口服缓控释制剂的体内外相关性(IVIVC)

口服缓控释制剂的体外相关性(IVIVC)

1993年，USP/AAPS/FDA主办的研讨会指出，体外相关性(IVIVC)建立的目的是以溶出度试验替代生物等效性试验、以及用IVIVC辅助制定溶出度质量标准。缓控释制剂的定义

缓释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂；控释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增力患者依从性的制剂。

缓控释制剂的共同特点是用药后能在较长时间持续释放药物，使药物按适当的速度缓慢进入体，从而使血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度围引起的不良反应，又能较长时间保持在有效浓度围之以维持疗效。

体外评价

常用的体外评价法也就是体外溶出释放度的测定，即通过模拟人体消化道，对制剂中药物释放的程度和速度进行测定；体外溶出释放度的测定既是口服缓控释制剂处工艺筛选的重要指标，也是有效控制产品质量的重要指标。在研发阶段，应考察药物在不同条件下(不同介质、不同法、不同转速)下的释放度，以充分了解药物的释药特性，同时为后期确定质量标准中采用的释放度测定法提供依据。

测定溶出度的仪器首选I法(篮法)或II法(桨法)，采用药典规定的转速(如篮法100rpm、桨法50-75rpm)。某些情况洗，可使用III法(往复筒法)或IV法(流通池法)。

体评价

药物在体的评价常用生物利用度与生物等效性作为指标，其中，生物利用度是指药物经吸收进入人体循环的速度与程度，描述了口服药物由胃肠道吸收并经过肝脏最终到达体循环血液中的药量与口服剂量的比值；生物等效性(即BE试

验)是指药学等效制剂或可替换药物，在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。

体外相关性IVIVC

体外相关性(in vitro - in viv cocorrelation, IVIVC)是将药物剂型体外的释药情况与其体相应的应答关联起来，用数学模型描述药物体外性质(药物溶出的速率或程度)与体特性(血药浓度或药物吸收量)的关系。

IVIVC模型的创建主要是通过体外溶出度检查法来替代人体生物等效性研究，这一目的主要体现在两面：一、在初期批准阶段或批准前后发生某些变更(如制剂、设备、工艺和生产产地变更)时，可用IVIVC模型的相关指标替代体BE 试验；二、依据IVIVC模型制定溶出度质量标准。

IVIVC模型分类及介绍

FDA在1997年发布的“Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro / In Vivo Correlations”指南中，将IVIVC 模型分成四个级别：

A级：表示体外整个释放度/释放时间过程与整个体反应的时间过程如血浆药物浓度或吸收的药物数量之间的点点对应关系。通常此类相关性呈线性特征，在线性相关的条件下，体外溶出度与体输入速率曲线直接重合或通过使用换算因子而重合；非线性相关的情况也可以采用，但并不常见。

B级：根据统计矩原理而创建的IVIVC模型，即对体外溶出时间平均值(MDT vitro)与滞留时间平均值(MRT)或体溶出时间平均值(MDT vivo)进行比较。与A级相比，B级不属于点对点的相关性，因此，仅依靠B级相关性并不能预测出实际的体血药浓度曲线，因为不同的血药浓度曲线可能有相同的滞留时间平均值；B级的实际应用价值不大。

C级：此模型构建了溶出度参数(如t50%、4小时的溶出百分比)与药代动力学参数(如AUC、C max、T max)之间的单点相关性，这种相关性是一种部分相关性，所得的相关参数不能反映血药浓度一时间曲线形状，也不能反映整个释放过程与整个吸收过程特征；此模型多用于选择制剂和制定质量标准。

多重C级：此模型构建了一个或数个相关药代动力学参数与体外溶出试验中不同时间点的药物溶出量的多点相关性。多重C级别IVIVC至少包括3个时间点的药物释放特征参数，选择的时间点应能反映出早期、中期和晚期的溶出特征。

多重C级相关性的获得很可能创建出A级相关性。

A级相关性模型提供的信息量最多，是药品审评机构推荐的首选法；多重C级模型与A级模型作用相当，然而若可建立多重C级相关，A级相关也有可能建立，此时应优先选择A级相关；C级相关一般用于制剂处筛选早期阶段；B级相关一般不适用于药政注册。

A级相关性模型的建立

A级相关性模型提供的信息量最多，是药品审评机构推荐的首选法，因此IVIVC 模型中A级是最常见的。以A级相关为例，一般的创建步骤为：

1.选用几种不同释放速率(如慢速、中速、快速释放)的处，对于不受释放

介质影响的药物，也可选用具有单一释放速率的处；

2.获得上述处的体外评价数据和体血浆浓度数据；

3.选择合适的反卷积法(如Wagner-Nelson法、数值型反卷积分法)评估每

种处和每名受试者的体吸收/释放时间过程。

4.建立体外释放度与体吸收/释放时间过程的相关性。

具有不同释放速率的2种或2种以上处应具有一致的IVIVC相关性特征，即不同的体外释放度特征应具有相应不同的体吸收度特征。创建IVIVC模型至少使用两种具有不同释放速率的处，但一般建议使用三种或三种以上。对于体外释放度不受释放条件(如释放介质、转速和pH值)影响的制剂，可考虑作为本法

的例外情况处理(即仅使用一种释放速率的处)。如果由最快或最慢释放速率处得到的相关性与由其他释放速率处得到的相关性不一致，那么在由其他释放速率组成的速率区间段中仍可使用相应的相关性。

模型验证

IVIVC模型建立后若不进行验证，则该模型只能用于指导处筛选和产品的质量控制，不能用于预测产品体的释药行为。评价模型的最终目的是评估根据体外溶出数据预测体生物利用度的误差大小；而评预测模型好坏的最好法就是看其通过体外数据预测体行为的能力如。

