非氟喹诺酮的发现_构_效关系及其特性

文章编号:1001-8751(2006)01-0016-06

非氟喹诺酮的发现、构2效关系及其特性

摘要:　本文在比较详细地介绍了62位非氟喹诺酮(NF Q s )的发现、发展及其代表物T 23811出现全过程的基础上,阐述了NF Q s 的结构优化策略,72和82位取代基对抗菌活性的影响等。构2效关系研究表明,62氟代对抗菌活性的贡献大小主要取决于72位取代基的性质,活性越强的NF Q s 62位引入氟原子对其活性的贡献越小,从而为NF Q s 的进一步发展奠定了理论基础。本文还简要介绍了NF Q s 具有比氟喹诺酮(F Q s )更小的基因毒性、更优良的体内活性、与靶酶相互作用以及更不易产生耐药性等特点。总之,具有优良抗菌活性的NF Q s 的出现,是对“62氟代是使喹诺酮具有优良抗菌活性所必需”这一传统认识的重大突破,而目前已接近完成Ⅲ期临床研究的T 23811(garenoxacin )无疑更坚定了人们对NF Q s 进一步研究的信心。同时,随着对NF Q s 构2效关系认识的不断深入,今后必将会筛选出更具特点的

NF Q s 类药物造福人类。

关键词:　NF Q s;　构2效关系;　特性

中图分类号:　R978.1+9 文献标识码:　A

喹诺酮是一类全合成抗菌药,其生物靶酶为细

菌的拓扑异构酶Ⅱ(DNA 促旋酶)和拓扑异构酶Ⅳ,这2种酶是使细菌细胞DNA 复制过程保持拓扑学所必需的酶。这类药物的发现源于抗疟药2氯喹的合成过程中所分离出的一种副产物(72氯212乙基21,42二氢242氧代喹啉232羧酸),而应用于临床的第一个喹诺酮类抗菌药则是1962年问世的萘啶酸。经过40余年的发展,目前这类药物已成为一大类广泛应用于临床的广谱、高效、低毒性的抗感染化疗药物。

第一代喹诺酮(萘啶酸,吡哌酸,氟甲喹)的结构见图1。这些药物对大多数革兰阴性菌有活性,但对革兰阳性菌无活性或活性极弱。其药动学性质决定了它们不适于治疗全身性感染,但鉴于其可迅速经尿排泄,故被用于治疗尿路感染(UTI )。

在此基础上,随着对其构2效关系认识的不断深入,药物学家在随后的几十年中又陆续开发出第二代和第三代喹诺酮类抗菌药(见图1)。

第二代喹诺酮的结构特点是62氟代和72(12哌嗪基)取代(见图1),即氟喹诺酮(F Q s )。它们除了对革兰阴性菌具有优良活性外,对革兰阳性菌也具有一定的活性。在临床上除了用于对付UTI 外,还广泛应用于治疗全身性感染。随着这些早期氟喹诺酮在临床上的广泛应用,其耐药性(主要是革兰阳性致病菌)也迅速出现。

为了进一步改善这类药物对革兰阳性菌的活性,经过药物化学家的孜孜探索,2类结构新颖的针对革兰阳性菌的氟喹诺酮被先后开发成功:第1类是82甲氧基取代的氟喹诺酮,如加替沙星和莫西沙

星;第2类是12(2,42二氟苯基)取代和72位连接特

殊结构侧链的1,82萘啶酮类,如曲伐沙星(见图1)。这2类新型氟喹诺酮在临床上主要用于治疗社区获得性呼吸道感染

。

图1　前三代喹诺酮的典型代表物

细菌对喹诺酮的耐药机制主要有3种:1)拓扑异构酶Ⅱ,即DNA 促旋酶的变异;2)细菌膜渗透性降低;3)药物主动外排。其中第1种机制是细菌对喹诺酮产生耐药性最有效的途径。在保持广谱抗菌活性的同时如何以这3种机制为切入点来克服细菌的耐药性就自然成为近年来该领域研究的主要方

?

61?国外医药抗生素分册2006年1月第27卷第1期

向。其中,62去氟喹诺酮,即非氟喹诺酮(NF Q s)的出现就是这一思路的具体体现。通过对NF Q s的优化,有望从中筛选出能有效对付目前对氟喹诺酮耐药的革兰阳性致病菌的新品种。本文重点综述了这类新型NF Q s的发现、构2效关系及其特性。

1　NF Q s的发现

1980年,Koga等发表了第1篇有关62氟喹诺酮的药物化学论文,这类药物的体外活性远远优于此前的喹诺酮(见图2),这是喹诺酮发展史上的一个里程碑。这里仅以12乙基272哌嗪基喹诺酮系列为例说明之。由图2可见,62氟喹诺酮(No.1)的抗菌

活性(以及抗菌谱)明显优于62氢282氟类似物(No.

2)或6,82二氢类似物(No.3)。基于这一构2效关

系,随后20余年里人们对这类药物的研究几乎全部

集中于62氟喹诺酮

。

No.R6R8金葡菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌

1F H0.390.050.39

2H F12.50.78 1.56

3H H12.50.78 3.13

图2　氟对12乙基272哌嗪基喹诺酮抗菌活性的影响

(M I C:μg/mL)

对上述62氟喹诺酮这一经典结构的首次挑战

出现于1992年发表的一篇论文。该论文指出,只要

母核的12位和72位连有适宜的取代基,完全可能从

中筛选出活性相当于62氟喹诺酮的62去氟喹诺酮。

与12乙基272哌嗪基喹诺酮系列不同,12环丙基272

(3S)2氨基吡咯烷基喹诺酮类似物之间的活性没有

明显差别(见图3)。由图3可见,82氟262氢喹诺酮

的活性(No.2)与典型的62氟282氢喹诺酮(No.1)相

当,这表明把62位氟移至82位,同样具有优良的活

性。与相应的62氟或82氟化合物(No.1或No.2)相

比,6,82二氢类似物(No.3)活性较低,表明82氢不

利于NF Q s保持优良活性。

1996年,Ceccetti报道了82甲基262氢喹诺酮系

列,其72位取代基为典型的氟喹诺酮侧链(只是去

掉了其中的碱性氮)。图4列出了2个82甲基262去

氟喹诺酮和2个相关的62氟喹诺酮的活性,其中化

合物No.1说明82卤代并非是62去氟喹诺酮类具有

优良抗菌活性所必需;化合物No.2则说明经典的

32氨基吡咯烷用非取代的哌啶替代后的抗革兰阳性

菌的活性明显改善,但对革兰阴性菌活性的影响似

乎相反;比较82甲基取代的化合物No.2与62位引

入氟原子的化合物(No.3),说明62氟代并非是抗革

兰阳性菌活性所必需,但62氟代对抗革兰阴性菌活

性的贡献则是明显的;比较化合物No.3与No.4,说

明在82氢的情况下,62氟代对活性的改善是必需的。

在总结上述62去氟喹诺酮构2效关系的基础上,

1997年,Toya ma报道了另一新型的62去氟喹诺酮系

列,该系列仍沿用12环丙基262氢282取代喹诺酮母

核,其代表物T23811的结构(见图5)与典型的氟喹

诺酮存在2个区别:72位为芳香基取代和82位为二

氟甲氧基取代。

No.R6R8金葡菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌

1F H0.030.0040.25

2H F0.030.0080.25

3H H0.250.0080.5

图3　氟对12环丙基272(32氨基吡咯烷基)喹诺酮抗菌活性

的影响(M I C:μg/mL)

图4　2个82甲基262去氟喹诺酮和2个相关的62氟喹诺酮

的抗菌活性(M I C:μg/mL)

芳香基团作为72位取代基源于第一代喹诺酮

罗索沙星(r os oxacin),其他位置取代基与典型的第

二代喹诺酮一样。据报道,具有这种结构的62氢喹

诺酮一般表现出强的裂解基因毒性和致突性,而T2

3188中72位芳香基结构的独特性决定了其裂解基

因毒性是可以接受的。

?

7

1

?

非氟喹诺酮的发现、构2效关系及其特性　刘明亮编译

图5　T23811/BMS2284756

72芳香基取代喹诺酮系列化合物的抗菌活性(图6)表明,62氟取代物的活性总体上优于相应的62氢类似物(比较No.1对2、No.3对4、No.5对6以及No.7对8),而82甲基、甲氧基和二氟甲氧基三系列取代物的活性大体相当,但均优于相应的82氢类似物(比较No.1、3、5、7和No.2、4、6、8两个系列)。由此可以确认,82位引入取代基是这类62去氟喹诺酮系列具有优良活性所必需,这与图3和图4的构2效关系一致。

小鼠微核试验结果表明,62氢喹诺酮的体内裂解基因毒性较弱,而相应的62氟喹诺酮则可系统性的刺激微核的形成(见图6)

。

No.12345678

R8H H Me Me O2Me O2Me O2CHF2O2CHF2 R6H F H F H F H F

金葡菌0.10.0120.025≤0.0060.0250.0120.050.025肺炎链球菌0.20.0120.050.0120.0250.0120.050.025大肠埃希菌≤0.006≤0.006≤0.006≤0.006≤0.006≤0.006≤0.006≤0.006铜绿假单胞菌0.390.100.780.20.780.390.780.39

裂解基因毒性32+2+2+2+

3雄性ddY小鼠的微核形成试验(静脉剂量:150mg/kg);2:阴性;+:阳性

图6　12环丙基272异吲哚基喹诺酮的抗菌活性(M I C:μg/mL)及裂解基因毒性

进一步的急性毒性试验结果表明,T23811的毒

性弱于相应的82甲氧基和72位侧链不连(R)2甲基

的类似物。

T23811、环丙沙星和曲伐沙星的动物(犬)药动

学性质见表1。由表1可见,T23811的吸收良好,其

C max略低于曲伐沙星而是环丙沙星的2倍,AUC则

明显大于后二者。

表1　T23188、环丙沙星和曲伐沙星的动物(犬)

