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华法林药物说明书

华法林钠药物使用说明书

【成分】

化学名称：3?（α?丙酮基苯基\ 4■起基香豆素

【适应症］

预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞；

预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）;

预防房颤、心膜瓣疾病或人工膜瓣置换术后引起的血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓

塞）

【用法用量】：

口服抗凝治疗目标INR （国际标准化比值）范围：

人造心脏膜瓣患者预防血栓塞并发症：INR 2.5~~3.5,其他适应症:INR 2?0~~3?0。

成年人:

正常体重患者及自然INR低于1.2的患者，在开始三日内每日给与IOmg华法林钠治疗。依据治疗第4日测定的INR值按下表中所列剂量继续治疗。

在开放治疗及有遗传性C蛋白或S蛋白缺乏症患者,推荐开始三日每日给与华法林钠5mg （*）,依据治疗第4日测定的INR值按下表中所列剂量继续治疗。

老年患者,体型较小，自然INR高于1.2 ,或对患有其他疾病（详见注意事项）,或正服用其他可影响抗凝治疗效果的药品患者（详见药物相互作用），推荐开始2日每日给与华法林钠5mg （ * ）,依据治疗第3日测定的INR值按下表中所列剂量继续治疗。

每日测定INR直至治疗水平达到（一般由开始起需5至6日L测定INR时隔将可延长至每周一次。长期随访测定INR的间隔,依据患者的依从性及临床状况来决定, 但目标测定间隔为4周。若INR数值存在大幅波动或病人患有影响肝功能疾病或影响

维生素K吸收的疾病，测定INR的间隔至少需要4周。很多药物可增加或降低华法林钠的作用，在随访病人是增加新药或停用正在服用的药品时需注意更应频繁测定INR o长期治疗随访，剂量按上述每周华法林钠剂量表调整。剂量调整后，下次INR 需在剂量调整后1至2周测定。以后可再延长间隔时间，以4周测定一次为目标。

选定手术

根据以下进行术前，围术及术后抗凝治疗（若需紧急逆转华法林钠抗凝作用，详见药物用量。）

在术前1周测定IN R。

术前1至5日停止华法林钠。若患者有血栓的高风险，皮下注射治疗剂量的低分子量肝素做预防。测定活化的第X因子（FXa ）抑制作用肝素作用，直至达到有效治疗水平（介于0.3至0.7抗FXa单位/ml。）

暂停华法林钠治疗,程度按INR值来决定

若INR>4.0 ,手术前5日停止华法林钠;

若INR=3.0至4.0 ,手术前3日停止华法林钠；

若INR=2.0至3.0 ,手术前2日停止华法林钠；

在手术前傍晚测定INR Z若INR<1.8 , 口服或静注0.5至Img维生素Kl O

在手术当日考虑静滴肝素或给予预防剂量的低分子量肝素，同时重新开始华法林钠治疗。

在小手术当日傍晚，以正常维持剂量继续华法林钠治疗，及在大手术后病人开始接受静滴营养当日继续华法林钠治疗。

【不良反应】

华法林钠治疗普遍报告（1—10% ）的不良反应为出血并发症。每年约有8%服用华法林钠患者出血，其中，1%被分类为严重（颅内，腹膜后出血引致需住院或输血）及0.25%为致命性。未经治疗高血压尤其会预置病人颅内出血。在INR明显高出目标范围会增加出血并发症的可能性，当在INR目标范围内出血，一般存在其他需要进一步检查的伴随疾病。香豆素引起的坏死是罕见的（＜0.1% ）华法林钠并发症。它最初表现在下肢、臀部或其他部位出现水肿及皮肤变黑，之后，这些损害会变成坏死组织。90%患者为妇女，组织损害在应用华法林钠第三至第十周出现，其病理原因为抗凝蛋白C及S的相对缺乏。遗传性蛋白C及S的缺乏会预致这些并发症。由于这个原因，开始华法林钠治疗需同时用肝素及用小剂量华法林钠。若出现这种并发症, 停止华法林钠及继续使用肝素知之损害康复或变为斑痕。

紫趾综合症更是非常罕见的华法林钠并发症。患者一般为男性及患有动脉粥样化疾

导致对称脚趾及脚底紫皮肤损害病。华法林钠引起动脉粥样化血块出血引致微小栓塞

出现及有灼伤痛楚。华法林钠停用后，这些皮肤损害一般会逐渐消失。

【禁忌】

出血倾向（威勒布兰德病、血发病、血小板减少及血小板动能病）严重肝功能不全及肝硬化

未经治疗或不能控制的高血压

最近颅内出血。情况倾向于颅内出血，例如脑动脉瘤。

有跌倒倾向

中枢神经系统或眼部手术

情况倾向于胃肠道或泌尿道出血,例如原有肠胃出血倾向；

憩室病或肿瘤

传染性心内膜炎（详见注意事项）、心包炎及心包积液

【注意事项】

若需要快速康宁，先用肝素治疗。之后，开始华法林钠及同时继续使用肝素治疗最少5至7日直至INR在目标范围内2日以上（详见用法用量X华法林钠抗药是非常罕见现象。只有个别报告发表过。这些病人中需5至20倍华法林钠剂量来达到疗效。若患者对华法林钠治疗反应差，应排除其他可能的原因：病人漏服药品，药物或食物相互作用，及实验是错误。患有抗凝遗传蛋白C及S缺乏症者，为预防香豆素引起的坏死（详见不良反应）,需首先用肝素治疗5至7日，并同期开始服用华法林钠。开始剂量不能超过5mg华法林钠。

当治疗老年人需特别注意。必须确定病人依从率及病人是否有能力严格执行剂量指示服用。老年人、华法林钠肝代谢率及凝血因子合成均有所下降，这容易产出过多华法林钠作用。小心地开始治疗（详见用法用量X需考虑同时服用其他药物以防止有害的药物互相作用（详见药物互相作用X

