 3 6 . 策 略…………………………………………………………………… 36 2.2.1.对生产企业两年一度的检查（包括重新 包装商、合同实验室等）… 3 6 2.2.2.系统性检查…………………………………………………………… 3 7 2.2. 3.对原料药及制剂生产的系统性检查计划…………………………… 3 8 2.2. 3.1.质量系统……………………………………………………………… 3 8 2.2. 3.2.厂房设施与设备系统………………………………………………… 3 8 2.2. 3.3.物料系统……………………………………………………………… 3 8 2.2. 3. 4.生产系统……………………………………………………………… 3 8 2.2. 3.5.包装和贴签系统……………………………………………………… 3 8 2.2. 3.6.实验室控制系统……………………………………………………… 3 9

.程序管理指导………………………………………………………… 3 9 2.3.1.定 义…………………………………………………………………… 3 9 2.3.1.1.监督性检查…………………………………………………………… 3 9 2.3.1.2.达标检查……………………………………………………………… 4 2.3.1.3.受控状态……………………………………………………………… 4 2.3.1.4.药品工艺……………………………………………………………… 4 2.3.1.5.药品生产检查………………………………………………………… 4 1 第三部分检 查…………………………………………………………………… 4 1 .检查活动……………………………………………………………… 4 1 3.1.1.总 则…………………………………………………………………… 4 1 3.1.2.检查方法……………………………………………………………… 4 2 3.1.2.1.全面性检查的选择…………………………………………………… 4 3 3.1.2.2.简略性检查的选择…………………………………………………… 4 3 3.1.2.3.综合性检查范围……………………………………………………… 4 3 3.1.3.系统性检查范围……………………………………… 4 3

FDA 行业指南 中英对照 待完成

Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation 行业指南 人用药品及生物制品的包装容器和封装系统：化学，生产和控制文件 指南发布者：美国FDA下属的CDER及CBER 发布日期：May 1999 TABLE OF CONTENTS目录 I.INTRODUCTION介绍 II.BACKGROUND 背景 A.Definitions 定义 B.CGMP, CPSC and USP Requirements on Containers and Closures. CGMP, CPSC和USP 对容器和密封的要求 C.Additional Considerations 其他需要考虑的事项 III.QUALIFICATION AND QUALITY CONTROL OF PACKAGING COMPONENTS包装组件的合格要求以及质量控制 A.Introduction 介绍 B.General Considerations 通常要求 https://www.wendangku.net/doc/153197769.html,rmation That Should Be Submitted in Support of an Original Application for Any Drug Product 为支持任何药品的原始申请所必须提供的信息 D.Inhalation Drug Products 吸入性药品 E.Drug Products for Injection and Ophthalmic Drug Products 注射剂和眼科用药 F.Liquid-Based Oral and Topical Drug Products and Topical Delivery Systems 液体 口服和外用药品和外用给药系统 G.Solid Oral Dosage Forms and Powders for Reconstitution 口服固体剂型和待重新溶 解的粉末 H.Other Dosage Forms 其他剂型

瓦斯检查员安全操作规程标准版本

文件编号：RHD-QB-K8003 （操作规程范本系列） 编辑：XXXXXX 查核：XXXXXX 时间：XXXXXX 瓦斯检查员安全操作规 程标准版本

瓦斯检查员安全操作规程标准版本操作指导：该操作规程文件为日常单位或公司为保证的工作、生产能够安全稳定地有效运转而制定的，并由相关人员在办理业务或操作时必须遵循的程序或步骤。，其中条款可根据自己现实基础上调整，请仔细浏览后进行编辑与保存。 ㈠安全规定 ⒈必须按规定对所分管的采掘作业地点进行巡回瓦斯检查或专人定点检查。 ⒉要严格按照确定的地点、次数、检查方式进行检查，严禁空班漏检和假检。 ⒊采煤工作面需测定甲烷和二氧化碳的地点有： ⑴工作面进风流（指进风顺槽至工作面煤壁线以外的风流）。 ⑵工作面风流（指距煤壁、顶、底板各20厘米和以采空区切顶线为界空间风流）。 ⑶上隅角（指采煤工作面回风侧最后一架棚向上

1米处）。 ⑷工作面回风流（指距采煤工作面10米以外的回风巷不与其他风流汇合的一段风流）。 ⒋掘进工作面需测定甲烷及二氧化碳的地点有： ⑴掘进工作面风流（指风筒出口到掘进工作面的一段风流）。 ⑵掘进工作面回风流（指风筒出口到巷口一段风流）。 ⑶局部通风机前后各10米以内的风流。 ⑷局部高冒区。 ⒌放炮地点检查甲烷的部位有： ⑴采煤工作面放炮点的瓦斯检查应在工作面煤壁上、下各20米范围内的风流中进行。 ⑵掘进工作面放炮地点的瓦斯检查应在该地点向外20米范围内的巷道风流中进行。

⒍检查瓦斯的次数为：高瓦斯矿井的采掘工作面，瓦斯检查次数为每班不少于3次。采掘工作面瓦斯坚持巡回检查的时间间隔要均匀。 ⒎瓦斯检查牌板的设置位置以及需填写的内容，要符合有关规定。要求位置显眼、内容齐全，检一次，填一次。 ⒏瓦斯检查时，要严格按规定操作，发现不安全隐患，要先消除隐患再进行检查。 ⒐经分析确定的不宜安排瓦斯检查员检查的地点，不得擅自安排瓦斯检查员进入检查瓦斯。 ⒑实行现场指定地点（回采面在回风巷巷口、掘进面在风机边）的交接班制度。下一班人员不到，上一班人员不走，以防空班。 ㈡操作准备 ⒈准备仪器：下井要带齐瓦斯检测仪、温度计、