药动学性质(单剂口服剂量:5mg/kg)

C max

(μg/mL)

T max

(m in)

T1/2

(h)

AUC02t

(μg?h/mL)

生物利用

度(%)

T23811 1.62120 4.318.881

环丙沙星0.8260 4.5 5.5455

曲伐沙星 1.92120 3.59.732

T23811/BMS2284756具有优良的体内外抗菌活

性,其Ⅲ期临床研究目前已接近完成,极有望成为临

床上治疗呼吸道感染的候补药物。

就在T23188研发的同时,Pr octer2Ga mble制药

公司系统地研究了12、52、62和72位取代基不同组合

时非氟喹诺酮的构2效关系。为简便起见,本文重点

对62、72和82位取代基不同组合时该系列的构2效关

系、性质及其分子作用机制的初步研究结果加以综

述。

2　NF Q s的优化策略

拓扑异构酶Ⅱ中的基因突变是导致细菌对喹诺

酮产生耐药性的主要原因,尽管这种突变十分频繁,

但最初的突变产生于拓扑异构酶Ⅱ(或拓扑异构酶

Ⅳ)中Gyr A的亲酯性残基Ser83(通常为丙氨酸或

色氨酸)。细菌所以对喹诺酮产生高度耐药性大多

源于这种突变。

基于以上发现,不难得出这样的新药设计理念:

对野生型酶和Ser83突变酶具有相当抑制作用的化

合物应该能有效对付喹诺酮的耐药性细菌。此外,

鉴于Ser83突变普遍存在于高度耐药性的细菌之

中,这样的化合物也应该不易出现细菌耐药性。在

NF Q s设计中,必须系统地测定它们对野生型酶和

Ser83突变酶的活性(即对超螺旋化的抑制作用),

并以二者的I C

50

之比作为新药设计的主要标准。

3　82位取代基对抗菌活性的影响

不同82位取代的12环丙基272(3S)2氨基吡咯烷?

8

1

?国外医药抗生素分册2006年1月第27卷第1期

基NF Q s 的抗菌活性见图7。由图7可见,82氟代物对革兰阳性菌和革兰阴性菌的活性约分别是相应的82氢类似物的4倍和2倍,这与此前的实验结果一致。单就抗菌活性而言,82位的最佳取代基当属氯,该化合物(No .3)除具有优良的抗革兰阴性菌活性外,对革兰阳性菌(包括喹诺酮耐药菌)的活性是该系列中最强者。82甲氧基物(No .4)对革兰阴性菌和抗革兰阳性菌的活性均较强,其抗菌活性略优于82氟类似物。

总之,82位取代基的大小似乎是影响该NF Q s 系列抗革兰阳性菌活性的最重要因素

。

No . 123456

R 8

H

F Cl

Me O

Me

环丙沙星

金葡菌 0.5

0.120.06≤0.060.120.5CR 金葡菌 1

1614416肺炎链球菌 4

10.5

1

0.5

1大肠埃希菌 0.060.030.03≤0.06≤0.030.008铜绿假单胞菌　0.5

0.25

0.12

0.5

0.06

0.5

CR:对环丙沙星耐药(下同)

图7　不同82取代的12环丙基272(32氨基吡咯烷基)

NF Q s 的抗菌活性(M I C:μg/mL )

4　72位取代基对抗菌活性的影响

第一代喹诺酮的72位取代基包括哌嗪基(如吡哌酸)和吡咯基(如吡咯酸)等。此后的氟喹诺酮也采用这些取代基,环丙沙星、氧氟沙星等许多早期的

第二代喹诺酮的72位取代基多为哌嗪基,而近年来

开发的新氟喹诺酮(如莫西沙星、曲伐沙星)则多采用72吡咯烷基取代。此外,许多其他杂环物,如哌啶、马啉、氮杂环丁烷等也可作为72位取代基。

本文所引述的有关数据充分说明72位取代基对非氟喹诺酮的抗菌活性具有重要影响。不同72取代的82甲氧基212环丙基非氟喹诺酮系列的抗菌活性见图8。

与Koga 等的实验结果相似,72哌嗪取代的非氟喹诺酮(No .1)对革兰阴性菌和革兰阳性菌仅具有很弱的活性。

32氨甲基吡咯烷迄今仍是氟喹诺酮类最优良的72位侧链之一,近年来,32氨乙基吡咯烷也曾被作为该领域的研究重点。32氨甲基吡咯烷基取代的NF Q s (No .3)对革兰阳性菌具有优良的活性,但对革

兰阴性菌的活性一般,而32氨乙基吡咯烷基取代的

NF Q s (No .4)则具有优良的广谱抗菌活性。显然,将32氨乙基吡咯烷基引入NF Q s 的72位后其构2效关系出现了重大突破。

虽然哌啶不像吡咯烷被研究应用的如此广泛,但也一直被作为氟喹诺酮的72位侧链加以研究。最近上市的作为临床后选药物的12环丙基282甲氧基272(32甲胺基212哌啶基)262氟喹诺酮(巴罗沙星)就是72哌啶基取代氟喹诺酮的典型代表物。与胺烷基吡咯烷基取代的NF Q s 相似,32氨基212哌啶基取代的NF Q s (No .5)也具有广谱抗菌活性,而42氨基212哌啶基类似物(No .6)的活性则很弱。与吡咯烷基取代的

NF Q s 系列相反,32氨甲基212哌啶基类似物(No .7)的活性极弱。

图8　不同72位取代的12环丙基282甲氧基NF Q s 的抗菌活性(M I C:μg/mL )

?

91?非氟喹诺酮的发现、构2效关系及其特性　刘明亮编译

由图8可见,72位侧链所连的碱性氮对NF Q s 的抗菌活性具有极其重要的作用。有趣的是,三维分子结构分析结果显示,在各种系列的活性NF Q s 的稳定构型中,碱性氮所处的空间位置均相同。5　氟对抗菌活性的影响取决于72位侧链

3组不同72取代的12环丙基282甲氧基F Q /NF Q

的抗菌活性列于图9。由图9可见,72哌嗪基取代的NF Q s 的抗菌活性明显低于相应的F Q s 类似物(No .1对No .2)。相反,72氨乙基吡咯烷基取代的F Q s 去氟后其抗菌活性没有明显降低(No .3对No .4),而72哌啶基取代的F Q s 去氟后其抗菌活性有增大的倾向(No .5对No .6)。这表明,NF Q s 的活性越强,62

位引入氟对其总的抗菌活性的影响越弱。这一发现

提示,如果活性NF Q s 与F Q s 的作用靶点相同,那么其作用方式可能不同于典型的F Q s 。从NF Q s 研究中出现的新型QRDR 突变以及它们与典型的F Q s 之间存在不完全的交叉耐药性佐证了NF Q s 与靶酶的作用方式不同于早期的F Q s

。

图9　3组不同72取代的12环丙基282甲氧基F Q /NF Q

的抗菌活性(M I C:μg/mL )

6　NF Q s 的基因毒性

综上可见,某些NF Q s 的确具有潜在的广谱抗菌活性。3组不同82取代的12环丙基272(32胺基吡咯烷基)F Q /NF Q 诱发体内(CHO 细胞)微核增多的趋势列于图10。显而易见,F Q s 明显比相应的NF Q s 具有更强的裂解基因毒性,并且与剂量呈线性

关系,而NF Q s 不仅表现出较低的基因毒性,而且与剂量无明显的相关性。这一结论具有普遍性,且与12、82和72位取代基的类型无关

。

R 8F F Cl Cl Me O MeO R 6

F

H

F

H

F

H

剂量(μg/mL )

微核细胞/双核细胞的比率10.2 2.252

12

1.5225.6

2.250.753 1.50.752

6450 1.25 3.5 1.57.5

2.8416042

1.2515.5

0.75毒性 1.75400

毒性0.5

毒性

3.5

毒性

2

图10　3组不同82取代的12环丙基272(32胺基吡咯烷基)

F Q /NF Q 的裂解基因毒性

7　NF Q s 的体内保护疗效

2种NF Q s 和3种相关的F Q s 对小鼠败血症模型(4种菌株和2种给药途径)的活性见图11(菌名后括号内的数字表示环丙沙星对该菌的M I C )。由

图11可见,NF Q s 和F Q s 采用的剂量相当时,无论口服或皮下给药,2种NF Q s 对金葡菌(包括对喹诺酮敏感和耐药菌)的体内活性均明显优于环丙沙星、加替沙星和克林沙星。环丙沙星对耐喹诺酮的肺炎链球菌感染的小鼠模型不具有保护疗效,2种NF Q s 在皮下给药时的效果明显优于加替沙星和克林沙星,而口服给药时,2种NF Q s 的保护疗效是加替沙星的2倍,与克林沙星相当。对铜绿假单胞菌,环丙沙星和克林沙星的疗效最佳。总之,就图11中所列化合物在体内的保护疗效而言,2种NF Q s 均优于与之对照的3种F Q s 。

8　NF Q s 与靶酶的相互作用

迄今已有数篇研究论文就NF Q s 对靶酶的独特作用机制进行了论述。下文重点讨论NF Q s 与靶酶的相互作用,尤其是NF Q s 对喹诺酮的各种耐药酶、耐药菌的活性及其出现耐药性的趋势等。8.1　NF Q s 对喹诺酮耐药酶的活性

3种不同72取代的12环丙基282甲氧基NF Q s 与4种F Q s 基准物对野生型和喹诺酮耐药型大肠埃希菌DNA 促旋酶的活性见图12。由图12可见,这3种NF Q s 对野生型酶的活性弱于加替沙星和克林沙星而与环丙沙星和曲伐沙星相当,对喹诺酮耐药的色氨酸酶Ser 83的活性同样弱于加替沙星和克林沙星但优于环丙沙星和曲伐沙星。

8.2　NF Q s 对已知喹诺酮耐药的大肠埃希菌突变体的活性

上述3种NF Q s 与环丙沙星对拓扑异构酶基因

?