甲状腺功能亢进，发烧及非代偿性心力衰竭会增加华法林钠效果。甲状腺功能减退症会减少华法林钠效果。在中度肝功能不足，华法林钠效果会增加。在肾功能不足及肾病综合症，血清游离华法林钠增加，患者的其它伴随疾病可使华法林钠效果增加或减少。在田可情况下都必须小心监测病人的临床情况及INR值。

【药物相互作用】

华法林钠与很多药物有互相作用。华法林钠的吸收或肝脏再循环会被一些杳无影响例如消胆胺。华法林钠肝代谢的诱导（例如抗癫痫或抗肺虏药物）或抑制（例如乙胺碘咲酮或灭滴灵）可发生。并同时需考虑停止诱导或抑制时情况。华法林钠可从已于血清蛋白结合中被置换出，增加其自由部分及除非病人有肝功能障碍。由于增加了华法林钠的代谢及排泄，所以使其作用下降。影响血小板及基本止血系统药物（阿司匹林、氯毗格雷、唾氯匹定、潘生丁），及大部分非角体类抗炎药物除了克西类会有药效动力学相互作用，使病人倾向与有严重出血并发症。大剂量青霉素，对基本止血系统有相同作用药物，从蛋白合成角类药物，阿扎丙宗，红霉素及一些头抱类直接降低维生素K依赖凝血因子的合成会增加角作用。饮食中大量供应维生素K会降低华法林钠的作用。维生素K吸收下降例如腹泻可能增加华法林钠作用。患者没有进食足够含维生素K食物，需依赖肠道细菌产生的维生素K2,在这些病人中，很多抗菌素药物会降低维生素K2合成,使华法林钠作用增加。大量喝酒及同期有肝脏不足会增加华法林钠作用。在强壮水中所含奎宁也可能增加华法林钠作用。华法林钠治疗需短期缓解痛楚，推荐药物为扑息痛或阿片类。华法林钠可增加口服磺酰腺类抗糖尿病药物效果。

—些药品被报告可改变华法林钠作用：

增加华法林作用的药物：

阿司匹林、阿卩票哙醇、乙胺碘咲酮、阿扎丙宗、阿奇霉素、苯扎贝特、竣基尿苜、塞内克西、克拉霉素、水合氯醛、头砲孟多、头砲氨节、头抱甲月亏、头抱美哩、头抱哌酮、头抱咲辛酯、甲鼠咪弧、左氟沙星、氯苯丁酯、可待因、环磷酰胺、右旋丙氧芬、右旋甲状腺素、地高辛、双硫醒、红霉素、鬼白乙叉貳（Clai I降脂异丙酯、非普拉宗、氟康噪、氟尿嚅咗、氟他胺、氟伐他汀、吉非贝齐、格里沙星、消炎痛、流感疫苗、α及P■干扰素、异环磷酰胺、伊曲康哩、酮康哩、洛伐他汀、美托拉宗、氨甲喋哙、灭滴灵、咪康哩（及其口服凝胶剂I拉氧头孑包、蔡唳酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥美拉坠竣基保养松、毗氧唾嗪、扑热息痛（连续用一只两个星期后作用会显示\ 保泰松、氯月瓜、苯丙

酰苯心安、心得安、奎宁、奎尼丁、罗红霉素、辛伐他汀、磺胺异哑哩、磺胺甲唾二哩、

复方磺胺甲基异哑哩、磺胺苯毗嗪、苯磺哩酮、磺氯苯腺、苏灵大、（促蛋白合成及促雄激素）角体类激素、三苯氧胺、替加氟、四环素、氯唾苯氧酸、荷赛停、曲格列酮、扎鲁斯特、维生素A、维生素E

降低华法林的药物:

硫哩瞟吟、巴比妥类、卡马西平、利眠宁、氯唾酮、邻氯青霉素、环抱菌素、双氯青霉素、双异丙毗胺、灰黄霉素、异烟勝、乙氧蔡青霉素、疏［qi切基瞟哙、美沙拉嗪、邻对滴滴涕、苯巴比胺、去氧苯比妥、利福平、罗福克西、丙戍酸钠、安体舒通、氯哌三哩酮、维生素C。

部分草药可增加华法林钠效果：例如银杏（银杏叶\大蒜（作用机制不清楚）, 当归（含香豆素），木瓜（作用机制不清楚）或丹参（降低华法林钠清楚λ

有的草药可降低华法林钠的作用，如人参、贯叶连翘。同时服用贯叶连翘可降低华法林钠的作用，所以含贯叶连翘草药都不应与华法林钠同时服用，诱导作用可在贯叶连翘停用后维持2周之长。若患者已正在服用贯叶连翘，检查INR及停用贯叶连翘后严密监测INR ,因INR可能上升,法华林钠剂量可能需要调整。

华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定,最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子，例如：凡菜红叶（菟菜），鳄梨（热带水果），椰菜（、洋白菜）、芽菜（香椿芽苗菜、养麦芽苗菜、苜蓿芽苗菜、花椒芽苗菜、绿色黑豆芽苗菜、相思豆芽苗菜、葵花籽芽苗菜、萝卜芽苗菜、龙须豆芽苗菜、花生芽苗菜、蚕豆芽苗菜等）、包心菜（卷心菜、洋白菜）、油菜籽油、合掌瓜（佛手瓜）、叶虾夷葱、芫荽籽（香菜籽）、黄瓜皮（脱皮黄瓜不是）、苣莫菜、芥兰叶、奇异果、萬苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶（茶不是）、绿芜菁（、、、