安全员手册最新版

安全员手册（2021版） 2021-1-11发布2021-3-1 实施 XXX有限责任公司发布

安全员手册 前言 《安全员手册》的编制是遵照“安全发展、预防为主、综合治理”的方针，目的是不断增强各级专兼职安全员、群安员的安全生产观念，提高安全管理业务素质和能力，打造项目安全文化，实现我公司的健康发展和安全生产。 《安全员手册》集知识性、实用性于一体，它贴近生产，具有较强的指导性和可操作性，是安全工作的得力"助手"，是广大安全工作者的必备手册。希望每位安全员都能从中有所裨益。 本手册适用于公司机关、项目安全管理人员以及普通员工阅读使用。 安全工作宗旨 关爱生命安全第一 遵章守纪从我做起

要我安全我要安全 我懂安全我会安全 目录 一、安全员的基本任职条件 (5) 二、安全员的检查权、奖惩权和否决权 (5) 三、安全员的职责 (6) 四、安全员的日常工作 (6) （一）建立并落实企业安全生产规章制度 (6) （二）对安全检查发现的问题作出处理 (7) （三）主要内业工作 (7) 五、安全员工作中应注意的问题 (8) 六、安全管理基本知识 (9) 1、如何层层签订安全生产协议书 (9) 2、安全生产责任制的考核工作 (10) 3、安全生产管理“五同时”原则 (10) 4、安全生产“一票否决”原则 (10) 5、如何建立项目安全生产领导组 (10) 6、项目安全总监设置要求 (11) 7、特种作业人员管理 (11)

8、特种作业人员资格 (11) 9、三级安全教育培训的内容 (12) 10、安全生产费用管理 (12) 11、安全生产费用帐目分类 (13) 12、安全生产费用提取标准 (13) 13、专项方案编制的内容 (13) 14、安全专项施工方案审批程序 (14) 15、如何进行日常安全检查工作 (14) 16、如何进行专项检查工作 (14) 17、如何进行定期检查工作 (15) 18、如何上报安全生产事故 (15) 19、事故处理“四不放过”原则 (15) 20、火灾处置的原则和要点 (15) 21、如何应对用电安全事故 (16) 22、专项应急预案编制的主要内容 (16) 23、应急物资的储备与管理 (16) 24、如何正确佩戴安全帽 (16) 25、漏电保护器的选择与使用标准 (17) 26、如何存放易燃、易爆、有毒等危险品 (17) 27、火工品仓库的规定 (17) 28、各种气瓶的运输、存放、使用规定 (17) 29、起重设备钢丝绳的使用规定 (18)

FDA制剂厂检查指南(英译)

对制剂企业的检查-CGMP 备注：这个文件是对检查者和其他的FDA官员的参照。这份文件并不限制FDA，并不获取任何利益，义务，权利，或豁免某人 1简介 这个文件介绍到一个大约的药厂检查指导他们是否符合药物的CGMP。这个指导应该被用来作IOM的介绍，其他的药物检查指导，和复核项目。这个检查的指导相对于IOM的第十章，一些指导是： a 原料药视察指导 b 高纯水系统视察的指导 C QC实验室视察的指导 D 微生物QC实验室的指导 E 冻干注射剂视察的指导 F 清洁验证视察的指导 G 制药过程中的计算机系统的视察的指导 H 一般工艺过程验证的指导 2 CGMP 处方和非处方 所有的药物的生产过程要对应于CGMP否则就被认为在FDC实施中掺假。501（a）(2)(B) 依据处方药物的记录一定要对照于704（a）(1)(B)章。如果药物是OTC药物被NDA或ANDA覆盖，FDA可以回顾，复制，验证在505（k）(2)章下的FDC。然而，如果产品是在FDA没注册过的OTC药

物。并没有法定的严格要求在视察过程中给视察者看的的记录要按704章FDC的要求。而且，所有的处方药和OTC 药的生产必须符合CGMP的要求，包括那些记录。视察者应该回顾这些记录作为决定是否符合CGMP要求的一部分。在很少的场合，可以拒绝回顾OTC的记录因为并没有法定要求这样做。当工厂在没有法定义务去提供回顾这些记录时，没有减轻需要符合在501（a）(2)(B)CGMP的要求，包括对主体文件的要求。 如果一个工厂拒绝回顾OTC的记录，视察者应该被其他的视察方法决定特别符合CGMP的要求。视察者观察和查找对于处方药和非处方药并不根据FDA-483确定的检查表中做的行为。 组织和人员 工厂一定要有QC控制文件描述CFR的责任和权威。QC文件一定要在表明它的相对于生产文件的独立性，在书面表明它的责任权属。 表明操作者的官员的名字，头衔和内在的责任，其他的主要的职员在IOM中列出。 在制药工业，一个职员的受教育和培训对于质量产品的位置很有用。报道是否这个工厂有一个严格的培训计划，描述培训接受的类型。一个职员的接受的培训应当被记录 QC在每个产品的生产过程中要有日常记录，有一个书写的日常流程。详细的回顾这些记录。这个报道将会很快让你了解生产过程在控制中。这个报告一定要提供所有的在中控中或最终产品测试中失败的批次，检查这些失败。