02?国外医药抗生素分册2006年1月第27卷第1期

中存在各种突变的若干菌株的抗菌活性列于图13。由图13可见,环丙沙星(迄今仍是对革兰阴性菌活性最强的喹诺酮)对野生型菌株的活性约是3种NF Q s 的4～8倍;对Gyr A (S83L )突变体而言,环丙沙星和NF Q s 的活性仅分别为对野生型的1/8和1/2～1/4;对携带突变基因的菌株Gyr A (S831和

D87N )以及Par C (S801)而言,环丙沙星和NF Q s 的

活性仅分别为对野生型的1/256和1/16～1/32。虽然未曾直接测得NF Q s 对相应的拓扑异构酶Ⅳ的Ser 80突变体的活性,但基于对突变促旋酶Ser 83的良好活性,可以推测NF Q s 对它们也应该具有相当的活性

。

SC:皮下注射;P O:口服;QR:对喹诺酮耐药

图11　2种NF Q s 和3种相关的F Q s 基准物对小鼠败血症模型的体内保护疗效(P D 50:mg/kg

)

图12　3种NF Q s 和4种F Q s 对野生型和喹诺酮耐药型

大肠埃希菌S83W 突变促旋酶的超螺旋抑制活性

8.3　耐药性

对野生型金葡菌经3步耐药突变筛选出的耐药性金葡菌的抗菌活性测定结果表明,相对于野生菌株,虽然NF Q s 、加替沙星和克林沙星的活性也有所降低,但其减弱程度明显低于环丙沙星和曲伐沙星。

此外,对利用螺旋盘技术而获得的耐药突变株的抗菌活性测定结果表明,

只有那些多重突变的金

图13　3种NF Q s 与环丙沙星对野生型大肠埃希菌和2种对

喹诺酮耐药突变体的抗菌活性(M I C:μg/mL )

葡菌,包括DNA 促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的独特残基

(Grl A 中的H is103和Ser52)才可能对NF Q s 产生高度耐药性和使NF Q s 的主动外排增加。以上结果均说明,相对于F Q s 来说,NF Q s 更不易产生耐药性。9　结语综上所述,某些62去氟喹诺酮完全有望成为潜在的优良抗菌药,这是对“62氟代是使喹诺酮具有优良抗菌活性所必需”这一传统认识的重大突破。具体来说,与相应的F Q s 相比,一方面,NF Q s 的基因毒性更低;另一方面,通过对取代基的进一步优化,可

(下转第43页)

?

12?非氟喹诺酮的发现、构2效关系及其特性　刘明亮编译

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以使NF Q s的抗菌活性与基因毒性之间得到更好的平衡,完全有可能筛选出对革兰阳性菌或革兰阴性菌具有优良活性的广谱喹诺酮,尤其是对革兰阳性菌具有优良活性的62去氟喹诺酮。目前已接近完成Ⅲ期临床研究的T23811(garenoxacin)无疑更坚定了人们对NF Q s进一步研究的信心。

近年来,有人提出将喹诺酮设计为对靶酶中的2种拓扑异构酶Ⅱ(细菌对喹诺酮的高度耐药性源于这2种基因酶的同时突变)均具有相当强的抑制作用以降低细菌耐药性的出现这一设想。与其他喹诺酮一样,NF Q s可能对拓扑异构酶Ⅱ(DNA促旋酶)或拓扑异构酶Ⅳ或对二者同时具有抑制作用, NF Q s对金葡菌就是属于这种情况。然而,这种强的抑制作用既与抑制剂本身有关,也与细菌的种类有关,故设计这样的广谱抑制剂,具有相当大的挑战性。

此外,NF Q s的设计策略主要集中于对喹诺酮耐药性或野生型细菌的研究方面,并以对野生型细菌和耐药型S83W酶的活性比值为标准来评价之。根据这一标准而设计的NF Q s不仅对耐药的S83W细菌具有更强的活性,而且对包括很多临床分离的其他喹诺酮耐药性的拓扑异构酶突变株也具有更强的活性。这说明根据喹诺酮对大肠埃希菌S83W的抑制作用可以预测其对许多致病菌中存在的耐药性拓扑异构酶的活性。

刘明亮　编写　郭慧元　校

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质粒介导的细菌对喹诺酮耐药机制的研究　李红

常用氟喹诺酮类药物的临床效应

常用氟喹诺酮类药物的临床效应 关键词氟喹诺酮抗菌效力临床效应 自1962年Lesher等发现第一个吡酮酸类（也称喹诺酮类）抗菌剂萘啶酸以来，已合成了不少相关类似物。然而，只是在发现氟哌酸及其细菌靶酶DNA旋转酶后，对这类药物的兴趣才明显增加，成为抗感染药物研究活跃领域，并取了令人瞩目的进展。 许多氟代化合物（统称氟喹诺酮类），相继用于临床或进入临床、药理研究，其中常用的有:氟哌酸、氟嗪酸、氟啶酸、环丙氟哌酸等。它们都具有1-取代-1,4二氢-4-氧吡啶-3-羧酸部分与第二芳环或芳杂环稠合的结构特点。 这类药物是在结构基本骨架的1,3,4,6,7及8位上引入侧链而加以改良的。但共有取代基为3位取代的羧基和4位取代的羰基，这些取代基是发挥抗菌作用必须的基团。由于分子中有亲水性哌嗪环与疏水性的氟原子，使具有恰当的油／水分配系数，提高了对细菌外膜的渗透性，扩大了抗菌谱，增强了抗菌效力，且有 助于药物在宿主体内的动态分布。上述4种药物的抗菌作用如表1所示，对G －及G+菌有良好的抗菌作用。G+菌的超过NA、PPA（吡哌酸Pipernidie Acid）等一、二代老品种，尤其对绝大多数G菌包括绿脓杆菌、多级耐药株有更显著的抗菌活性，超过目前临床应用的其它抗菌药物，特别是以质粒为中介的耐药菌引起的严重感染有重要意义。其作用机制是通过与细菌DNA复制所必须的DNAgyrase(旋转酶，又称Topolsomerase-II拓扑异构酶)的亚基A（Subumit）结合，抑制DNA合成复制化，从而使细菌不能增殖，达到杀菌作用。 本类药物口服后迅速地吸收，尿药浓度超过临床上所有尿道细菌病原菌的MIC，血清和组织浓度高于大多数G －和G+菌的MIC，有相当长的半衰期 （T1/2）,在某些情况下允许8～12小时或更长时间的投药间隔。成人每次给予氟喹诺酮200mg，空腹口服时的药动学指标如表2所示。上述4种药物的Tmax 为1～1.5小时，与T1/2约3～6小时近似。Cmax约1～2μg/ml，ACU约5～17gμg ﹒h/ml。其中OFLX吸收最佳，ENX半衰期最长。且由于分子量小、蛋白结合率低（15%～30%），在液体组织中分布良好。本类药物主要经过肾及肝排泄，尿和胆汁中浓度高。NFLX、OFLX、ENX、CPFX的胆汁浓度分别是血浓度的3～10、2～4、5、8～10倍，对慢性呼吸道感染，每次0.2g，每日3～4次，连服数日，NFLX、OFLX、ENX、CPFX的痰浓度分别为0.05～0.5μg／ml、0.5～1μg ／ml、0.2～0.6μg／ml。向前列腺、扁桃腺组织及皮肤的运转也良好。 氟喹诺酮类药物临床应用很广泛，疗效突出，口服吸收良好，组织分布广，大部分以原形从尿中排出，自然耐药频率低，毒副反应小，临床上广泛用于对包

执业药师药理学第七章 大环内酯类习题及答案

第七章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 一、A 1、红霉素的作用机制是 A、与核蛋白30s亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成 B、与核蛋白50s亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成 C、与核蛋白70s亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成 D、抑制细菌蛋白质的合成的全过程 E、影响细菌细胞膜的通透性 2、与罗红霉素特性不符的是 A、耐酸，口服吸收较好 B、体内分布广，肺、扁桃体内浓度较高 C、用于敏感菌所致呼吸道感染、耳鼻喉感染等 D、抑制细菌核酸合成 E、胃肠道反应较红霉素少 3、对青霉素过敏的革兰阳性菌感染者可用 A、红霉素 B、氨苄西林 C、羧苄西林 D、苯唑西林 E、以上都用 4、治疗支原体肺炎宜首选的药物是 A、链霉素 B、氯霉素 C、红霉素 D、青霉素G E、以上均不是 5、红霉素的主要不良反应是 A、耳毒性 B、肝损伤 C、过敏反应 D、胃肠道反应 E、二重感染 6、治疗军团病应首选的药物是 A、氯霉素 B、四环素 C、庆大霉素 D、红霉素 E、青霉素G 7、第一代大环内酯类抗菌作用特点不包括 A、抗菌谱较窄 B、对多数革兰阳性菌、厌氧菌抗菌作用强 C、对多数革兰阴性菌作用强 D、对军团菌、支原体、衣原体抗菌作用强 E、与敏感菌核糖体50S亚基结合，抑制蛋白质合成 8、对大环内酯类抗生素的描述，错误的是 A、细菌对本类各药间有完全的交叉耐药性 B、酯化衍生物可增加口服吸收 C、不易透过血脑屏障 D、口服主要不良反应为胃肠道反应 E、抗菌谱窄，比青霉素略广 9、关于万古霉素，描述错误的是 A、可用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起的严重感染 B、可引起伪膜性肠炎 C、作用机制是阻碍细菌细胞壁的合成 D、属于快速杀菌药 E、与其他抗生素间无交叉耐药性 10、常用于治疗耐甲氧西林的葡萄球菌引起的严重感染的药物是