圆菜头、圆根、）或水芹。

【药物过量】

在轻微情形及过粮食逐渐的,一般只需停止华法林钠治疗直至INR回复到目标范围内，当病人服用过大剂量华法林钠时，应避免洗胃以防大出血，重复给与活性炭防止华法林钠被进一步吸收及肝肠再循环。若出现出血并发症，给予维生素K,凝血因子浓缩液或新鲜冰冻血浆可逆转华法林钠作用。若将来还是适应用口服抗凝，应避免用计量超过IOmg维生素K,否则，病人将对华法林钠抗药调至两周。

可应用以下措施治疗过量:

【药理毒理】

药理

华法林钠为香豆素类抗凝药，对映体s?■华法林的抗凝作用约为R??华法林的5 倍。华法林通过抑制维生素K依赖的凝血因子II、Vn X IX及X的合成发挥作用。在治疗剂量下，华法林钠能使相关凝血因子的合成率降低30—50%、降低凝血因子的生SiStt o华法林钠需2-7日才达到最大药效,这段时间内体循环的凝血因子已经被清除。

毒理

小鼠口服华法林钠的LD50约为1500mg∕kg ,腹腔注射给药的LDso为750mg∕kg ,大白鼠口服华法林钠的LDso约为IO-IOOmg/kg Z中毒表现为不同程度的出血并发症。没有在动物评估长期毒性。华法林钠是致畸胎物质，在整个怀孕期间服用华法林钠的动物实验中，财台及胎仔死亡率增加，在大鼠发现生长版块及鼻颌面发育不全的改变。其遗传毒性、致癌性尚未进行硏究。

【药代动力学】

口服华法林钠的生物利用度＞90% ,在3至9小时达到血浆峰浓度。同事进食口服华法林的吸收延缓但不减少其吸收量。存在肝肠循环。华法林钠与血蛋白大量结合，游离口服华法林为0.5%~3% ,表现分布容积约为0.14公升/公斤。华法林钠可透过胎盘，但不排入乳液。华法林钠被肝代谢清除，通过肝微粒体酶GYP2C9 （C-华法林）及GYPlA2及GYP3A （R—华法林）代谢成无活性代谢物在尿液中排泄。S-华法林钠清除半衰期为18至35小及其R-华法林钠为20至70小时。

时

华法林抗凝治疗患者 CYP2C9 基因多态性的研究

华法林抗凝治疗患者CYP2C9 基因多态性的研究霍梅1, 刘春1, 杨超2, 李体远3, 龚亮4 摘要: [ 目的] 研究深圳地区口服华法林抗凝治疗患者细胞色素P4502C9 ( CYP2C9) 基因CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3 多态性的特点。[ 方法] 应用聚合酶链反应- 限制性片段长度多态性分析方法(PCR- RFLP) 检测151 例口服华法林抗凝治疗患者CYP2C9 基因CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3 的多态性。[ 结果] 151 例口服华法林抗凝治疗患者中未检测出CYP2C9*2 等位基因, CYP2C9*1、CYP2C9*3 等位基因的频率分别为92.7%和7.3%,CYP2C9*1*1、CYP2C9*1*3、CYP2C9*3*3基因型频率分别为85.4% (129) 、14.6% (22) 、0 (0) 。[ 结论] 深圳地区口服华法林抗凝治疗病人中存在CYP2C9*3 突变基因, 使用华法林抗凝治疗时应检测患者CYP2C9 的基因型。关键词: 华法林; 抗凝; 基因; 多态性; 细胞色素P4502C9 STUDY ON THE GENETIC POL YMORPHISM OF CYTOCHROME P450 ( CYP2C9) IN PA- TIENTS WITH W ARFARIN ANTICOAGULANT THERAPY HUO Mei, LIU Chun, YANG Chao,et al. (People’s Hospital of Shenzhen, The Second Affiliated Hospital of Medical College, Ji’nan Universi-ty, Shenzhen 518020, China) Abstract: [ Objective] To study on the feature of CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3 genetic polymorphisms of cy-tochrome P450 ( CYP2C9) in patients with warfarin anticoagulant therapy in Shenzhen area. [ Methods] The CYP2C9*1,CYP2C9*2, CYP2C9*3 genetic polymorphisms of cytochrome P450 (CYP2C9) were analyzed in 151 patients with warfarin an-ticoagulant therapy by polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism (PCR- RFLP). [Results] Therewere no CYP2C9*2 allele in 151 patients with warfarin anticoagulant therapy .The allele frequencies of CYP2C9*1, CYP2C9*3were 92.7% and 7.3% respectively. The genotype frequencies of CYP2C9*1*1, CYP2C9*1*3, CYP2C9*3*3 were 85.4%(129) , 14.6% (22) , 0 (0) respectively. [Conclusion] The CYP2C9*3 mutant is present in patients with warfarin anticoag-ulant therapy in Shenzhen area. CYP2C9 genotype should be analyzed when using warfarin anticoagulant therapy. Key words: Warfarin; Anticoagulation; Gene; Polymorphism; Cytochrome P4502C9 华法林( warfarin) 是香豆素的衍生物, 它通过抑制维生素K (Vit K) 环氧化还原酶活性, 阻止Vit K 循环利用, 并使 Vit K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无法激活, 从而发挥抗凝作用 [1] , 是广泛应用于临床的一种口服抗凝药, 存在S- 华法林( 左旋华法林) 和R- 华法林( 右旋华法林) , S- 华法林是消旋华法林片剂的主要成分, 人类对华法林的药物代谢也主要针