预测能力的评价法有部预测能力和外部预测能力：部预测能力是根据每个制剂溶出数据预测各制剂的相应血浆浓度特征(如C max、AUC)，然后对每个制剂的生物利用度预测值与实际检测值进行比较，从而检测预测误差，C max和AUC 的预测误差百分比(%PE)绝对平均值不得超过10%，且各制剂单值的%PE不得超过15%；外部预测能力即预测某种制剂的体特征，该制剂的生物利用度是已知的，然后对比预测值与已知值的误差，C max和AUC的%PE不超过10%时即可确定其具有外部预测能力。需注意的是，如果部预测能力符合要求，则可不进行外部预测能力；外部预测能力在部预测能力不符合要求或药物为治疗窗窄的药物才进行。

模型药物选择

一般认为，药物符合以下条件的建立IVIVC可行性较高：

?药物的释放过程是整个吸收过程的限速步骤；

?药物在胃肠道或胃肠道壁不发生或只发生少量降解或代；

?在不同生理状态下，胃肠道对药物的吸收没有显著变化。

在建立IVIVC时还需考虑还应该注意药物的个体差异是否较大或者受疾病状况影响较大的药物。同时，鉴于体环境的复杂性和药物的独特性，并非不具备以上条件者就不可能建立IVIVC，只是难度相对较大。目前关于IVIVC的报道中，属于BCS II类占比60%以上，因为BCSII药物的体释放是其吸收的限制步骤；

而目前体外溶出技术主要是基于API的溶解特性，而未将渗透性考虑在。

模型作用

早在1993年，USP/AAPS/FDA主办的研讨会就指出IVIVC建立的两个目的：以溶出度试验替代生物等效性试验、以及用IVIVC辅助制定溶出度质量标准。

BE豁免

BE豁免有多种式，有基于BCS分类豁免、有基于处组成等要求可申请豁免，通过建立IVIVC也可申请BE豁免，且其豁免围远大于前两种，如生产场地改变、工艺改变、非控释辅料的改变或剔除、控释辅料的改变、新增规格，具体容及实施操作可参见FDA相关指南。一般建立了IVIVC的药物，无需再进行多条溶出释放曲线(如Water、pH6.8缓冲液、0.1 N HCl)相似性的比较即可获得豁免。

溶出度质量标准的建立

多药典规定的溶出度质量标准似乎并没有什么体或临床的意义，似乎仅为了使自己的产品质量符合要求而制定的。IVIVC建立后，体外溶出释放度质量标准不仅可以用于批间质量的控制，还使之具有体相关性的意义。

对于A级IVIVC模型而言，溶出度质量标准的建立应符合以下几点：

?根据数据的平均值确定质量标准；

?在溶出度质量标准中至少应设定三个时间点，以体现溶出过程中的早期、中期和末期的溶出特点。FDA建立最后一个时间点应选择溶出量达到80%以上的时间；也可参考PMDA中的t30%、t50%、t80%；

?采用卷积分或其他适当的建模计算法绘制血药浓度-时间曲线，并确定在试验中，比较采用释放度标准所能允的最快和最慢释放速率的批次分别预测得到的C max和AUC，两者的最大差异是否不超过20%。

后记

每一个IVIVC都是个案，因此，在决定创建IVIVC前，应全面并系统的了解药物小分子的理化性质、生物药剂学性质和制剂处设计及其与胃肠道的交互作用是非常重要的，因为这对评估创建IVIVC的可行性、分析体数据用于指导创建工作、设计具有预测性的体外释放度试验、解释预期或未预期试验的结果均非常有意义。

主要参考资料：

1. 《中国药典》(2015版)缓释、控释和迟释制剂指导原则；

2. 对口服缓控释制剂研发中几个问题的思考；

3. 化学药物口服缓控释制剂体外相关性研究

4. FDA: Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro / In Vivo Correlations及中文版

5. 难溶性药物口服吸收体外相关性的研究进展

缓释控释制剂制剂习题及答案

缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统练习题： 1．缓释制剂 2．控释制剂 3．迟释制剂 4．脉冲制剂 5．结肠定位制剂 6．肠溶制剂 7．释放度 8．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B.药物由控释膜的微孔恒速释放 C.减少药物溶出速率 D.减慢药物扩散速率 E.片外渗透压大于片内，将片内药物压出 2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A.海藻酸钠 B.聚氯乙烯 C.脂肪酸 D.硅橡胶 E.蜂蜡 3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是

A.释药不受胃肠道pH的影响 B.当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C.当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D.药物在胃与肠中的释药速率相等 E.药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关 4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A.零级速率方程 B.一级速率方程 C. Higuchi方程 D.米氏方程 E. Weibull分布函数 5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D.骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A.氢化植物油 B.脂肪 C.淀粉浆 D.蔗糖 E.邻苯二甲酸醋酸纤维素7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为

A.渗透压原理 B.离子交换作用 C.溶出原理 D.扩散原理 E.毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A.硬脂酸 B.聚丙烯 C.聚硅氧烷 D.聚乙烯 E.乙基纤维素 9．最适合制备缓(控)释制剂的药物半衰期为 A．15h B．24h C．48h D．＜1h E．2～8h 10．可作为不溶性骨架片的骨架材料是 A.聚乙烯醇 B.壳多糖 C.果胶 D.海藻酸钠 E.聚氯乙烯 （二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题可能有一个或多个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。） 【1-5】 A.聚乙二醇 B.乙基纤维素 C.羟丙甲纤维素 D.单硬脂酸甘油酯 E.硅橡胶 1．可作为不溶性骨架材料的是 2．可作为控释膜材料的是 3．可作为渗透泵片的推动剂的是 4．可作为生物溶蚀性骨架材料的是