喹诺酮类抗菌药的适应证和注意事项

喹诺酮类抗菌药的适应证和注意事项 临床上常用者为氟喹诺酮类，有诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星等。近年来研制的新品种对肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用增强，对衣原体属、支原体属、军团菌等细胞内病原或厌氧菌的作用亦有增强，已用于临床者有左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。 一、适应证 1. 泌尿生殖系统感染：本类药物可用于肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等所致的尿路感染；细菌性前列腺炎、淋菌性和非淋菌性尿道炎以及宫颈炎。诺氟沙星主要用于单纯性下尿路感染或肠道感染。但应注意，目前国内尿路感染的主要病原菌大肠埃希菌中，耐药株已达半数以上。 2. 呼吸道感染：环丙沙星、氧氟沙星等主要适用于肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染。左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等可用于肺炎链球菌和溶血性链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳

炎等，及肺炎链球菌、支原体、衣原体等所致社区获得性肺炎，此外亦可用于革兰阴性杆菌所致下呼吸道感染。 3. 伤寒沙门菌感染：在成人患者中本类药物可作为首选。 4. 志贺菌属肠道感染。 5. 腹腔、胆道感染及盆腔感染：需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用。 6. 甲氧西林敏感葡萄球菌属感染。本类药物对甲氧西林耐药葡萄球菌感染无效。 7. 部分品种可与其他药物联合应用，作为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药。 二、注意事项 1. 对喹诺酮类药物过敏的患者禁用。 2. 18岁以下未成年患者避免使用本类药物。 3. 制酸剂和含钙、铝、镁等金属离子的药物可减少本类药物的吸收，应避免同用。 4. 妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物。

氟喹诺酮类药物的不良反应

摘要：氟喹诺酮类药物因其抗菌谱广、抗菌活性强，已成为临床上的常用药但由于药物本身特性及不合理用药和滥用药物现象的存在，引起了一系列的不良反应。常见的有皮肤过敏及光敏反应、中枢神经系统反应、循环系统反应、消化系统反应、泌尿系统反应、呼吸系统反应、软骨毒性、肝脏毒性、生殖毒性、跟腱炎和局部刺激症状等，对动物及人类健康造成了一定危害。因此，医护人员及兽医工作者应熟练地掌握氟喹诺酮类药物的不良反应特征，避免其造成的伤害，从而保障人与动物的身体健康。 关键词：氟喹诺酮类药物；不良反应；毒性 氟喹诺酮类(fluoroquinolones，FQNS或FQS)药物属第3代喹诺酮类抗菌药，开发于20世纪80年代，因其在喹诺酮萘啶环的6位处引入了氟原子，7位上都连有哌嗪环，所以统称氟喹诺酮类，是一系列新型氟取代的喹诺酮类衍生物。该类药物的抗菌谱明显比第1代和第2代扩大，抗菌活性也显著增强，对葡萄球菌、肺炎球菌、某些厌氧菌和支原体等均有效，特别是对绿脓杆菌效果好，几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病。按国际非专用药名命名原则，对该类新药均采用“-oxacin”来定名，以表示它们在药理方面的相似性及组群关系。该构词成份在我国音译为“沙星”。 FQNS药物具有吸收好，组织浓度高，半衰期长，抗菌谱广等优点，已成为人医和兽医临床上的常用药品。主要品种有诺氟沙星(Norfloxacin)、培氟沙星(Pefloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氟罗沙星(Fleroxacin)、恩诺沙星(Enrofloxacin)、甲磺酸达氟沙星(Danofloxacin mesylate)、盐酸沙拉沙星(Sarafloxacin hydrochloride)、马波沙星(Mar bofloxacin)、奥比沙星(Orbifloxacin)和盐酸二氟沙星(Difloxacin hydrochloride)等，其中恩诺沙星、甲磺酸达氟沙星和盐酸沙拉沙星、盐酸二氟沙星为动物专用药。 任何药物都有副作用，FQNS也不例外，而且由于FQNS类药物的广泛应用，常常伴有不合理用药和滥用药情况的发生，因应用氟喹诺酮类药物而产生的不良反应（ADR）问题越来越引起人们的重视。氟喹诺酮类药物的不良反应主要发生在人类，动物则反应不大，但动物用药后的药物残留通过食物链传播，同样会引起人类不良反应现象的发生，影响人类健康，故仍应引起重视。本文综述了FQNS类药物常见的不良反应，归纳如下。 1 皮肤过敏反应及光敏反应 使用FQNS药物后，皮肤过敏反应(包括红斑、瘙痒、风疹和皮疹)的发生率较低(<1%)，主要表现为皮疹、发热发红、瘙痒、脱屑，严重者可有重型药疹，过敏性休克。此反应多在用药后3 d左右出现，多数在用药中自动消失，个别出血性皮疹或恶性皮炎，需及时停药治疗。 药物引起的光敏反应包括光毒性反应和光变态反应。暴露在太阳下的皮肤区域，临床表现范围从中度的红斑到大疱疹，严重者可引起皮肤脱落糜烂。光毒性最强的喹诺酮类药物主要可诱导单纯态氧和原子团而引起严重的组织损伤。

小儿氟喹诺酮类药物

儿童一定禁用喹诺酮类药物？ 一、儿童使用氟喹诺酮类药物的是是非非 1. 喹诺酮类药物禁用于儿童的缘由？ 喹诺酮类药物是广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等均有活性，具有快速杀菌、口服生物利用度好、组织渗透性高、消除半衰期长、且与许多抗菌药物不具交叉耐药性等忧点，在防治成人多种细菌感染中得到了广泛的应用。但是在幼年动物实验中发现喹诺酮类药物有引起关节和软骨损伤的问题，因此大多喹诺酮类药品说明书规定喹诺酮药物不宜用于、避免用于或禁用于18岁以下的小儿及青少年。 2. CFDA发出限制使用氟喹诺酮的安全警告！ 2017年7月国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布《关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告》（2017年第79号），增加全身用氟喹诺酮类药品的黑框警告，当全身用药时，氟喹诺酮类药品可能引起肌腱炎、肌腱断裂，周围神经病变，中枢神经系统的影响和和重症肌无力加剧。也修改了全身用氟喹诺酮类药品的适应证：对于急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、单纯性尿路感染和急性非复杂性膀胱炎，只有在没有其他治疗选择的情况下，才可使用氟喹诺酮类！ 3. 关于喹诺酮类药物在儿科的临床应用学术界存在着不同的意见： 3.1 反对意见： 《中华人民共和国药典（二部）临床用药须知》阐明喹诺酮药物应避免用于18岁以下的未成年人。《新编药物学》认为：本类药物可影响软骨发育，孕妇、未成年儿童应慎用。且大多喹诺酮类药品说明书规定喹诺酮药物不宜用于、避免用于或禁用于18岁以下的小儿及青少年 3.2 支持意见： 《实用儿科学》认为：对儿童不应禁用喹诺酮类药物，但要严格掌握适应证，剂量不应超过10～15 mg/(kg?d)，疗程不要超过7天。且世界卫生组织《儿童基本药物清单》中包括了可用于儿童结核病治疗的氧氟沙星、及治疗儿童志贺菌感染的环丙沙星。 3.3 争论： 虽然动物和细胞实验表明一定浓度的喹诺酮类药物会造成软骨细胞损伤，但是动物试验的剂量远高于儿童常规使用剂量，且在临床中，人类使用喹诺酮类药物发生软骨病变的几率很低，因此喹诺酮药物还是经常超说明书用于儿童，特别是治疗一些重症细菌感染。 二、全身用喹诺酮药物用于儿童的适应证 到底全身用喹诺酮类药物可用于治疗儿童哪些疾病？以下结合药品说明书、MICROMEDEX、英国儿童处方集和指南、专家共识，整理了一些常见的全身用喹诺酮类药物（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）用于儿科的一些适应证（见表1），希望为临床用药提供指导和依据。