华法林用药指导的基因检测

华法林用药指导的基因检测（华法林用药剂量的预测）华法林是临床常用的预防血栓栓塞性疾病口服药物，但存在明显个体差异。其中，VKORC1和CYP2C9基因多态性是华法林个体剂量差异的两个主要影响因素，分别解释约37%和6%的剂量差异。美国食品药品监督管理局(FDA)于2007年8月修改华法林用药标签，提示基因型检测有助于调整华法林给药剂量。2009年美国FDA再次修改华法林用药标签，并根据患者VKORC1和CYP2C9基因型确定华法林起始剂量。国际华法林药物基因组联合会(IWPC)收集了5700例来自4大洲9个国家的21个研究机构使用华法林达到稳定临床疗效的患者信息，并建立数据库。通过对此数据库的筛选和验证，建立了IWPC模型，是目前涉及病例规模最大的模型，该模型可解释华法林个体剂量差异47%。实践证明，依据患者基因型并结合患者临床信息进行华法林个体化给药，可明显提高华法林抗凝达标率，降低抗凝并发症，减少患者再住院率。因此，建议在使用华法林前进行CYP2C9*3和VKORC1基因检测，依据患者基因型指导华法林给药剂量。该项目收费为800元，每个患者只需检测1次即可。临床医生可按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血2ml（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），药师将在2个工作日内出具基因检测报告，并提供个体化给药建议供临床参考。医院在用的华法林规格：

检测申请流程：一、进入“检测申请单分类”项下“按检验科室分类”中“药剂科——化学药物用药指导基因检测” 二、单击“药剂科——化学药物用药指导基因检测”，可显示华法林用药指导的基因检测，如患者需要进行华法林基因检测，单击华法林用药指导的基因检测，提交即完成检测申请

基因检测与用药

基因与用药指导新用药时代科学的发展让许多不可能变为了可能，攀月登空，潜海游龙。如今我们身边充斥着诸多高科技的元素，基因——DNA更是这其中耀眼的明星。日常我们听到的转基因大豆、转基因动物、DNA眼霜。这些看似高科技外衣下的产品，使我们越来越习惯于听说基因的消息，那基因DNA到底离我们有多远呢？平日老百姓生活最普通的一部分，感冒发烧，到医院拿点药，或者干脆自己到药店买点儿药。好了也便好了，不好只能归咎于“病毒性的”。遇到大病，医生幵药也是按照常规处方，摸着石头过河。患者更是糊里糊涂，听大夫的便是。至于好不好，好到什么程度，那只能说个人差异了。岂不知，这差异就体现在基因上，而这吃药也是有讲究的。我们的基因决定了我们吃什么药管用，吃什么药不管用。正确合理的用药是未来个体化医疗的重要组成部分。据世界卫生组织统计，全球死亡患者中，1/3是死于不合理用药，而非死于自然疾病本身。 “基因指导用药” 这个概念并不等同于一般意义上的“抗生素耐药”。后者是针对侵害人体的细菌而言，抗生素是一类能够破坏细菌生理结构或生长代谢的物质。细菌通过不断的优胜劣汰以抗拒抗生素对它们的杀灭，导致耐药菌株队伍不断壮大，这导致了细菌耐药性的出现，并且这种耐药形势在抗生素滥用的情况下不断恶化，以至于出现了“超级病菌”。 “基因指导用药”则是针对我们每个人先天的遗传基因而言，在一般情况下，基因是伴随我们一生不变的，上面提到医生常规用药，同样的病、同样剂量的药，不同患者服用后疗效可能大相径庭，比如：高血压，据不完全统计，我国现有高血压病人约2亿。高血压是心肌梗死、脑卒中发病的重要危险因素，高血压每年在全球造成的死亡超过700万人，也就是每分钟约有13个人因高血压而与世长辞。很多高血压患者有过用药、疗效不佳、换药的经历。为什么同是高血压，同样的药却结果不一样呢？答案是：基因。基因决定了一个人吃何种药有效、吃何沖药无效，甚至有不良反应。根据现有研究表明，部分抗高血压的药物降压疗效及不良反应的个体差异主要是因为相关药物的代谢酶、转运体和受体的基因多态性所致。临床常用抗高血压药物包括利尿剂、13-受体阻滞剂（如美托洛尔、卡维地洛等）、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACE-I)、血管紧张素受体拮抗剂（ARB)等，其中大部分抗高血压药物可能因为基因多态性差异，致使不同患者个体间出现降压效应的差异。患者当发现患上高血压时，应到相关医院咨询，医生幵具化验单检测上述基因，并在医生指导下合理选择药物，进行有针对性的用药，以免贻误病情或造成不必要的经济损失。

华法林抗凝治疗中国专家共识

华法林抗凝治疗中国专家共识 2013-01-14 20:02 来源：中华内科杂志 3gbio 由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013 年52 卷第1 期《中华内科杂志》上。详细内容见下：血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR 异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1. 华法林的药理作用机制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K 参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K 及其2,3－环氧化物（维生素K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图 1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C 和S 的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被

2013年版华法林抗凝治疗的中国专家共识

由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下：华法林抗凝治疗的中国专家共识中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜臵换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。一、华法林的药理作用机制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织用。华法林的抗凝作用能被维生素K 1 中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。二 .华法林的药物动力学及药代学华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种