口服缓释制剂中辅料应用

口服缓释制剂中辅料应用 叶百平 北京三九万东药业有限责任公司 当前，口服药物制剂仍是主要给药剂型之一。深入研究口服新剂型对提高药物疗效、减少不良反应，不仅是开展临床药学研究迫切需要，而且在医药科研和制药工业的经济效益上均具有重要意义。 缓释制剂可按需要在预定期间内人体提供适宜的血药浓度，减少服用次数并可获得良好的治疗效果。其重要特点是可使人体维持此种血液浓度达较长的时间，而不象普通制剂那样较快地下降，从而就可以避免普通制剂频繁给药所出现的“蜂谷”现象，使药物的安全性、有效性和适应性有所提高。因减少了用药次数，大大方便了患者，特别是长期用药的病人。 随着给药系统和给药部位的深入，促进缓释制剂的制备技术和新品种的开发和发展。近年来，口服缓释剂型发展较快的有缓释水丸、各种骨架缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、缓释药膜、树脂药缓释制剂和液体缓释制剂等。 口服缓释制剂一般都是通过药物的溶出、扩散、渗透及离子交换等特性加以控制的。在不少情况下，主要是通过选择适宜的辅料，采用制剂技术来达到延缓释药目的。设计缓释药物制剂应考虑药物本身理化性质的影响，如晶型的类型，药物的溶解度、分配系数，药物在消化液中的稳定性及体内吸收与血浆蛋白的结合率，药物PKA值与生物膜通透性间的关系等。同时，也要考虑生理因素对缓释

剂型性能的影响：药物的吸收、分布、代谢、药物作用的缓释时间、治疗指数及疾病状况等。 一般缓释剂型有十几种，如骨架型缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释水丸、缓释微囊、多层缓释片、缓释胶囊、磁性缓释制剂、药树脂缓释制剂和缓释药物膜剂。 骨架型缓释片是目前临床上使用较多的口服缓释制剂种类之一。按其所采用的骨架材料不同，可分为不溶性骨架缓释片、蜡质骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片和混合材料骨架缓释片等。 不溶性骨架缓释片，以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物，无毒塑料为骨架材料制成的药片。常用的不溶性骨架材料有：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。为了调节释药速率可在处方中加入电解质（如氧化钠、氧化钾或硫酸钠等）、糖类（如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇等）和亲水凝胶（如羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素钠或西黄蓍胶等）。 蜡质骨架缓释片是以惰性脂肪或蜡类等物质为骨架材料，与药物一起制成的片剂。常用的蜡质骨架材料有：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇－硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的骨架致孔导剂有聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚乙二醇－1500、－1400、－600和水溶性表面活性剂。 亲水凝胶骨架缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料制成。亲水凝胶骨架材料可分四类①纤维素衍生物（甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、

缓控释制剂介绍

第十六章缓控迟释制剂 教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。 教学要求： 1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。 3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。 5、了解口服定时和定位释药系统。 6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。 7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。 §1概述 背景： 剂型的发展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。 对于TI值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况： ①小剂量频繁给药以维持血药浓度； ②剂量较大，峰浓度达到有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时间低于有效治疗浓度。 ③剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致副反应。 (1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、透皮吸收制剂均属此列。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释

缓释、控释制剂的临床合理应用与误区

缓释、控释制剂的临床合理应用与误区 1. 缓释、控释制剂的特点 1.1 优点 （1）降低给药频率 普通制剂一般需每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至还会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药、提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释品种是今后的重要趋势。特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等，地尔硫卓、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、氯苯那敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品或专利。 （2）方便给药，提高患者的顺应性 缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点，如减少用药次数。随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏药的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。 （3）吸收完全，提高药物疗效 普通药物制剂血药浓度处于“波谷”时很可能低于治疗浓度而不能发挥疗效。缓释制剂在一定程度上避免了“峰谷现象”，且与普通制剂相比，药物缓释制剂在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全，因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。 （4）减少血药浓度波动 普通制剂由于每日多次给药的给药方式容易产生较大的峰谷波动现象，而缓释、控释制剂可以通过控制药物的释放速率，大大减少血药浓度波动的情况，使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的治疗效果，使疗效-剂量最佳化。 （5）降低毒副作用 普通制剂血药浓度处于“波峰”时，可能会高于药物的“最小中毒浓度”，因此容易产生不良反应甚至中毒。而缓释制剂克服了这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓释制剂具有局部定位作用，在提高局部治疗效果的同时，还可以降低因全身吸收所带来的毒副作用。 （6）降低药物对胃肠道的刺激 普通制剂口服后在胃肠道中迅速崩解溶出，对胃肠产生较大的刺激作用，若制成缓释制剂则可降低药物溶出过快所造成的对胃肠道的刺激。如普通的阿司匹林片在体内水解成水杨酸后对胃肠道黏膜有刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上课缓解其对胃肠道黏膜的刺激性。 （7）全程治疗费用降低 虽然应用缓释制剂最初的花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费上看，缓释制剂具有一定优越性，这主要是基于其疗效的提高、毒副作用的减少以及陪护人员护理时间的缩

口服缓控释制剂的体内外相关性(IVIVC)

口服缓控释制剂的体外相关性(IVIVC) 1993年，USP/AAPS/FDA主办的研讨会指出，体外相关性(IVIVC)建立的目的是以溶出度试验替代生物等效性试验、以及用IVIVC辅助制定溶出度质量标准。缓控释制剂的定义 缓释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂；控释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增力患者依从性的制剂。 缓控释制剂的共同特点是用药后能在较长时间持续释放药物，使药物按适当的速度缓慢进入体，从而使血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度围引起的不良反应，又能较长时间保持在有效浓度围之以维持疗效。 体外评价 常用的体外评价法也就是体外溶出释放度的测定，即通过模拟人体消化道，对制剂中药物释放的程度和速度进行测定；体外溶出释放度的测定既是口服缓控释制剂处工艺筛选的重要指标，也是有效控制产品质量的重要指标。在研发阶段，应考察药物在不同条件下(不同介质、不同法、不同转速)下的释放度，以充分了解药物的释药特性，同时为后期确定质量标准中采用的释放度测定法提供依据。 测定溶出度的仪器首选I法(篮法)或II法(桨法)，采用药典规定的转速(如篮法100rpm、桨法50-75rpm)。某些情况洗，可使用III法(往复筒法)或IV法(流通池法)。 体评价 药物在体的评价常用生物利用度与生物等效性作为指标，其中，生物利用度是指药物经吸收进入人体循环的速度与程度，描述了口服药物由胃肠道吸收并经过肝脏最终到达体循环血液中的药量与口服剂量的比值；生物等效性(即BE试