氟喹诺酮类药物不良反应及合理应用

【摘要】目的综述近年来国内外氟喹诺酮类药物不良反应机理以及合理使用方法。方法查阅近年来相关文献，进行归纳总结。结果氟喹诺酮类药物对人体多种脏器和某些组织均有不良影响，而胃肠道和中枢神经系统的不良反应发生率占据榜首。结论通过加强广大医务工作者对氟喹诺酮类药物不良反应的认识和了解，进而提高合理用药水平。 【关键词】氟喹诺酮；不良反应；合理应用 氟喹诺酮类药物是临床应用比较广泛的抗菌药物，也是一类较新的合成抗菌药［1］。但由于这类药物近年来大量的应用使得药物不良反应日益突出，在治愈和挽救患者生命的同时，给患者健康造成不良影响，以至危及人们的生命。为此，本文就氟喹诺酮类药物常见的不良反应以及合理使用做一综述，以加强广大医务工作者对氟喹诺酮类药物不良反应认识进而提高合理用药水平。 1 氟喹诺酮类药物及临床应用状况 氟喹诺酮类药物为喹诺酮的第三代药物，近20年来相继上市的氟喹诺酮类药物有诺氟沙星、环丙沙星及氧氟沙星，由于抗菌谱的进一步扩大对革兰阴性菌有较强的抗菌活性。近来开发的左氧氟沙星、加替沙星及莫西沙星提高了对革兰阳性菌及非典型病原菌的抗菌活性，但对绿假单胞菌的抗菌活性仍不及环丙沙星。克林沙星、替马沙星、曲伐沙星、格帕沙星、培氟沙星、依诺沙星、司帕沙星及洛美沙星等新开发的氟喹诺酮类药物均因各种毒副作用，未能继续用于临床。当前临床常用的氟喹诺酮类药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星，大量研究表明：这6种药物均具有良好耐受性，能相对安全地用于临床。但也因老年人用药或是当伴有肾功能不全及某些合并症时，可能更多地发生各种氟喹诺酮类药物不良反应。此外，氟喹诺酮类药物由于影响骨骼生长发育而不能用于18岁以下青少年，因此，应予以极大关注［2］。 2 氟喹诺酮类药物的不良反应 2.1 胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻、味觉改变及其他胃肠道反应是氟喹诺酮类药物最常见的副作用，发生率为3%～17%。各种氟喹诺酮类药物胃肠道的耐受性无明显差异。使用氟喹诺酮类药物期间肠道革兰阴性需氧菌可以明显减少，但较少影响厌氧菌，极少伴发艰难梭菌相关的假膜性结肠炎。虽然莫西沙星及加替沙星体外试验对厌氧菌具抗菌活性，但对肠道厌氧菌的影响不明显，故治疗后相关腹泻少见。曲伐沙星可并发非艰难梭菌腹泻及化学性胰腺炎。恶心与呕吐的发生可能与神经毒性有关，老年人的发生率未见增加。氟喹诺酮类药物联合使用含镁的抗酸药时，可损害药物的生物利用度，影响其抗菌活性［3，4］。 2.2 中枢神经系统反应中枢神经系统是氟喹诺酮类药物第二种常见的副作用，神经毒性反应发生率0.9%～11%［5］，常见症状有焦虑、坐立不安、神经过分紧张、失眠、欣快、恶梦、幻觉、精神失常及癫痫，另外，还可能表现为神志不清、软弱、震颤或抑郁而被忽视，特别好发于明显动脉硬化及其他中枢神经系统疾病（如癫痫）的老年人。癫痫是少见的副作用，但老年是诱发癫痫高危人群，同时使用抗风湿或其他降低癫痫阈值的药物、原有癫痫史、未根据肾功能调节剂量及电解质紊乱都有诱发癫痫的因素。其他氟喹诺酮类药物引起中枢毒性副作用的可能性排序为：托氟沙星&氟罗沙星&莫西沙星&环丙沙星&氧氟沙星。左氧氟沙星诱发癫痫的发生率为百万分之二［6］。最近guigley报告1例86岁男性使用加替沙星2次，首剂400mg,24h后再给200mg，诱发癫痫2次，停药后未发作，表明老年人使用各种氟喹诺酮类药物都要注意中枢神经系统副作用，特别要注意诱发癫痫的可能［7］。另外，有报道氟喹诺酮类药物还可使重症肌无力患者病情加重［8］。 2.3 皮肤反应氟喹诺酮类药物的皮肤反应发生率为0.4%～2.2%，较β-内酰胺类及磺胺类药物少见。皮肤反应的临床表现多种多样，以光敏感性反应最受关注，轻者于暴露后出现红斑，重者有皮疹表现。这种光敏感性反应具有结构相关性，在8位有氯原子的氟喹诺酮类药物（如克林沙星、氟罗沙星、司帕沙星及洛美沙星）更容易发生光敏感性，8位由甲氧基取

2020年初级药士《药理学》试题及答案(卷四)

2020年初级药士《药理学》试题及答案（卷四） 一、A1 1、氟喹诺酮类药物相互作用叙述错误的是 A、应避免与多价金属离子同服 B、应避免与抗酸药同服 C、抑制华法林的代谢 D、与碱性药物合用可避免产生结晶尿 E、与非甾体抗炎药合用增加中枢神经毒性 2、氟喹诺酮类药物具有的特点，不正确的是 A、抗菌谱广 B、抗菌活性强 C、口服吸收良好 D、与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药 E、无不良反应 3、治疗伤寒可选用 A、链霉素 B、氧氟沙星 C、苯唑西林 D、红霉素 E、林可霉素 4、下述药物中不良反应发生率最低的是 A、诺氟沙星

B、环丙沙星 C、萘啶酸 D、氧氟沙星 E、左氧氟沙星 5、喹诺酮类药物的抗菌机制是 A、抑制DNA聚合酶 B、抑制肽酰基转移酶 C、抑制拓扑异构酶 D、抑制DNA依赖的RNA多聚酶 E、抑制DNA回旋酶 6、下列药物中，体外抗菌活性最强的是 A、氧氟沙星 B、诺氟沙星 C、洛美沙星 D、环丙沙星 E、氟罗沙星 7、可用于治疗流行性脑脊髓膜炎的药物是 A、SMZ B、SIZ C、SMZ+TMP D、SD E、SML

8、下列属于甲氧苄啶抗菌作用机制的是 A、抑制细菌四氢叶酸合成酶 B、抑制细菌四氢叶酸还原酶 C、抑制细菌二氢叶酸还原酶 D、抑制细菌二氢叶酸合成酶 E、抑制细菌二氢蝶酸合成酶 9、与磺胺药结构类似的物质是 A、GABA B、DNA C、PABA D、TMP E、ACE 10、呋喃唑酮主要用于治疗 A、大叶性肺炎 B、肾盂肾炎 C、化脓性骨髓炎 D、细菌性痢疾 E、结核性脑膜炎 11、服用磺胺药时，同时服用碳酸氢钠的目的是 A、增强抗菌活性 B、扩大抗菌谱 C、促进磺胺药吸收

喹诺酮类抗菌药物的分类

喹诺酮类抗菌药物的分类、药效和临床应用 1喹诺酮类抗菌药物的临床分类 1．1第一代喹诺酮类 1．1．1第一代喹诺酮类的抗菌特点：第一代喹诺酮类药物奈啶酸、吡咯酸等，因其抗菌谱窄，仅对大肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株具有抗菌作 也多在4mgL-1以上；对绿脓杆菌、不动杆菌属、用，且作用弱，对敏感菌株的MIC 90 葡萄球菌属等均无抗菌作用。 1．1．2第一代喹诺酮类的常见品种及临床应用：第一代喹诺酮类常见品种有奈啶酸、噁喹酸及吡咯酸等，主要用于敏感细菌所致的尿路感染。目前此类药物已被抗菌作用强、毒性低的其他抗菌药物所替代。 1．2第二代喹诺酮类 1．2．1第二代喹诺酮类的抗菌特点：第二代喹诺酮类较第一代喹诺酮类抗菌活性强，对革兰阴性杆菌作用包括了部分绿脓杆菌，可达到有效尿药浓度，临床应用不良反应明显较第一代喹诺酮类少见。 1．2．2第二代喹诺酮类的常见品种及临床应用：第二代喹诺酮类有新噁酸、噻喹酸、噁噻喹酸、吡喹酸、吡哌酸等。临床上主要用于肾盂肾炎、尿路感染及肠道感染的治疗。 1．2．3典型药物实例：吡哌酸（吡卜酸，Pipemidic Acid,Dolcol,Pipram,PPA）抗菌谱较广，对革兰阴性杆菌如大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌等有较好的抗菌作用，对绿脓杆菌、变形杆菌的抗菌作用比对奈啶酸、头孢氨苄及羧苄西林强；作用机制是抑制细胞DNA的复制和转录。吡哌酸一般采用口服给药，口服后部分吸收，成人单次口服0.5g和1.0g后，血药峰浓度为3.8mgL-1和5.4mgL-1,半衰期为3.1h；本品吸收后可分布于肾、肝等组织，胆汁中药物浓度高于血浆浓度；本品主要经肾排泄，给药后24h58％～68%的药物从尿液中排出，部分自粪便排出。吡哌酸在临床主

氟喹诺酮类抗菌药在眼科的应用研究

氟喹诺酮类抗菌药在眼科的应用研究 摘要:氟哇诺酮类抗菌药是一类结构新颖、抗菌谱广、作用强的化学合成药物。本类药物对革兰氏阳性菌有较强的抗菌活性，同时对绝大多数革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌的作用达到甚至超过现今临床应用的其它新型抗菌药物。不仅对解决临床上常见的敏感菌感染有重要价值，而且对目前正在不断增加的耐药菌株引起的严重感染亦有重要意义。本文针对氟喹诺酮类抗菌药在眼科的应用进行阐述。 关键词：抗菌药；眼科；治疗 1资料与方法 1.1病例选择 治疗对象系住院或门诊诊断为急性及亚急性细菌性结膜炎、角膜炎，急性睑腺炎及泪囊炎患者318例，并经细菌学检查证实。按其就诊顺序随机分为治疗组与对照组。其中男性189例，女性129例;年龄15~67岁，平均37.8岁。治疗组中急性结膜炎及亚急性结膜炎152例、角膜炎43例、急性睑腺炎2例、泪囊炎3例、合计200例。对照组中急性及亚急性结膜炎80例、角膜炎34例、泪囊炎2例、急性睑腺炎2例，合计118例。两组病情基本相似，具有可比性。 1.2方法 临床确定治疗对象后，随机选择分为治疗组及对照组。治疗组给以0.3%氧氟沙星滴眼液(江西珍视明药业有限公司；国药准字H10950298 );对照组给以诺氟沙星滴眼液(武汉五景药业有限公司；国药准字H42021099)。给药方法均为每天6~10次点眼，每次1~2滴，泪囊炎患者配合泪道冲洗。疗程7~15天。治疗期间停用其它抗生素局部和全身给药。 1.3临床检查 用药前检查包括用药及眼病史、裂隙灯显微镜检查、记录眼部感染症状及体征(充血、分泌物、角膜浸润、角膜溃疡大小、荧光素染色、眼疼、畏光等);获取结膜囊或角膜溃疡处标本作细菌学检查。治疗期间定期复查并作细菌培养及药敏试验。 1.4临床注意事项 (1)要严格掌握适应症,防止药物滥用,疗程不宜过长,特别是严密观察不良反应的早期表现,做到及时停换药物,避免严重不良反应的出现。(2)如病情许可,尽量采用口服给药,口服宜饭后或睡前进行,静脉给药滴速不要过快。(3)喹诺酮类药物不良反应以老年人多见,因此,老年人应慎用并减量使用。(4)因软骨毒性孕妇及小儿禁用, 16岁以下患者及哺乳期妇女不宜使用,如必须应用宜暂停哺乳。(5)为避免光毒性,用药期间应告之病人尽量避开阳光的直接照射或人工紫外线的照射。(6)有中枢神经系统疾病者、对喹诺酮类药物过敏者应禁用,有抽搐或癫痫病史、肝肾功能不良患者应慎用。 1.5疗效判定标准 痊愈：眼疼消失、充血及分泌物消退、细菌培养转阴。显效：病情显著改善、细菌培养转阴，但临床体征尚有一项未完全恢复正常。进步：眼疼减轻或充血、分泌物减少，细菌培养未转阴。无效—症状和体征无改变或恶化。 1.6统计学方法 运用SPSS 15.0 统计学软件统计分析，计量资料以（χ±s）表示，采用t检验,P＜0.05为差异显著，具有统计学意义。 2结果 氧氟沙星组痊愈165例，显效23例，进步及无效12例，有效率为94.0%;诺氟沙星组痊愈75例，显效23例、进步及无效20例，有效率83.1%。临床验证结果氧氟沙星滴眼液较诺氟沙星眼药水为优(P<0.05)。 不良反应滴用氧氟沙星滴眼液，有8例点眼后瞬间不适，可耐受，继续点用未再觉不适，未