基因检测与华法林的临床应用

5 ● 专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第12期基金项目：国家“973”计划（2012CB518004）、“863”计划（2012AA02A510）支持通讯作者：汪道文　Email：dwwang@https://www.wendangku.net/doc/158197439.html, 心房颤动抗凝治疗基因检测与华法林的临床应用····································································陈琛，丁虎，崔广林，等用·····························································心房颤动导管消融围术期抗凝治疗进展························································吴书林，薛玉梅，黄俊临床新型抗凝药物的研究进展························································································王玉堂，王浩基因检测与华法林的临床应用陈琛，丁虎，崔广林，汪道文（华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科同济医院转化医学中心，武汉　430030）华法林是世界上应用最广泛的维生素K 拮抗剂，作为重要的口服抗凝药已经在临床使用接近60年，2010年华法林在美国的处方量超过2500万。由于华法林治疗窗较窄（剂量不足有血栓风险，过量服用可出现致命性出血）、个体间剂量差异较大（达到适宜抗凝效果的个体间剂量差异可达10～20倍）、受药物食物影响较大，因此维持华法林的治疗水平需要临床医师深入了解其药代动力学和药效动力学，并且需要医患之间有良好的沟通。目前，临床上多通过检测凝血酶原时间（经常用国际标准化比值INR 表示）来监测抗凝状态，常规的目标INR 值为2～3。依据INR 对患者进行个体化用药指导，维持适宜的剂量，以达到理想的治疗效果[1]。大量研究证实华法林治疗初期（1～3个月）出血风险比稳定期高10倍以上，因此需要频繁检测患者INR ，通过多次调整，经过很长时间的过高或者不足的抗凝才能达到最终适宜的稳定维持剂量。这些因素使华法林成为因药物不良反应急诊住院的首要原因，限制了其在临床的使用，尤其对那些急需抗凝（如房颤、人工瓣膜置换、静脉血栓形成）的患者。华法林的这些不足使人们投入更多的热情到研究新的口服抗凝药方面。达比加群（dabigatran ）和利伐沙班（rivaroxaban ）是近两年被认可的口服抗凝药物，但是目前只在市场上占有很少的份额，华法林依然是临床上广泛使用的口服抗凝药。达比加群第一年上市时年处方量约110万，而华法林则为250万。致使达比加群没有得到广泛应用的原因可能包括近来对过度出血风险的关心、缺乏可逆性的抗凝、一天两次的剂量、肾功能不全患者使用剂量遇到挑战、其他方面的不良反应（尤其是达比加群的胃肠道反应）、费用较高等等。总之，新药似乎并未达到之前的期望值，预示着华法林在可预知的未来仍然是口服抗凝药的主力军。因此，仍有必要对其有效性和安全性给予更广泛的关注[1]。自从1999年人类第一次意识到基因多态性可能影响华法林剂量的个体差异以来，已有大量的关于细胞色素P450 2C9（CYP2C9）——主导S-华法林的代谢和维生素K 环氧化物还原酶（VKORCI ）——华法林的靶标蛋白基因突变与华法林剂量的研究。大量的回顾性研究从小规模（＜100人）、单中心、同种人的研究到大规模、多中心、多种族国际合作如国际华法林遗传药理学协会（IWPC ）＞5000人的研究[2]，最终均证实这两个基因变异对获得适宜抗凝效果的华法林剂量有显著性影响，可以解释约35%的华法林剂量差异，结合临床因素（如年龄、

CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林个体化用药的临床研究

CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林个体化用药的临床研究摘要目的探讨细胞色素P450同工酶2C9（CYP2C9）及维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORC1）基因多态性对华法林个体化用药的影响。方法110例临床初次和维持口服华法林抗凝治疗的患者，记录患者的年龄、性别、身高、体重和服用华法林5～7 d后每次国际标准化比值（INR）的测定值，INR达到目标值时华法林的总用量以及华法林的日均用量。同时检测CYP2C9 *1、*2、*3位点和VKORC1-1639 AA、AG、GG位点基因型。结果对于初次口服华法林的患者，CYP2C9 *2或*3 基因型患者在抗凝治疗初期易发生INR 值超过治疗窗（INR>3.0）；而VKORC1-1639 AG或GG基因型患者INR达标时间明显延长，并且INR达标时所服用的华法林总剂量和日均剂量均高于AA基因型患者。结论CYP2C9和VKORC1基因检测对于指导患者华法林的个体化用药具有一定的临床意义。关键词华法林；个体化用药；基因多态性；细胞色素P450同工酶2C9；维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1 华法林在血栓性疾病的抗凝治疗中发挥着重要作用，但是华法林的应用剂量个体差异大，为达到相同的抗凝效果，不同个体所需华法林剂量甚至可以相差20余倍。目前绝大多数临床医生在使用过程中需要反复抽取静脉血化验，根据INR的结果调整华法林剂量。遗传因素是造成其剂量个体差异的主要原因之一[1]。近年来的研究发现，华法林的代谢酶CYP2C9和华法林的作用靶点VKORC1的基因多态性是造成不同个体间华法林剂量差异的重要原因[2]。本研究通过检测患者的CYP2C9和VKORC1基因情况，了解不同的基因型与华法林用药量的关系。现报告如下。 1 资料与方法 1. 1 一般资料110例研究病例均为2012年1月～2013年12月在郑州大学附属郑州中心医院心内科就诊的心房颤动、换瓣术后、肺栓塞和下肢静脉血栓的患者，资料按时间顺序收集。入选患者均签署知情同意书。其中男47例，女63例，年龄28～81岁，平均身高（170±11.7）cm，平均体重（67.6±8.8）kg。排除标准：既往曾有颅内出血、恶性肿瘤、严重肝肾功能异常。 1. 2 药品与设备华法林片（上海信谊制药公司生产，规格 2.5 mg/片）。DNA 提取试剂盒由北京Promega生物技术有限公司提供。DNA测序仪为QIAGEN PyroMark Q24 焦磷酸测序仪。聚合酶链式反应（PCR）试剂由大连宝生物技术有限公司提供。PCR反应在Eppendorf 5331型热循环仪上进行。 1. 3 血样采集在患者知情同意下，采集其外周血5 ml，在-20℃条件下保存。 1. 4 观察指标①记录入选患者的年龄、身高、体重、INR基础值和服用华