缓控释制剂的使用方法

缓控释制剂的使用方法 发表时间：2016-06-12T10:46:45.603Z 来源：《医师在线》2016年2月第4期作者：刘广梅1 王艺君2 [导读] 分析临床缓、控释制剂使用中存在的问题，促进临床合理用药。 刘广梅1 王艺君2 （1.新乡医学院第三附属医院；2新乡市疾病预防控制中心；河南新乡453000) [摘要]目的：分析临床缓、控释制剂使用中存在的问题，促进临床合理用药。方法：我院于2015年1月在全院范围内全面开展缓、控释制剂专项药学服务干预活动，本组研究中将以我院HIS系统中2014年1月至2015年12月期间口服缓、控释制剂的情况作为研究资料，对比干预活动前后各种口服缓、控释制剂的使用情况及差错率。结果：本组研究是共涉及非洛地平、硝苯地平缓释片、硝苯地平控释片、曲马 多、吲达帕胺、布洛芬、茶碱、氯化钾、吲哚美辛、单硝酸异山梨醇酯10类口服缓、控释制剂，干预活动前药物的次数过多率为9.68%，次数过少率为1.61%，掰断率为0.71%，总差错率为12.01%；干预活动后，药物的次数过多率为4.69%，次数过少率为0.79%，掰断率为0.36%，总差错率为5.81%，均较干预前有明显降低，具有统计学意义（P＜0.05）。结论：口服缓、控释制剂在临床中的使用差错率较高，通过专项干预活动可以明显促进缓、控释制剂的合理用药，避免不良反应的发生风险。[关键词] 缓控释制剂；使用方法；合理用药口服缓、控释制剂（sustained/conlxolled release preparation，S/CRP）是现阶段临床中广泛应用的新型药剂类型之一，但是由于缓、控释制剂在临床应用的时间较短，而且患者对药物的了解较少，因此普遍存在不合理用药情况[1]，本文中将分析临床缓、控释制剂使用中存在的问题，促进临床合理用药，具体报告如下。1资料与方法1.1临床资料 我院于2015年1月在全院范围内全面开展缓、控释制剂专项药学服务干预活动，本组研究中将以我院HIS系统中2014年1月至2015年12月期间口服缓、控释制剂的情况作为研究资料，对比干预活动前后各种口服缓、控释制剂的使用情况及差错率[2]。 1.2方法 1.2.1药学服务我院于2014年1月在全院范围内推行药学服务，根据患者病情制定合理的药物、剂量、剂型方案，并对药物的安全性、有效性进行监测；同时针对患者开展相应用药指导，使患者掌握药物的治疗目的、服用方法、剂量，同时要明确在药物治疗过程中存在的毒副反应。 1.2.2合理用药宣传采用面对面沟通、电话随访以及书面总结的形式向患者介绍缓、控释制剂安全用药知识，由专业的药师将各种常用药物的性质、药理特点、适应症、服药方法、用量、禁忌以及不良反应等介绍给患者。 1.2.3提高药师素质药师是缓、控释制剂合理使用的直接参与者与执行者，其对于药物的药学、药理学、毒理学知识的了解程度会直接影响药学服务的开展效果，因此在工作中要注意加强与患者沟通，记录不良反应，确保用药安全与临床疗效，同时还要不断积累实践用药经验，加强临床医学知识的学习与研究，培养专业素质[3]。 1.3评价标准[4] 1.3.1用法 缓控释制剂的正确用法为：（1）1次?d-1（qd）；（2）每12 h 1次（q12 h）；（3）除说明书有特殊说明外，其余用法均为错误（如2次?d-1 （bid），3次?d1（tid）等）。 1.3.2给药剂量

药剂学第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂

第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂 一、概念与名词解释 1．controlled-release preparations 2．生物利用度 3．生物等效性 4．sustained release formulations 5．靶向制剂 6．主动靶向制剂 7．EPR效应 二、判断题(正确的划√，错误的打×) 1．药物制剂的发展可将制剂分为5代。( ) 2．缓控释制剂以静脉注射剂作标准参比制剂，两者血中药物浓度不呈现明显差别时，即认为生物等效。( ) 3．抗菌素类药物宜于制成缓控释制剂。( ) 4．剂量大于l克的药物不宜制成缓控释制剂。( ) 5．半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓、控释制剂。( ) 6．半衰期很长的药物不宜制成缓、控释制剂。( ) 7．缓、控释制剂在获得预期疗效的同时，可以减小药物的毒副作用。( ) 8．缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种类型。( ) 9．减小药物的粒径，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效。( ) 10．缓释制剂可以通过适当的制备手段使得所有药物都可以缓释。( ) 11．邻苯二甲酸酞酸酯(CAP)、Eudragit E、L和S都为肠溶性材料。( ) 12．缓、控释制剂的生物利用度应为普通制剂的譬80％一120％。( ) 13．渗透泵片中药物的释放速率为零级，并与pH无关。( ) 14．某些药物需包肠溶衣，这是为了防止其在胃内分解或对胃有刺激。( ) 15．制成塑料骨架片形式长效制剂，药物必须是易溶于水。( ) 16．在胃肠分解的药物应包肠溶衣。( ) 17．缓控释制剂与普通制剂相比可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最 大药效。( ) 18．药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，形成贮库型缓、 控释制剂。( ) 19．青霉素普鲁卡因盐的溶解度比青霉素钾盐的溶解度小，因此有可能延长药效。( ) 20．药物在胃、小肠和结肠都有吸收时，可以考虑设计24小时服用一次的缓释制剂。( ) 21．华法林不适于制成缓释制剂是由于其半衰期很长。( ) 22．核黄素(维生素B2)通过主动转运吸收，可制成缓释制剂，提高在小肠的吸收。( ) 23．作用剧烈的药物为了安全，减少普通制剂给药的峰谷现象，可制成缓、控释制剂。( ) 24．若药物在胃、小肠、大肠均有一定的吸收，可制成12小时服一次的缓释制剂。( ) 25．最适于制备缓、控释制剂的药物半衰期为小于12小时。( ) 26．控释小丸或膜控型片剂的包衣中加入PEG的目的是成膜剂。( ) 27．渗透泵片控释基本原理是片外渗透压大于片内，将片内药物压出。( ) 28．测定缓、控释制剂释放度时，至少应测定5个取样点。( ) 29．药物的靶向从到达的部位可以分为三级。( )