氟喹诺酮类抗生素不良反应分析

氟喹诺酮类抗生素不良反应分析 发表时间：2018-08-16T15:35:54.107Z 来源：《医师在线》2018年5月上第9期作者：颜荣鲁 [导读] 氟喹诺酮类抗生素作为理想的抗菌药物可以注射与口服，其血浆、组织浓度和清除率高。 兰州市七里河区西果园镇卫生院730050 【摘要】目的：对氟喹诺酮类抗生素的不良反应情况进行回顾性分析。方法：将我院门诊2017年1月-2017年7月期间上报的160例氟喹诺酮类抗生素不良反应患者作为本次实验的临床研究对象，对这些患者的临床资料进行回顾性调查分析。结果：氟喹诺酮类抗生素的不良反应主要在消化、神经、心血管系统及皮肤，静脉、肌肉注射与口服和局部用药的不良反应发生率相比较更高，对比数据差异明显，具有统计学意义，P＜0.05。结论：临床上必须严谨使用氟喹诺酮类抗生素，对患者因此产生的不良反应要有足够认识，结合患者的实际情况对抗生素进行选择，用药后对患者的身体状况密切观察，保证其用药安全。 关键词：氟喹诺酮类抗生素；不良反应；分析 氟喹诺酮类抗生素作为理想的抗菌药物可以注射与口服，其血浆、组织浓度和清除率高，抗菌谱广并有较强的药物作用，与其他药物之间不会有交叉耐药情况产生。目前临床上对于泌尿生殖系统、呼吸道、消化道感染性疾病的治疗效果比较理想，但是由于抗生素的广泛应用氟喹诺酮类抗生素出现的不良反应情况也逐渐增多。对抗生素进行合理使用，将其产生的不良反应减少，可以将临床的用药安全性显著提高。本文针对富贵诺酮类抗生素不良反映情况进行分析探讨，现将实验结果报告如下。 1资料和方法 1.1一般资料选择我院门诊2017年1月-2017年7月期间上报的160例氟喹诺酮类抗生素不良反应患者作为实验研究对象，其中男性80例，女性80例；年龄15-61岁，平均年龄范围（39.1±0.8）岁；本次实验的所有患者一般资料可以进行比较，数据时间对比差异不明显，不具备统计学意义，P＞0.05。本次实验的所有临床研究对象均为主动参与并签署了知情同意书。 1.2方法对160例氟喹诺酮类抗生素不良反应患者的临床资料进行回顾性分析，详细观察并记录患者不良反应系统分布的部位，不良反应产生的临床特征。最后对不良反应的发生原因进行总结，提出氟喹诺酮类抗生素在临床应用上的注意事项，为日后的临床用药提供可靠的参考依据。 1.3观察指标对患者不良反应分布的部位及临床特征进行统计比较。 1.4统计学处理文章数据用SPSS2 2.0软件处理，以χ2检验，若P＜0.05，则有统计学意义。 2结果见表1。本次实验结果表明，通过对160例氟喹诺酮类抗生素不良反应患者进行分析，其中神经系统产生的不良反应最为常见，其次是局部和全身性皮肤附件的不良反应，P＜0.05。 3讨论 3.1氟喹诺酮抗生素概念 氟喹诺酮又称为吡啶酮酸类，属于喹诺酮类的化学合成抗菌药，临床上通常用于肠道、呼吸道、尿路及皮肤软组织、骨关节、腹腔等感染的治疗。由于该药物具有喹诺酮基本结构，按其结构、抗菌谱和发明时间的不同，分成1-3代，第一代的氟奎诺酮口服吸收效果差，产

氟喹诺酮类药物的常见不良反应及防治

氟喹诺酮类药物的常见不良反应及防治 摘要】氟喹诺酮类药物(Fluoroquinolones,FQNS)是近年来发展最快的抗菌药物，喹诺酮抗菌药是该类药物的第三代产品，在临床中应用广泛，其不良反应也相应增加，为预防其不良反应故整理氟喹诺酮类药物的常见不良反应及防治方法，现报告如下。 【关键词】氟喹诺酮类药物不良反应防治 氟喹诺酮抗菌药(Fluoroquinolones,FQNS)是该类药物的第三代产品。第一代以萘啶酸为代表,第二代以吡哌酸为代表,1978年化学家们在喹诺酮的骨架6位上添加氟原子,7位上引入哌嗪环或其它衍生物,构成新一代含氟喹诺酮类药,即FQNS。它们的作用机制是选择性抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶,导致细菌DNA不能正常合成和修复,对G+菌和G-菌、衣原体、支原体以及结核分枝杆菌具有广谱抗菌作用[1]。由于结构的改进,其性状优于前两代,疗效与新一代头孢菌素相当。对革兰氏阴性杆菌有较强的抗菌活性,对某些革兰氏阴性球菌如葡萄球菌亦有抗菌作用。因其抗菌谱广，细菌对其耐药性低，药物在体内分布广，临床上用于敏感菌所致的呼吸道、消化道、泌尿生殖系及骨关节等感染的治疗效果较好。随着使用品种增多及临床各科的广泛使用，其不良反应报告也相应增加，现将其常见不良反应及防治报告如下。 1 不良反应 1.1 中枢神经系统主要表现为头痛、头昏、失眠、焦虑，严重时可致精神异常。据穆桂荣[1]报告本组患者神经系统的不良反应发生率为31%，明显高于其他系统的不良反应发生率。严重的中枢神经毒性反应包括神志改变、抽搐、癫痫样发作、短暂性视力损伤。常与使用高剂量氟喹诺酮抗菌药有关,其氟喹诺酮抗菌药毒性的作用机理尚不明确，可能是因为此类药物中含有氟原子,使得药物的脂溶性增加,组织渗透力强,能较好地透过血脑屏障进入脑组织,并可抑制神经递质γ-氨基丁酸(GABA),使中枢兴奋性增高。牛一芳[2]报告12例患者均为A型不良反应,即由药理作用增强与剂量有关的不良反应,在停药后神经症状均消失,预后良好,无后遗症状出现。 1.2 消化系统反应此反应为氟喹诺酮类药物共有的较常见的不良反应(约1%-5%)。所有氟喹诺酮类药物都可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应,特别是在高剂量下某些新氟喹诺酮类药物比早期的环丙沙星或诺氟沙星引起胃肠道不良反应的情况更常见[3]。 1.3 皮肤反应和光毒性该类药物皮肤过敏反应发生率较低(<1%)[3]，主要表现为皮疹、发热、发红、瘙痒、脱屑,严重者可有重型药疹、过敏性休克。所有喹诺酮类药物都观察到光毒性,暴露在太阳光下的皮肤区域,用药后临床表现范围从中度的红斑到严重的大疱疹，严重者可引起皮肤脱落糜烂。光反应性主要受8-位取代基的影响[4],在此位置为氟取代的喹诺酮类药物如司帕沙星、洛美沙星等常显示相对较高的毒性,但左氧氟沙星在该类药物中光毒性最低,仅为0.2%[5]。 1.4 软骨和肌腱毒性喹诺酮类药物在治疗剂量范围内对未成年动物的关节软骨呈现毒性作用。因此18岁以下人群应避免使用该类药物,但此做法日前仍存在争议,因此到目前为止还未见有关喹诺酮类药物诱发儿童关节软骨损伤的公开报道[6]。另外，某些喹诺酮类药物尚可引起肌腱炎甚至肌腱破裂,尤其在给予镁缺乏的饮食时此作用更加显著。 1.5 循环系统氟喹诺酮类药物均有潜在的延长QT间期作用，严重者可能发展