华法林药量与基因的关系

华法林个体差异的遗传药理学因素对外宣传要点华法林是临床应用最广泛的口服抗凝药物，主要用于深静脉血栓形成、肺栓塞、房颤、心脏瓣膜置换术后等抗凝治疗。华法林个体差异大、治疗窗口窄，因而调整或确定华法林剂量，避免出血等不良反应发生，一直是临床上抗凝治疗管理的重点和难点。患者由于抗凝过量所导致的致命性出血的发生几率为4.4~9.3%，而且随着抗凝强度的增大这种并发症的概率也随着增高。目前主要靠监测患者的国际标准化比值(INR)来调整用药剂量。随着遗传药理学的发展，人们发现编码华法林代谢和药效的酶的基因存在遗传多态性，而且在很大程度上解释了华法林的个体差异和种族差异。以遗传药理为基础的药物剂量调整得到各方面的重视，美国FDA近期修改说明书建议华法林在用药前应做相关基因型检测，从而可以做到个性化给药。华法林有两种构象：R和S。其中S—华法林的作用占60-70％，而R—华法林只有30-40％。S—华法林主要由CYP2C9代谢生成无活性的代谢产物。CYP2C9的基因多态性与华法林剂量间的关系早已被证实。亚洲人种常见的突变型为CYP2C9*3。CYP2C9*3突变导致CYP2C9酶活性降低，其活性仅为野生型的5％，突变均降低了酶活性使其底物的清除率降低，血药浓度升高，因此，需降低用药剂量，防止不良反应的发生。CYP2C9可以解释20％的华法林剂量。维生素K环氧化物还原酶(VKOR)是华法林作用的靶点，也是维生素K依赖性凝血因子生成的限速酶，目前已有一系列VKORC1的单核苷酸多态性与华法林剂量的相关性报道。VKORC1激活VKORC，突变型的启动子活性高，VKORC 的活性变高，凝血作用高，华法林的用量变大。VKORC13673GG剂量较高，而GA，AA剂量依次降低。VKORC1基因多态性是影响华法林用药剂量个体差异和种族差异的主要因素。VKORC1可以解释30％的华法林剂量。 CYP4F2是新发现的与华法林剂量相关的遗传因素，CYP4F可以解释2％的华法林剂量。CYP4F2为维生素K的单氧酶，可氧化底物生成ω—羟基衍生物。而且不同基因型的人肝微粒显示出不同的维生素K代谢活性：CC基因型肝微粒体代谢活性最高，TT基因型肝微粒体代谢活性最低，为CC基因型的75％，CT 基因型介于两者之间。也就是说CYP4F突变减少了维生素K的代谢，使维生素K浓度升高。为了抑制维生素K的还原，达到相同的抗凝效果，CYP4F2突变型患者需要提高华法林剂量。患者如果吸烟应增加20%的华法林药量。患者年龄每增加10岁，华法林的剂量应下降0.5~0.7mg。与华法林发生相互作用的药品：增强华法林抗凝作用的药品：1.影响维生素K吸收的药物，如广谱抗生素（头孢哌酮,投保噻吩等），液状石蜡，考来烯胺等。2.与血浆蛋白结合率高的药物，如水合氯醛，氯氯贝丁酯，磺胺类药物等。3.抑制CYP酶系活性的药物，如大环内酯类抗生素，胺碘酮，别嘌醇，单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼，苯丙胺等），西咪替丁，三环类抗抑郁药（如丙咪嗪，氯丙咪嗪等）等。4.增加华法林与受体亲和力的药物，如奎尼丁，同化激素，苯乙双胍等。5.干扰血小板功能的药物，

基因检测与用药

基因与用药指导新用药时代科学的发展让许多不可能变为了可能，攀月登空，潜海游龙。如今我们身边充斥着诸多高科技的元素，基因——DNA更是这其中耀眼的明星。日常我们听到的转基因大豆、转基因动物、DNA眼霜。这些看似高科技外衣下的产品，使我们越来越习惯于听说基因的消息，那基因DNA到底离我们有多远呢？平日老百姓生活最普通的一部分，感冒发烧，到医院拿点药，或者干脆自己到药店买点儿药。好了也便好了，不好只能归咎于“病毒性的”。遇到大病，医生幵药也是按照常规处方，摸着石头过河。患者更是糊里糊涂，听大夫的便是。至于好不好，好到什么程度，那只能说个人差异了。岂不知，这差异就体现在基因上，而这吃药也是有讲究的。我们的基因决定了我们吃什么药管用，吃什么药不管用。正确合理的用药是未来个体化医疗的重要组成部分。据世界卫生组织统计，全球死亡患者中，1/3是死于不合理用药，而非死于自然疾病本身。 “基因指导用药”这个概念并不等同于一般意义上的“抗生素耐药”。后者是针对侵害人体的细菌而言，抗生素是一类能够破坏细菌生理结构或生长代谢的物质。细菌通过不断的优胜劣汰以抗拒抗生素对它们的杀灭，导致耐药菌株队伍不断壮大，这导致了细菌耐药性的出现，并且这种耐药形势在抗生素滥用的情况下不断恶化，以至于出现了“超级病菌”。 “基因指导用药”则是针对我们每个人先天的遗传基因而言，在一般情况下，基因是伴随我们一生不变的，上面提到医生常规用药，同样的病、同样剂量的药，不同患者服用后疗效可能大相径庭，比如：高血压，据不完全统计，我国现有高血压病人约2亿。高血压是心肌梗死、脑卒中发病的重要危险因素，高血压每年在全球造成的死亡超过700万人，也就是每分钟约有13个人因高血压而与世长辞。很多高血压患者有过用药、疗效不佳、换药的经历。为什么同是高血压，同样的药却结果不一样呢？答案是：基因。基因决定了一个人吃何种药有效、吃何沖药无效，甚至有不良反应。根据现有研究表明，部分抗高血压的药物降压疗效及不良反应的个体差异主要是因为相关药物的代谢酶、转运体和受体的基因多态性所致。临床常用抗高血压药物包括利尿剂、13-受体阻滞剂（如美托洛尔、卡维地洛等）、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)、血管紧张素受体拮抗剂（ARB)等，其中大部分抗高血压药物可能因为基因多态性差异，致使不同患者个体间出现降压效应的差异。患者当发现患上高血压时，应到相关医院咨询，医生幵具化验单检测上述基因，并在医生指导下合理选择药物，进行有针对性的用药，以免贻误病情或造成不必要的经济损失。另一个重要的基因指导药物的代表是硝酸甘油。硝酸甘油用于心绞痛的治疗及预防，主要通过生成一氧化氮（NO)而起血管扩张作用。ALDH2 (线粒体乙醛脱氢酶2)是使硝酸甘油生