口服缓控释制剂药剂学特点及临床应用

口服缓控释制剂药剂学特点及临床应用 口服缓控释制剂临床应用广泛，在治疗有效性、使用顺应性等方面，具有较普通制剂的优越性。但其制剂处方、剂型等纷杂，如何科学用药，达到更好的用药效果，一直是临床关注的重点。笔者结合临床实际，就口服缓控释制剂的药剂学特点和在临床应用中的选择处理总结分析如下，与同行分享交流。 1 缓控释制剂的概念 缓控释制剂指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速或恒速释放药物，较相应的普通制剂，给药频次减少，且能增加患者依从性的制剂。其中，缓释制剂主要是以一级速度释放药物，控释制剂则主要是以零级或接近零级速度释药[1]。 2 缓控释制剂分类及特点 根据处方及制备工艺的不同可分为：膜控型、骨架型、渗透泵型、微丸及胃内滞留制剂。 2.1 膜控型制剂为普通片剂外包具有良好成膜性能和机械性能的高分子聚合物薄膜，以控制药物释放速率的一类制剂[2]。包括：微孔膜包衣片、膜控释小片及肠溶膜控释片。 2.1.1 微孔膜包衣片衣膜材料在胃肠道中不溶解，包衣液中加入少量水溶性物质为致孔剂，然后包裹在普通片剂上制成。当与胃肠液接触时，包衣膜上出现无数微孔，使衣膜具有通透性，胃肠道液体通过微孔渗入膜内，溶解片芯中的药物，利用渗透压原理获得零级或接近零级的药物释放速率。其包衣膜在胃肠道内不被破坏，最后由肠道排出体外。胃肠道严重狭窄的患者应慎重使用，以免发生梗阻的症状。 2.1.2 膜控释小片将药物和辅料按常规方法制粒，压制成直径仅为3mm的小片，外包缓释膜材料后装入硬胶囊。茶碱微孔膜缓释小片是此类较典型的例子，其优点在于释放速度可控，可根据需要调节装入胶囊的片剂的包衣材料和厚度；其次，具有包衣颗粒的优点，但又克服了颗粒剂包衣不均匀，影响释药速率的缺点；而且制成小片后包衣，生产工艺简便，易于质量控制。 2.1.3 肠溶膜控释片将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包含药糖衣的制剂，肠溶衣片芯在进入肠道后衣膜溶解，释放药物，因而延长了释药时间。如阿司匹林肠溶片（拜阿司匹林）具有抗酸性，口服后在酸性胃液中不溶解，主要在小肠上部吸收，可维持药效达15h，并且避免了对胃的刺激。 2.2 骨架型制剂此类制剂是药物和惰性骨架材料通过压制、融合等技术手段制成的片状或粒状制剂[3]。根据骨架材料性质的不同可分为：不溶性骨架片、溶蚀性骨架片和亲水凝胶骨架片等。

缓释、控释制剂制剂习题及答案

缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统 练习题： 1．缓释制剂 2．控释制剂 3．迟释制剂 4．脉冲制剂 5．结肠定位制剂6．肠溶制剂 7．释放度 8．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B.药物由控释膜的微孔恒速释放 C.减少药物溶出速率 D.减慢药物扩散速率 E.片外渗透压大于片内，将片内药物压出 2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A.海藻酸钠 B.聚氯乙烯 C.脂肪酸 D.硅橡胶 E.蜂蜡 3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是 A.释药不受胃肠道pH的影响 B.当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C.当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D.药物在胃与肠中的释药速率相等 E.药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关 4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A.零级速率方程 B.一级速率方程 C. Higuchi方程 D.米氏方程 E. Weibull分布函数5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D.骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A.氢化植物油 B.脂肪 C.淀粉浆 D.蔗糖 E.邻苯二甲酸醋酸纤维素 7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为 A.渗透压原理 B.离子交换作用 C.溶出原理 D.扩散原理 E.毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A.硬脂酸 B.聚丙烯 C.聚硅氧烷 D.聚乙烯 E.乙基纤维素 9．最适合制备缓(控)释制剂的药物半衰期为 A．15h B．24h C．48h D．＜1h E．2～8h 10．可作为不溶性骨架片的骨架材料是 A.聚乙烯醇 B.壳多糖 C.果胶 D.海藻酸钠 E.聚氯乙烯 （二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题可能有一个或多个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。） 【1-5】 A.聚乙二醇 B.乙基纤维素 C.羟丙甲纤维素 D.单硬脂酸甘油酯 E.硅橡胶 1．可作为不溶性骨架材料的是 2．可作为控释膜材料的是 204