药理学(药)形成性考核册答案四

药理学（药）形成性考核册答案四 1、简述抗高血压药的分类，每类举一个代表药。 答：抗高血压药物可分以下几类：（1）利尿药，代表药为氢氯噻嗪；（2）钙拮抗药，如硝苯地平；（3）血管紧张素转化酶抑制药，如卡托普利、依那普利；（4）抑制交感神经活性药物，如可乐定、利血平、哌唑嗪；（5）血管扩张药，如硝普钠、肼屈嗪。 2、肝素和香豆素药过量后所致出血用何药解救？原因是什么？。 答：肝素过量所致出血用于精蛋白解救，鱼精蛋白分子结构具有强碱性基团，而肝素是一种粘多糖的硫酸酯，强酸性肝素可以和鱼精蛋白结合成稳定的复合物，使肝素失去活性。香豆素类过量所致出血用维生素K 解救，因为两者化学结构相似，有竞争性拮抗作用。 3、简述氟喹诺酮类药物药理作用的主要特点。 答：特点是①抗菌谱广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌、绿脓杆菌都有效；②细菌对本品耐药性发生率低，与其它抗菌药无交叉耐药性；③在体内分布广，治疗泌尿系统感染、肠道感染、前列腺炎等效果好；④大多数制剂可口服，使用方便。 4、简述红霉素、链霉素、庆大霉素的不良反应。 答：红霉素主要不良反应是：胃肠道反应、肝毒性、过敏反应 链霉素和庆大霉素不良反应是：肾毒性、耳毒性、过敏反应、神经肌肉阻滞 5、抗结核药的用药原则是什么？ 答：①早期用药：因结核病变早期主要是渗出性反应，病灶局部血液循环好，药物易渗入，且细菌处于繁殖旺盛期，对药物敏感。 ②联合用药：单用一种药物结核菌极易产生耐药性，联合用药可延缓

耐药性产生，可提高疗效，降低毒性。 ③坚持全疗程规律用药：足量、足疗程用药可获得较好疗效，复发率降低。 6、抗真菌药的用药原则是什么？ 答：选药原则应明确是浅部真菌感染还是深部真菌感染；选择局部用药还是全身用药。 7、癌症疼痛患者选用镇痛药的原则有哪些？ 答：三阶梯镇痛原则，也就是由专业医生在对癌痛的性质和原因做出正确评估后，根据疼痛的剧烈程度将其分为轻、中、重三个等级，再按照此选择不同的药物。 轻度癌痛一般能忍受，日常生活和睡眠都不受影响，可以选用以阿司匹林为代表的非甾体类消炎镇痛药； 如果发展到中度持续性疼痛，睡眠将受到干扰，食欲也有所减退，此时以可待因为代表的弱阿片类药物将成为首选； 而对重度，无法忍受剧烈疼痛的患者，则需要使用以吗啡为代表的强效阿片类药物制剂。

氟喹诺酮类药物的不良反应及合理用药

氟喹诺酮类药物的不良反应及合理用药 【摘要】目的探讨氟喹诺酮类药物不良反应的发生情况与临床控制措施。方法回顾性分析我院2008-2010年收治的100例使用氟喹诺酮类药物出现不良反应患者的临床资料。结果氟喹诺酮类抗菌药物药物的不良反应主要以变态反应和神经系统异常反应多见。结论氟喹诺酮类药物应合理使用,明确其发生不良反应的机制，降低其不良反应发生率。 【关键词】氟喹诺酮类药物；不良反应；合理用药 氟喹诺酮类抗菌药物经过广泛的合成和几十年的临床发展，改善了抗菌活性、药物动力学特性，降低了毒性[1]。氟喹诺酮类药物抗菌作用较强，抗菌谱广，血浆半衰期长，无交叉耐药，广泛应用于呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统和骨关节等感染的治疗，但不良反应和耐药性也随着其应用的广泛而增加。目前临床常用的有环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、司帕沙星、依诺沙星、培氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星、左氧氟沙星等多种[1]。 1资料与方法 1.1一般资料我院2008-2010年收集到氟喹诺酮类药物的不良反应有100例。其中男39例，女61例，年龄从19-78岁，平均58.7岁。 1.2方法[2]采用回顾性调查方法，按照卫生部药物不良反应筛选标准进行筛查；按患者年龄、性别及引起不良反应的药物、涉及器官和系统、临床表现及给药途径等进行分类总结。 2结果 2.1不良反应涉及的药物品种，例数，构成比，见表一。 表一引发不良反应的药物品种、例数、构成比(例，% ) 2.2不良反应涉及的系统及主要临床表现(例，% )，见表二。 3讨论 3.1氟喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用靶位是DNA螺旋酶，拓扑异构酶Ⅳ也是喹诺酮类药物的作用靶位。作用机制正是通过与DNA、DNA 螺旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用形成三元复合物，诱导DNA和拓扑异构酶Ⅳ发生构型改变，从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能，最后导致DNA 降解及菌体死亡[3]。 3.2主要不良反应通过分析本院收集的100例氟喹诺酮类不良反应报告分

药理试题

药理学试卷 一、选择题（每题共有5个被选择答案，请选出1个最佳答案。每题1分， 共40分） 1. 受体阻断剂的特点是： A. 对受体有亲和力，有内在活性 B. 对受体无亲和力，有内在活性 C. 对受体有亲和力，无内在活性 D. 对受体无亲和力，无内在活性 E. 抑制神经末梢释放递质 2. 麻醉前应用阿托品的目的是： A. 镇静 B. 抗休克 C. 防止术后肠麻痹 D. 减少呼吸道分泌 E. 增强麻醉药的作用 3. 某弱酸药pKa为 4.4,在PH 1.4胃液中解离率约为何值？ A. 0.5 B. 0.1 C. 0.01 D. 0.001 E. 0.0001 4. 药物与血浆蛋白结合后，其: A. 效应增强 B. 吸收加速 C. 毒性增加 D. 分布、排泄受阻 E. 以上均不是 5. 某药能引起心输出量减少，血压下降、胃肠蠕动减弱、瞳孔开大、腺体分泌减少，该药可能是： A. M受体激动剂 B. M受体阻断剂 C. N2受体阻断剂 D. N2受体激动剂 E. N1受体阻断剂 6. 毛果芸香碱对眼视力的作用是: A. 睫状肌收缩，屈光度增加，远视力受损 B. 睫状肌收缩，屈光度减少，近视力受损 C. 睫状肌收缩，屈光度增加，近视力受损 D. 睫状肌收缩，屈光度减少，远视力受损 E. 以上均不是 7. 下列有关新斯的明的描述，哪一项是错误的？ A. 难透过角膜入眼前房 B. 对胃肠道平滑肌的兴奋作用较弱 C. 对骨骼肌的兴奋作用最强 D. 过量可引起肌无力 E. 有直接激动N2受体作用

8. 按一级动力学消除的药物，当每隔一个半衰期给药一次时，为了迅速达到稳态的血药浓度可 将首次剂量 A. 增加半倍 B. 增加一倍 C. 增加二倍 D. 增加三倍 E. 增加四倍 9. 不宜用于变异型心绞痛的药物是： A. 硝酸甘油 B. 硝苯地平 C. 维拉帕米 D. 普萘洛尔 E. 硝酸异山梨酯 10. 多巴胺舒张肾血管和肠系膜血管的主要机制是: A. 促进组胺释放 B. 激动β2受体 C. 阻断α1受体 D. 激动多巴胺受体 E. 激动M受体 11. 不用于治疗或预防支气管哮喘发作的药物是: A. 异丙肾上腺素 B. 去氧肾上腺素 C. 麻黄碱 D. 肾上腺素 E. 沙丁胺醇 12. H1受体阻断药常用于治疗下列哪种疾病： A. 末梢血管循环障碍 B. 支气管哮喘 C. 胃溃疡 D. 皮肤粘膜过敏性疾病 E. 心绞痛 13. 强心苷中毒所致的快速型心律失常的最佳治疗药物是： A．维拉帕米 B．胺碘酮 C．奎尼丁 D．苯妥英钠 E．阿托品 14. 硝酸甘油没有下列哪一种作用： A．室壁肌张力增高 B．扩张动脉 C．扩张静脉 D．降低回心血量 E．降低前负荷 15. 治疗高胆固醇血症的首选药是： A．洛伐他汀 B．烟酸 C．普罗布考 D．考来烯胺 E．以上都不是

喹诺酮类抗菌药分类、构效关系.

喹诺酮类抗菌药分类、构效关系 喹诺酮类抗菌药的基本结构为吡酮羧酸类衍生物，综合临床使用的喹诺酮类抗菌药的结构，归纳其基本结构通式如下： 12345678Y X N 1 COOH R 2 R 3R 4 5 O A B 该类药物的结构特点是在其基本母核结构上一般1位为取代的氮原子，3位为羧基，4位为酮羰基，5、7、8位可有不同的取代基，第三代、四代喹诺酮类抗菌药6位为氟原子。 喹诺酮类药物按其母核的结构特征可以分为以下四类： （1）萘啶羧酸类（naphthyridinic acids ） N N 2CH 3 H 3C COOH O N N CH 2CH 3 N COOH O F HN 萘啶酸 依诺沙星 nalidixic acid enoxacin （2）吡啶并嘧啶羧酸类（pyridopyrimidinic acids ） N N N 2CH 3 COOH O N N N N 2CH 3 COOH O N HN 吡咯酸 吡哌酸 piromidic acid pipemidic acid （3）噌啉羧酸类（cinnolinic acids ） N N O O CH 2CH 3COOH O 西诺沙星 cinoxacin （4）喹啉羧酸类（quinolinic acids ）

N CH 2CH 3 COOH O N HN F N O F N HN COOH 诺氟沙星 环丙沙星 norfloxacin ciprofloxacin N O CH 3 COOH F N N O H 3C N O F COOH OCH 3 H N N 氧氟沙星 莫西沙星 ofloxacin moxifloxacin N O F N HN COOH F 3 NH 2 H 3C N O F N HN COOH OCH 3 3 司帕沙星 加替沙星 sparfloxacin gatifloxacin 在这四类结构中，喹啉羧酸类药物最多，发展最快。 根据喹诺酮类抗菌药的化学结构和抗菌作用的关系，将该类药物的构效关系总结如下： 1.吡啶酮酸的A 环是抗菌作用的基本药效基团，变化较小，其中3位-COOH 和4位C=O 是抗菌活性必需基团，若被其他取代基取代则活性消失。 2.B 环可作较大改变，可以是苯环（X=CH ，Y=CH ）、吡啶环（X=N ，Y=CH ）、嘧啶环（X=N ，Y=N ）等。 3.1位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙基体积相近的氟乙基或环丙基的取代活性较好。 4.5位可引入氨基，提高吸收能力或组织分布选择性。 5.6位引入氟原子可使抗菌活性增大。引入其他不同取代基对抗菌活性贡献的大小顺序为：－F ＞－Cl ＞－CN≥－NH 2≥－H 。 6.7位引入五元或六元杂环，抗菌活性均增加，以哌嗪基最好。