华法林的作用机制与临床药物学2011

华法林的作用机制与临床药物学 From: 网络一、作用机制华法林(warfarin)的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素，是消旋异构体R和S的混合物，分子式为C19H15NaO4，结构式如图1。结晶华法林钠为白色无臭的结晶粉末，遇光变色，易于水，溶于酒精，微溶于氯仿和乙醚。肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。华法林为口服的维生素K拮抗剂(VKA)，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)VK无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的(图2)。与此同时，肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白，因此理论上华法林有致凝的可能性，但在多数情况下，华法林抗凝的作用占优势。负责VK环氧化物转化为还原型VK的酶有两个，其中VK环氧化物还原酶对华法林敏感，而VK还原酶对华法林不够敏感。因此，小剂量VK1即可有效对抗华法林的抗凝活性，大剂量VK1导致的华法林抵抗可以持续1周甚至更长，因为在肝脏中蓄积的VK1只和华法林不敏感的还原酶接触(图2)。华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经形成血栓的清除。二、华法林的药代动力学华法林是临床上最常用的香豆素类抗凝药物，为两种光学同分异构体R型和S型的消旋体(racemic)混合物，其中S异构体的抗凝作用比R异构体更强5倍。华法林口服

华法林药效的影响因素

华法林药效的影响因素华法林(warfarin)是20世纪40年代美国Wisconsin大学合成的香豆素类口服抗凝血药，因其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，目前被广泛应用于多种疾病的抗凝治疗，如瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠心病、肺栓塞和深静脉血栓形成等。维生素K的还原形式KH：通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X氨基末端谷氨酸残基的1．羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。而华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH：的形成，从而抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，预防血栓脱落和栓塞的发生，最终有利于血栓的清除。除此之外尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。它的抗凝作用能被低剂量的维生素K。拮抗。维生素K，在肝脏中的蓄积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K，治疗(通常>5mg)，通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在1周内引起华法林抵抗。华法林作为临床上常用的抗凝药物，临床常以凝血酶原时间(PT)及国际标准化比率(INR)作为其抗凝监测指标。患者使用华法林疗效个体差异大，临床用药剂量可以相差20倍左右，又易受其他因素影响血药浓度，治疗窗很窄，即使很小的剂量一反应变化也可能导致血栓或出血。因此如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。影璃药效的因素-遗传因素华法林为消旋体化合物，S-华法林的活性是R-华法林的5～8倍，因此研究S．华法林的代谢更有临床意义。S-华法林主要由CYP2C9代谢。肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。细胞色素P4502C(CYP2C)不但主导维生素K依赖性凝血因子的生成，而且是香豆素类抗凝药物(华法林)的作用靶点。CYP2C9等位基因(CYP2C9幸1，CYP2C9辜2，CYP2C9木3和cYP2C9幸4)的多态性可以影响个体对华法林的敏感性，以及在抗凝治疗的过程中出血的危险性¨。31。此外，与华法林的用药剂量密切相关的两个等位基因分别为CYP2C9木2，CYP2C枣3。致使s-华法林代谢速度存在显著差异。给药量应因人而异。有研究发现维生素K环氧化物还原酶复合物1基因(VKORCl)启动子区．1639G>A的多态性与华法林临床用药剂量有关。载脂蛋白E(ApoE)多态性与华法林剂量之间有着密切关系。维生素K是从小肠中吸收，然后通过ApoE转运至肝脏中清除，ApoE在吸收脂溶性维生素K中起了重要的作用。另一份研究也说明了ApoE基因多态性与华法林的疗效关系，多元线性回归分析提示ApoE基因多态性与华法林的剂量差异有关。大量的研究证实ApoE基因多态性对华法林疗效有一定的影响，但同时这些研究之间也存在相互矛盾的结论，其结果有待于进一步的大样本、多种族间的比较研究。此外还发现多药耐药基因(MDRI)、1一谷氨酰羧化酶(GGCX)、内质网伴侣蛋白(CALU)、蛋白C基因多态性与华法林的临床剂量有关。华法林临床疗效和不良反应的个体差异涉及药代动力学和药效动力学相关基因，如CYP2C9、CYP2A6、MDRl、VKORCl、血浆蛋白等。而此相关性在临床治疗及不同人种中的意义有待于进一步深入阐明。因此华法林的剂量应因人而异，最低剂量和最佳剂量需要根据基因类型进行调整。随着新技术的不断完善，以及目前个体化用药基因芯片的研发，相信不久华法林可以实现治疗学上量体裁衣式的个体化用药的飞跃。影响药效的因零——药物的相互影响药效学方面相互作用华法林与有些药物同时服用时，血浆中华法林的浓度虽然不发生改变，但国际标准化比率