缓释控释药物市场和研究现状

缓释控释药物市场和研究现状 1．概述： 目前新化学结构药物的研究和开发越来越需要更大的投资并且越来越艰难。有关资料表明，近年来国外开发一个新药的周期一般需要八九年时间，资金投入七八亿美元，开发风险越来越大。面对这种情况，业内人士认为对已经上市的药品进行剂型改革，将其开发成服用方便、附加值较高的控缓释制剂，不失为新药开发的一种补充和有效手段。 控缓释制剂的研究始于50年代末,1965年开始有文献发表,70年代被医药界认可，近20多年来受到制药领域的普遍重视，发展较快,上市的药物品种和制剂类型逐渐增多,发展成各具特点又相互结合的三种类型:定时、定速、定位释药。1999年度全球此类产品销售额接近100亿美元，2002年，全球口服控缓释制剂市场销售额为216亿美元，据预测，2005年全球释药技术市场销售额可望达到1000亿美元（中国医药报） 2．研究热潮： ?决策资源（Decision Resources）公司的新报告《新涌现的生物药物释放系统》研究报告，论述了目前采用的主要的新的药物释放系统，认为在以后的10年中，药物释放技术的最新的创新将成为全球医药公司新的增长点之一。 ?强生公司2002年巨资收购了国际最著名的释药技术公司ALZA，很多著名跨国公司也都有缓控释产品上市或临床研究。 ?缓控释给药系统是国内最著名的沈阳药科大学，南京药科大学以及多个医科大学的药学院的重点学科，多年都有多个缓控释药的研究项目 ?在2004年，郑筱萸特别提出希望利用释药技术，对中药原料精加工，提高其附加值，以提高中国在这一领域的地位。 ?中国药典从１９９０年版开始收载“控释片”,２个品种(即为盐酸地尔硫卓控释片、茶碱控释片。１９９５年版及其增补本收载了８个缓释制剂、７个肠溶制剂,共计１５个品种。由于国内外缓释／控释制剂开发研究的势头正旺,因此,该类制剂的质量控制自然成为不可忽视的环节。２０００年版美国药典(ＵＳＰ２４)共收载４５种缓释／控释制剂。２０００年版中国药典将在１９９５年版的基础上增订４个缓释制剂品种,共计１９个品种。该版药典还增订“缓释、控释制剂指导

口服缓控释制剂研发概述

口服固体缓控释制剂的开发概述 缓控释制20世纪60年代开发至今，无论在理论研究还是生产实践等方面都取得了很大的发展。对药物释放机理、控释方法和技术、质量控制以及生物等效性等的研究日趋成熟。据预测2010年整个释药系统的市场份额为1290亿美元，其中口服的将占46%。其中2007年单个品种超过10亿美元有埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠肠溶制剂，文拉法辛控释胶囊、盐酸羟考酮控释片、混合苯丙胺盐控释片、盐酸哌甲酯控释片等品种。目前在国内市场上销售较好的品种有康泰克缓释胶囊、芬必得缓释胶囊、泰诺缓释片等。我国对缓控释的研究开始于80年代中后期，在开发中主要以仿制为主，研究内容以实验室规模为主，基础研究相对薄弱，在实验室成果向生产的转化方面也存在不少问题，因此，缓控制剂在国内尚有很大的发展空间。 一、基本概念及特点 中国药典2005年版对缓控释制剂的定义做了严格的区分，缓释制剂是指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂；而控释制剂系指口服药物在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速或接近恒速释放，且且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂。而在美国药典中，对缓释和控释制剂未做区分，而是将缓释（sustained release）、控释（controlled release）、长效（prolonged release）等视同为延释（extended release），即比普通制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人顺应性或治疗效果的制剂。 因此，缓控释制剂的主要优点有：药物缓慢释放使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。如降糖药或降压药的缓控释制剂与普通制剂相比不易造成低血糖或者低血压。另外，缓控释制剂与普通制剂相比，减少了给药次数，对于需要长期服药病人来说，提高了顺应性。缓控释制剂属于5类新药，可享有3年的市场监测期，并享有定价优势。 二、模型药物的选择 并非所有的药物都适合开发成缓控释制剂，因此，在选择药物时一般需考虑以下几个方面 1、根据临床需要

缓释控释制剂的技术研究及临床应用综述

缓释控释制剂的技术研究及临床应用综述专业：临床药学班级：10535 姓名:王梓坤学号：1053501 摘要：本文主要概述了缓释，控释制剂的药物释放原理和制剂成型机制及临床应用意义，从现代药剂学的角度阐释了制备口服缓释、控释剂型的常用技术及临床用药特点。同时介绍了缓释，控释制剂的临床测评及应用。 关键词：缓释剂；控释剂；研究；生物制药；药物载体；高分子材料；临床应用 一．缓释，控释制剂的基本概念 1．1缓释，控释制剂的定义： 缓释制剂（sustained-release preparations）系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。而控释制剂 controlled release preparations 系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。 广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂 1.2缓释，控释制剂的基本特点 优点 （1）降低给药频率 （2）方便给药，提高患者的顺应性 （3）吸收完全，提高药物疗效 （4）减少血药浓度波动 （5）降低毒副作用 （6）降低药物对胃肠道的刺激 （7）全程治疗费用降低 （8）适于儿童及吞咽困难的老年患者 缺点 （1）在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg 等规格。

口服缓控释制剂新进展

口服缓控释制剂研究新进展 摘要：口服缓控释制剂一方面可以使血药浓度更加平稳，避免频繁出现峰谷现象，从而降低了药物的毒副作用，同时减少了服药次数，可大大提高患者的顺应性；另一方面因其技术含量高，开发周期短，经济风险低的特点越来越被医药工业所看重。因此本文通过查阅大量最新文献，对口服缓控释制剂的最新研究动态作一综述。 关键词：口服缓控释制剂材料 口服缓控释制剂（oral sustainedand and controlled release dosage form）系指经口服后有目的的延缓、控制药物的释放以达到合理治疗效果的一类新剂型,其能使人体获得平稳的治疗血药浓度,使临床治疗剂量最佳化。缓释制剂是指给药后药物能按要求缓慢、持续释放以维持有效血浓,从而达到长效作用的一类制剂。控释制剂的定义有广义与狭义之分,狭义的控释制剂是指系统能在预定的时间以零级或接近零级的速度释放药物;而广义的控释制剂是指给药系统能在预定的位置、时间和速度释放药物,维持血药浓度于有效范围之内的制剂。因此,靶向给药系统、透皮给药系统、黏膜给药系统、植入给药系统等均属于广义的控释制剂范畴[1]。口服缓控释制剂与普通口服制剂相比具有以下特点[2];①对半衰期短或需频繁给药的药物,可以减少给药次数,提高病人的顺应性（compliance） ,使用方便;②使血药浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的不良反应; ③可减少用药的总剂量,因此可用最小剂量达到最大药效。并且由于其研究开发周期短、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药