药理学讲稿之第三十七章 大环内酯类和林可霉素类及其他抗生素

第三十七章大环内酯类和林可霉素类及其他抗生素 对抗G+菌感染的抗生素，包括大环内酯类、林可霉素类和万古霉素等。 一、大环内酯抗生素 大环内酯抗生素是指具有一个12-16个碳骨架大内酯环附着一个或者多个脱氧糖结构的抗生素，包括14元环红霉素、甲红霉素、罗红霉素；15元环阿齐霉素和16元环的麦迪霉素、螺旋霉素、白霉素、交沙霉素、吉他霉素等。这些药物在药动学、抗菌作用等方面存在着一些共同的特征： 1、不耐酸，口服会被胃酸破坏，酯化衍生物可增加吸收；在碱性环境中作用强；——肠溶片。 2、体内分布广，均可达血药浓度，但不易透过血脑屏障；主要经胆汁排泄，进行肝肠循环，体内时间长； 3、抗菌谱窄，>PG，G+、G-球菌、厌氧菌、胎儿弯曲菌、军团菌、衣原体和支原体等；——耐青霉素感染或青霉素过敏者。 4、作用机理：抑制细菌蛋白质的合成。 5、细菌对本类药物易产生耐药性，药物之间存在着部分或完全交叉耐药性，红耐药，螺旋耐药，但停药一段时间后会消失； 以红霉素作用应用广。 红霉素：1952年由美国Eli Lilly公司开发的第一个大环内酯类抗生素，从链丝菌的培养液里提取得到的。 特点： 1、味苦，不耐酸——口服胃酸破坏，抗菌活性低——肠溶片——在肠道崩解吸收——在碱性环境中抗菌活性较高+SB——尿路感染+SB碱化尿液。 现在临床上口服的红霉素养主要有以下几种制剂： 红霉素肠溶片：糖衣片 琥乙红霉素：红霉素琥珀酸乙酯（利君沙）——口服后在体液中分解出酯和红霉素碱吸收——干糖浆——小儿抗菌药——肝损害 无味红霉素：红霉素的丙酸酯——无苦味——适合儿童服用——对肝功能损害大 2、单用易产生抗药性，但不持久——停药数月后可恢复敏感性； 3、抗菌谱：与PG相似，略广， （1）对G+的强大的抗菌作用； （2）对G-菌菌的脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌、军团菌有效，对耐药金葡菌有效4、临床用途：（1）青霉素过敏和耐药；（2）百日咳； （3）军团菌肺炎、支原体肺炎、衣原体所致尿路感染、弯曲菌所致败血症首选； 5、机制：抑制细菌蛋白质的合成，抑制转肽作用及信使RNA移位，作用位点是50s亚基。 6、毒性低，不良反应少，大剂量用药可出现胃肠道反应，无味无霉素会有肝损害——GPT 升高，发热、黄疸等——肝病或肝功能不全者慎用。 罗红霉素（严迪）：与红霉素相似，对酸的稳定性好，口服吸收血药浓度高，半衰期长，

氟喹诺酮类药物的抗结核作用

作者单位:101149北京市结核病胸部肿瘤研究所 综述 氟喹诺酮类药物的抗结核作用陆宇 朱莉贞 段连山 据WHO管理抗结核药物的有关人士称,今后10年内肺结核患者将增加3000万,使用现有的抗结核药物只能减少1500万人的死亡,另一半人的生命完全取决于能否开发抗结核新药。所以需要抗结核新药迫在眉睫[1],抗结核新药的开发研究乃当务之急。 自第一个具有6 氟和7 哌嗪取代的诺氟沙星被开发进入新喹诺酮即氟喹诺酮阶段以来,喹诺酮类药物飞速发展,具有广谱、高效、低毒的新品种不断出现。由于氟喹诺酮类药物具有抗分支杆菌活性,引起了人们的极大兴趣,使它们成为抗结核新药研究中的一个主要动向。其中,环丙沙星(ciprofloxacin,CPFX,C)、氧氟沙星(ofloxacin,OFLX)、左氟沙星(lev ofloxacin,LVFX)、司帕沙星(sparfloxacin, SPFX)、莫昔沙星(moxifloxacin,MXFX)等研究较多且已部分用于临床,现将它们的抗结核作用综述如下。 一、作用机制 氟喹诺酮类药物主要作用于细菌(结核分支杆菌)的脱氧核糖核酸(DNA)旋转酶(拓扑异构酶)。DNA拓扑异构酶是可通过所谓超螺旋,解旋,打结,连结等催化反应来改变DNA构型的一种酶。DNA旋转酶有2个由旋转酶A基因编码的亚单位(GyrA),它们能使双股DNA链在细菌染色体上断开,并在超螺旋后将染色体重新封接。此外还有2个由旋转酶B基因编码的亚单位(GyrB),它们在A亚单位将原来的DNA链重新封接后使DNA链形成负超螺旋。氟喹诺酮类药物能抑制DNA旋转酶A亚单位,从而抑制细菌DNA的复制和转录,达到抗菌目的。氟喹诺酮除直接作用于DNA旋转酶外,最近又发现拓扑异构酶!是它们的第二个作用靶位。 二、体外活性 1 抑菌活性:环丙沙星及氧氟沙星 对结核分支杆菌具有很好的活性, 1986~1992年许多研究者使用了相当数 量的菌株证明两者的体外活性大致相 同。在7H11琼脂培养基及7H12肉汤培 养基中对无论敏感及耐药结核分支杆菌 还是临床分离菌株的最低抑菌浓度 (MIC)环丙沙星分别为0 125~2 g/ml、 0 25~2 g/ml;氧氟沙星分别为0 5~1 g/ml、0 25~2 g/ml[2]。在Ogawa鸡蛋 培养基上,环丙沙星的MIC是0 5~1 g/ml,氧氟沙星是0 63~1 25 g/ml[3]。 两者的MIC均远低于各自在血清及组织 中可获得的浓度,且均明显低于诺氟沙 星、二氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、氟罗 沙星、氨氟沙星,而它们对结核分支杆菌 的MIC都大于4 g/ml。 左氟沙星是氧氟沙星的L型光学异 构体,其具有更宽的抗菌谱且对多种细 菌的抗菌活性是氧氟沙星的2倍。在 7H11培养基中,左氟沙星抗结核分支杆 菌的MIC50、MIC90均为0 39 g/ml,氧氟 沙星的MIC50、MIC90均为0 78 g/ml。在 7H12培养基中对敏感菌及耐药菌,左氟 沙星的MIC为0 25~1 g/ml,氧氟沙星 为0 5~2 g/ml;对巨噬细胞中的结核 分支杆菌,左氟沙星的MIC是0 5 g/ ml,氧氟沙星是1 g/ml,这两药均有在 巨噬细胞内聚积的趋势,聚积能力无显 著差别,所以左氟沙星无论是对细胞内 或细胞外结核分支杆菌的抑菌活性均是 氧氟沙星的2倍[4]。Immamura等认为它 们抗微生物活性的差别在于两者抗DNA 旋转酶的活性不同。 1991年Rastoji等、Ji等分别发现司 帕沙星对结核分支杆菌有更高体外活 性。在7H11培养基中,司帕沙星对 H37R V结核分支杆菌的MIC是0 25 g/ ml,环丙沙星、氧氟沙星为1 g/ml;对18 株临床分离株的MIC50、MIC90,司帕沙星 分别为0 25 g/ml、0 5 g/ml;环丙沙 星、氧氟沙星为1 g/ml、2 g/ml;左氟沙 星为0 5 g/ml、1 g/ml[5]。可见司帕沙 星抗结核分支杆菌的MIC低于环丙沙 星、氧氟沙星的2~4倍,低于左氟沙星 的1倍。 此外,新开发的氟喹诺酮有显示更 强大抗结核活性的品种。如Du 6859a 对结核分支杆菌的MIC90为0 2 g/ml, 低于氧氟沙星的4~8倍,强于司帕沙 星;Bay y 3118对结核分支杆菌的MIC 为0 06~0 13 g/ml;莫昔沙星(Bay12 8039)的体外抗结核活性与司帕沙星相 当[6],均具有一定的开发潜力。 2 杀菌活性:氟喹诺酮对结核分支 杆菌的最低杀菌浓度(MBC)是MIC的2 倍时呈现杀菌作用。氟喹诺酮类药物的 抗结核分支杆菌作用均为杀菌作用。氧 氟沙星、环丙沙星在7H12培养基上的 MBC是2 g/ml[2],左氟沙星在7H11培 养基上的MBC是1 g/ml,在巨噬细胞 中的MBC是2 g/ml,氧氟沙星在巨噬 细胞中的MBC是4 g/ml[4],司帕沙星 的MBC是0 5 g/ml。它们各自的MBC/ MIC均为2~4。 几种氟喹诺酮类药物的抗结核活性 比较见表1。 3 体外与其他抗结核药的相互作 用:环丙沙星在与标化抗结核治疗合用 的试管试验中发现,环丙沙星与链霉素 (SM)、异烟肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、吡 嗪酰胺(PZA)等无关,与利福平(RFP)有 拮抗性。氧氟沙星与其他抗结核药并用 时,不提高其MIC,也不因合并应用其他 亚抑菌浓度的抗结核药而改变,即氧氟 沙星与其他抗结核药之间既无协同作用 也无拮抗作用,可能为相加作用[3]。左 氟沙星与一线或二线抗结核药2药或3