华法林药物相关基因组学研究进展

华法林药物相关基因组学研究进展临床上血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗是一个重要问题，目前华法林是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，据统计，全球有数百万患者在使用华法林，使卒中的相对危险度降低64%，全因死亡率降低26%。但是，由于华法林治疗窗窄、剂量变异性大、需要实验室频繁监测等原因使其应用率降低，华法林相关的药物基因多态性是引起剂量差异的其中因素之一，如何通过检测华法林的基因多态性来评估个体差异选择和调整合适的剂量，本文就药物华法林主要相关基因CYP2C9（cytochromeP4502C9）和VKORC1（vitamin K epoxide reductase complex 1）的检测指导临床对其合理应用做一综述。标签：华法林；CYP2C9基因；VKORC1基因；基因多态性【Abstract】Anticoagulant therapy for a long time clinically on the thromboembolic disease is an important problem，warfarin currently is the most commonly used drug for patients who are needed an anticoagulant therapy for a long time.According to statistics，for the millions of patients all over the world，the relative risk of stroke is reduced by 64% and the gogbal mortality by 26% after the use of warfarin.However，its application rate is decreased for the narrow therapeutic window，large dose variability，frequent laboratory monitoring and so on.In this paper，the test of mainly related genes CYP2C9 and VKORC1 about warfarin，assessment of individual differences and adjustment and application on dosage are reviewed with a view to providing guidance basis for clinical rational use. 【Key words】Warfarin；CYP2C9；VKORC1；Gene polymorphism 华法林是全球较为大量使用的香豆素类抗凝药物，临床上常用R和S华法林的消旋混合物，如深人工心脏瓣膜置换术、静脉栓塞、心房颤动、髋关节置换术等患者。当前全球患有风湿性心脏病的人有数千万人，并且每年的增长速度惊人，达百万。所以随着风湿性心脏病（RDH）的进展，这些病人需要行人工心脏瓣膜置换术，术后服用华法林进行抗凝是一定的。但华法林有个体差异的存在，能达到20倍左右[1，2]，所以临床上常规性地给药引起不适反应的风险明显增高。临床常以凝血酶原时间（PT）及国际标准化比率（international normalized ratio，INR）作其抗凝的监测指标。华法林在临床应用当中，个体差异明显，并且疗效也有较大的差异，所以每位患者的具体剂量较难控制，可能很小剂量也导致血栓或出血事件的发生，这给患者带来精神与经济上的压力。根据美国食药监督管理局的统计数据来看，华法林是十大引起严重不适反应的药品之一。近些年來，由于分子生物学的快速发展，影响着华法林的使用剂量是由于药动和药效学大量相关基因的多态性造成了上述的个体差异。CYP2C9基因*1，*2，*3等位基因，和VKORC1基因G-1639A、C1173T基因是最重要的两个基因。

基因检测与用药

基因检测与用药 The document was finally revised on 2021

基因与用药指导新用药时代科学的发展让许多不可能变为了可能，攀月登空，潜海游龙。如今我们身边充斥着诸多高科技的元素，基因——DNA更是这其中耀眼的明星。日常我们听到的转基因大豆、转基因动物、DNA眼霜。这些看似高科技外衣下的产品，使我们越来越习惯于听说基因的消息，那基因DNA到底离我们有多远呢？平日老百姓生活最普通的一部分，感冒发烧，到医院拿点药，或者干脆自己到药店买点儿药。好了也便好了，不好只能归咎于“病毒性的”。遇到大病，医生幵药也是按照常规处方，摸着石头过河。患者更是糊里糊涂，听大夫的便是。至于好不好，好到什么程度，那只能说个人差异了。岂不知，这差异就体现在基因上，而这吃药也是有讲究的。我们的基因决定了我们吃什么药管用，吃什么药不管用。正确合理的用药是未来个体化医疗的重要组成部分。据世界卫生组织统计，全球死亡患者中，1/3是死于不合理用药，而非死于自然疾病本身。 “基因指导用药” 这个概念并不等同于一般意义上的“抗生素耐药”。后者是针对侵害人体的细菌而言，抗生素是一类能够破坏细菌生理结构或生长代谢的物质。细菌通过不断的优胜劣汰以抗拒抗生素对它们的杀灭，导致耐药菌株队伍不断壮大，这导致了细菌耐药性的出现，并且这种耐药形势在抗生素滥用的情况下不断恶化，以至于出现了“超级病菌”。 “基因指导用药”则是针对我们每个人先天的遗传基因而言，在一般情况下，基因是伴随我们一生不变的，上面提到医生常规用药，同样的病、同样剂量的药，不同患者服用后疗效可能大相径庭，比如：高血压，据不完全统计，我国现有高血压病人约2亿。高血压是心肌梗死、脑卒中发病的重要危险因素，高血压每年在全球造成的死亡超过700万人，也就是每分钟约有13个人因高血压而与世长辞。很多高血压患者有过用药、疗效不佳、换药的经历。为什么同是高血压，同样的药却结果不一样呢？答案是：基因。基因决定了一个人吃何种药有效、吃何冲药无效，甚至有不良反应。根据现有研究表明，部分抗高血压的药物降压疗效及不良反应的个体差异主要是因为相关药物的代谢酶、转运体和受体的基因多态性所致。临床常用抗高血压药物包括利尿剂、13-受体阻滞剂（如美托洛尔、卡维地洛等）、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACE-I)、血管紧张素受体拮抗剂（ARB)等，其中大部分抗高血压药物可能因为基因多态性差异，致使不同患者个体间出现降压效应的差异。患者当发现患上高血压时，应到相关医院咨询，医生幵具化验单检测上述基因，并在医生指导下合理选择药物，进行有针对性的用药，以免贻误病情或造成不必要的经济损失。

华法林药物说明书

华法林抗凝治疗患者 CYP2C9 基因多态性的研究

华法林用药指导的基因检测

基因检测与用药

华法林抗凝治疗中国专家共识

2013年版华法林抗凝治疗的中国专家共识

基因检测与华法林的临床应用

CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林个体化用药的临床研究

华法林药量与基因的关系

基因检测与用药

华法林的作用机制与临床药物学2011

华法林药效的影响因素

最新华法林的作用机制与临床药物学

华法林药物相关基因组学研究进展

基因检测与用药