工业界所重视,是目前应用和开发最活跃的系统。 1控释新方法 口服控释制剂提供了多种药代动力学和药效学优势.现在可用的技术大都在胃肠道（GIT）控制药物的释放速率，受到剂型及药物溶解或扩散速率限制。只有数量有限的方法药物的释放速率受肠内酶控制，如结肠药物递送系统中一些前药以来结肠中微生物种群的生物降解来发挥作用[3,4]。 1.1利用形成前药的方法来达到控释的作用已颇受关注，并有大量研究。Arik Dahan[5]等通过形成吲哚美辛卵磷脂前药在肠道中持续降解来达到控释并进行了体内体外评价。大鼠静脉注射，口服或内部结肠给药，研究了DP – 155及从前药中解离的游离吲哚美辛的药代动力学特性。由磷脂酶A2（PLA2）的酶降解进行评估体外。结果口服或内部结肠给药，自由解离消炎痛沿肠道吸收进入体循环，在血浆中吲哚美辛出现了一个控释曲线。较短的链接导致了随后吲哚美辛吸收下降了20倍。DP – 155体外降解增加了60%，而较短链却较少降解。由于药物的释放不受剂型决定，因此该前药可以在液体剂型中复合。磷脂共轭药物因而是口服药物控释潜在的新机制。 1.2 Min-Soo Kima[6]等运用响应曲面法开发并优化了一种新型口服控释给药系统。盐酸坦索罗辛的优化配方通过运用基于Behnken箱的响应曲面法，利用羟丙基甲基纤维素，HPMCP和Surelease获得。结果发现，优化配方为10％羟丙基甲基纤维素（× 1），20％HPMCP（X2）和25％包衣水平（X3），所观察到结果接近的优化配方预测值。与

山东省执业药师继续教育答案-口服缓控释制剂的设计与临床应用(答案考试)

常用的作亲水凝胶骨架片的材料为：（） A.硅橡胶 B.蜡类 C.羟丙甲纤维素 D.氯乙烯 药物从控释制剂释放的速度，在一定时间内随时间的变化，在动力学上往往体现为：（） A.零级动力学 B.一级动力学 C.Weibll分布 D.Higuchi方程 药物从缓释制剂释放的速度，在一定时间内随时间的变化，在动力学上往往体现为：（） A.零级动力学 B.一级动力学 C.Weibll分布 D.二级动力学 缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的：（） A.80%~100% B.100%~120% C.80%~120% D.80%~125% 以下中枢镇痛药，其缓控制释制剂的类型属于生物溶蚀性骨架的是：（） A.硫酸吗啡缓释片 B.盐酸羟考酮控释片 C.双氯芬酸钠缓释片 D.盐酸曲马多缓释片 根据药物的生物半衰期设计缓控释制剂时，最适宜的药物生物半衰期是：（） A.t1/2＞12h B.t1/2为2～8h C.t1/2＜1h D.t1/2为1～12h 以下缓控释制剂可以掰开服用的是：（） A.硝苯地平控释片 B.琥珀酸美托洛尔缓释片 C.非洛地平缓释片 D.阿司匹林肠溶片 以下治疗心血管疾病常用的缓控释药物，能将片剂掰开服用的是：（） A.硝苯地平控释片 B.硝苯地平缓释片 C.琥珀酸美托洛尔缓释片 D.非洛地平缓释片 单渗透泵片控释的基本原理是：（） A.减小药物的溶出速率 B.片剂膜内渗透压大，将片剂压裂，使药物释放出来 C.片剂外面包上控释膜，使药物恒速释放 D.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从细孔中压出 以减小溶出速率为主要原理制备缓控释制剂的工艺是：（） A.制成药树脂 B.制成溶解度较小的盐类 C.制成不溶性骨架片 D.制成微囊 下列高分子材料中，不是肠溶包衣材料的是：（） A.虫胶 B.HPMCP C.CAP D.PVP 常用的溶蚀型骨架材料有：（） A.聚维酮 B.卡波姆 C.氢化植物油 D.聚乙烯 以减慢扩散速率为主要原理制备缓控释制剂的理论依据是：（） A.Noyes-Witney方程 B.Fick’s第一扩散定律 C.Stocke’s定律 D.Want-Hoff规则

缓、释控释制剂的特点和临床应用注意事项

缓、控释制剂的特点及临床应用注意事项 1、缓释、控释制剂的特点 1.1优点 （1）降低给药频次 普通制剂一般需要每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药，提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释是今后的重要趋势，特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、哮喘等。地尔硫卓.茶碱.硝苯地平.非洛地平.双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品。 (2)方便给药，提高患者的顺应性 缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点。如减少用药次数。随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏服的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。 （3）吸收完全提高药物疗效 普通制剂的血药浓度处于“波合”时很可能低于有效治疗浓度而不能发挥疗效。而峰浓度时又可能高于最低中毒浓度而产生毒性作用。缓控释制剂在一定程度上避免了“峰合现象”。且与普通制剂相比，药物在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全。因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。 (4)降低毒副作用

普通药物制剂血药浓度处于“波峰”时可能会高于“最小中毒浓度”因而容易产生不良反应甚至中毒，缓控释制剂可以克服这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓控释制剂具有局部定位作用，在提高了局部治疗效果的同时，还可以降低全身吸收带来的毒副作用。 （5）降低药物对胃肠道的刺激 普通制剂口服后迅速在胃肠中崩解、溶出，对胃肠产生较大的刺激作用。若制成缓控释制剂可降低药物溶出过快所造成的对胃肠的刺激。如普通的阿司匹林在体内水解生成水杨酸后对胃肠道粘膜有较大的刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上可缓冲对胃肠道粘膜的刺激性。 （6）全程治疗费用降低 虽然应用缓控释制剂花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费看，缓控释制剂具有很大的优越性，这也要基于疗效的提高，毒副作用减少及陪护人员护理时间、疗程缩短，等多方面原因。 1.2缺点 （1）临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往药物作用不能立刻或较快停止。 （2）缓控释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计。疾病状态时药物动力学参数会有所改变，不能具体情况灵活调整给药方案。 （3）缓控释制剂因设备和技术、工艺高精价格较昂贵。

2019年山东省执业药师继续教育答案-口服缓控释制剂的设计与临床应用

. 常用的作亲水凝胶骨架片的材料为：（） A.硅橡胶 B.蜡类 C.羟丙甲纤维素 D.氯乙烯 药物从控释制剂释放的速度，在一定时间内随时间的变化，在动力学上往往体现为：（） A.零级动力学 B.一级动力学 C.Weibll分布 D.Higuchi方程 药物从缓释制剂释放的速度，在一定时间内随时间的变化，在动力学上往往体现为：（） A.零级动力学 B.一级动力学 C.Weibll分布 D.二级动力学 缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的：（） A.80%~100% B.100%~120% C.80%~120% D.80%~125% 以下中枢镇痛药，其缓控制释制剂的类型属于生物溶蚀性骨架的是：（） A.硫酸吗啡缓释片 B.盐酸羟考酮控释片 C.双氯芬酸钠缓释片 D.盐酸曲马多缓释片 根据药物的生物半衰期设计缓控释制剂时，最适宜的药物生物半衰期是：（） A.t1/2＞12h B.t1/2为2～8h C.t1/2＜1h D.t1/2为1～12h 以下缓控释制剂可以掰开服用的是：（） A.硝苯地平控释片 B.琥珀酸美托洛尔缓释片 C.非洛地平缓释片 D.阿司匹林肠溶片 以下治疗心血管疾病常用的缓控释药物，能将片剂掰开服用的是：（） A.硝苯地平控释片 B.硝苯地平缓释片 C.琥珀酸美托洛尔缓释片 D.非洛地平缓释片 单渗透泵片控释的基本原理是：（） A.减小药物的溶出速率 B.片剂膜内渗透压大，将片剂压裂，使药物释放出来 C.片剂外面包上控释膜，使药物恒速释放 D.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从细孔中压出 以减小溶出速率为主要原理制备缓控释制剂的工艺是：（） A.制成药树脂 B.制成溶解度较小的盐类 C.制成不溶性骨架片 D.制成微囊 下列高分子材料中，不是肠溶包衣材料的是：（） A.虫胶 B.HPMCP C.CAP D.PVP 常用的溶蚀型骨架材料有：（） A.聚维酮 B.卡波姆 C.氢化植物油 D.聚乙烯 以减慢扩散速率为主要原理制备缓控释制剂的理论依据是：（） A.Noyes-Witney方程 B.Fick’s第一扩散定律 C.Stocke’s定律 D.Want-Hoff规则 下列高分子材料中，主要作肠溶包衣材料的是：

缓控释制剂介绍

缓控释制剂介绍 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020

第十六章缓控迟释制剂 教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。教学要求： 1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。 3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。 5、了解口服定时和定位释药系统。 6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。 7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。 §1概述 背景： 剂型的发展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。

对于TI 值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况： ① 小剂量频繁给药以维持血药浓度； ② 剂量较大，峰浓度达到有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时 间低于有效治疗浓度。 ③ 剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致 副反应。 (1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、透皮吸收制剂均属此列。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。 (2) ① ② 血压浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用，尤其适合治疗指数窄的药物。 2 ln TI ln ≤ τ，治疗指数(TI)指产生副反应的血药浓度与最低有效治疗浓度的比值，反映药物的相对安全性。 血药浓血药浓

口服缓控释制剂的体内外相关性(IVIVC)

口服缓控释制剂的体内外相关性(IVIVC) 1993年，USP/AAPS/FDA主办的研讨会指出，体内外相关性(IVIVC)建立的目的是以溶出度试验替代生物等效性试验、以及用IVIVC辅助制定溶出度质量标准。 缓控释制剂的定义 缓释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂；控释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增力患者依从性的制剂。 缓控释制剂的共同特点是用药后能在较长时间内持续释放药物，使药物按适当的速度缓慢进入体内，从而使血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围引起的不良反应，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。体外评价 常用的体外评价方法也就是体外溶出释放度的测定，即通过模拟人体消化道，对制剂中药物释放的程度和速度进行测定；体外溶出释放度的测定既是口服缓控释制剂处方工艺筛选的重要指标，也是有效控制产品质量的重要指标。在研发阶段，应考察药物在不同条件下(不同介质、不同方法、不同转速)下的释放度，以充分了解药物的释药特性，同时为后期确定质量标准中采用的释放度测定方法提供依据。

测定溶出度的仪器首选I法(篮法)或II法(桨法)，采用药典规定的转速(如篮法100rpm、桨法50-75rpm)。某些情况洗，可使用III法(往复筒法)或IV法(流通池法)。 体内评价 药物在体内的评价常用生物利用度与生物等效性作为指标，其中，生物利用度是指药物经吸收进入人体循环的速度与程度，描述了口服药物由胃肠道吸收并经过肝脏最终到达体循环血液中的药量与口服剂量的比值；生物等效性(即BE 试验)是指药学等效制剂或可替换药物，在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。 体内外相关性IVIVC 体内外相关性(in vitro - in viv cocorrelation, IVIVC)是将药物剂型体外的释药情况与其体内相应的应答关联起来，用数学模型描述药物体外性质(药物溶出的速率或程度)与体内特性(血药浓度或药物吸收量)的关系。 IVIVC模型的创建主要是通过体外溶出度检查方法来替代人体生物等效性研究，这一目的主要体现在两方面：一、在初期批准阶段或批准前后发生某些变更(如制剂、设备、工艺和生产产地变更)时，可用IVIVC模型的相关指标替代体内BE试验；二、依据IVIVC模型制定溶出度质量标准。 IVIVC模型分类及介绍