T细胞共刺激

T细胞共刺激在抗病毒免疫中的独特作用

摘要诱导抗病毒的T细胞反应的关键分子间的相互作用对疫苗的改善是非常重要的。最近，在对T细胞共刺激分子的作用方面的进展有了新的见解，即这些共刺激分子不仅能够增强CD4 +T细胞和CD8+ T细胞在急性感染中的作用，而且对潜在的慢性病毒感染也有影响。有趣的是，T细胞共刺激对于不同病毒的要求似乎是截然不同的，但是无论怎样，至少有一条或者多条共刺激途径对保护性免疫是有帮助的。显然，病毒的某些机制已经进化，进而可以逃避宿主的共刺激途径，这些进化的机制对他们自身是有利的。这些新的见解对合理的进行疫苗设计有重要的意义。

引言T细胞免疫的发展对控制病毒感染是十分重要的。根据病毒感染的持久性不同，可

以将它们分成三大类。在急性病毒感染期，即一类感染，病毒迅速的攻击宿主，出现短暂的症状后，被宿主的免疫系统消灭。抗病毒T细胞可根据病毒量作出免疫反应，该反应遵循一种程序性扩张模式，即记忆性T细胞针对特异性病毒反应先不断加强，然后保持恒定（1，2）。

T 细胞的异常增殖和凋亡紊乱在自身免疫疾病的发生发展中起重要作用。T 细胞的活化需要两个不同的信号。第一信号来自T 细胞受体( T C R ) 与抗原肽- M H C 复合物相互作用, 第二信号来自抗原呈递细胞( A P C ) 提供的共刺激信号。适宜的共刺激信号可以降低T 细胞活化时对第一信号的需求,缺乏第二信号的活化可使T 细胞无能; 抑制性共刺激信号可以减弱免疫反应或导致免疫耐受。C D 28、可诱导共刺激分子( i n d u c i b l ec o - s t i m u l a t o r , I C O S ) 、O X 40、C D 137、C D 40为主要的活化性共刺激分子,细胞毒T 细胞相关抗原4( c y t o t o x i c T - l y m p h o c y t ea n t i g e n 4, C T L A 4) 、P D - 1为抑制性共刺激分子。自身免疫性疾病的发生、发展取决于活化性和抑制性共刺激分子之间的平衡, 活化性共刺激分子的过度表达或抑制性分子的表达缺陷均可诱发自身免疫性疾病。

T细胞共刺激分子的不同影响

目前, 已在T 细胞表面发现了多种介导共刺激信号的膜蛋白分子及其配体, 包括CD40/CD154 、Fas/FasL、B7/CD28 、OX40/OX40L、4 -1BB /4- 1BBL、ICOS/ICOSL等. 这些介导共刺激信号的膜蛋白分子大体可分为三类: 一类是与CD28及其配体具有同源性的CD28家族, 包括I COS/ ICOSL、PD- 1/PDL、BTLA /B7- H4 ; 其次是结构与肿瘤坏死因子( TNF)及其受体相关的共刺激信号分子, 包括4- 1BB /4- BBL, OX40/OX40L, CD27/CD70 , CD30/CD153 等; 第三类是研究较少的结构与SLAM ( Signaling Lymphocyte Activation Molecule) 相关的共刺激因子[1] .共刺激分子表达于T细胞表面, 其与配体结合不仅能增强T 细胞与抗原递呈细胞( APC)的连接及促进TCR与MHC- 抗原肽复合物的结合, 还可向T细胞传递其完全活化所必须的辅助信号.当具有仅有TCR与MHC-抗原肽复合物的结合介导的第一信号而缺失第二信号(共刺激信号)时, T 细胞不但不被激活, 反而对遭遇抗原形成无能状态( anergy)[ 2, 3] . 因此, T 细胞的共刺激信号通路为调控T 细胞活化及其介导的免疫应答提供了有效的靶点.

CD28–B7.1/2

B7 - 1 和B7 - 2 是最早发现的B7 家族分子,B7 - 1 作为B 细胞活化抗原于1982 年被发现和鉴定[13], 1993 年又发现了B7 家族的第二个成员B7 - 2 [14] 。1996 年国际统一将B7 - 1 和B7 - 2 命名为CD80 和CD86, CD80 和CD86 均为跨膜糖蛋白, 属免

疫球蛋白超家族(Igsf) 成员, 以寡聚体形式表达于大多数抗原递呈细胞(APC) 表面, 如树突状细胞(DC)、活化的T 细胞、 B 细胞以及巨噬细胞等, 由膜外区、跨膜区及胞内区三部分组成。CD28 分子也属Igsf 成员, 是B7 分子的天然受体, 于1987 年被发现[17] 。CD28 分子主要是由2 条44KD 的多肽链借二硫键连接而成的同源二聚体, 为I 型跨膜糖蛋白，由IgV样膜外功能区、跨膜区和短而保守的胞浆区三部分组成。它表达于几乎所有CD4+T 细胞, 50%CD8+T 细胞以及部分NK细胞。活化T 细胞CD28 表达水平升高。

T 细胞需要两组信号刺激才能充分活化，一组由MHC 抗原肽和TCR 结合后提供; 另一组由抗原呈细胞(APC) 提供的协同刺激信号, 帮助T 细胞与特异性抗原产生最佳反应。近年来相继发现多种协同刺激受体表达于T 细胞表面, 根据氨基酸序列的同源性, 可将已发现的协同刺激受体分为二类。第一类称为CD28 家族, 包括CD28、细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原(Cytotoxic T lymphocyte 2 associated antigen, CTLA) 2 4, 可诱导协同刺激分子( Inducible costimulatory molecule, ICOS) 、程序性死亡蛋白1(Programmed death protein 2 1, PD 21)。第二类称为肿瘤坏死因子(TNF) 受体家族, 包括CD40 、OX40 、4 21BB 、CD30 、CD37 等。位于T 细胞上的CD28 /CT 2LA4 与APC 上的B7 (B7-1, B7-2)是起主要作用的协同刺激分子。

在APC 和T 细胞相互作用中, CD28 与B7 分子结合的协同作用可参与CD4+T 细胞激活, 也参与CD8+CTL 胞毒效应。CD28 的两个配体所介导的不同信号途径对于T 细胞免疫应答的分化有重要作用。在整个免疫应答中显示出了CD80 主要刺激CD8 + T 细胞向CTL 分化, CD4+T 细胞向Th1 细胞分化。CD86 则协同刺激CD4+T 细胞向Th2 细胞分化, 对I L - 4 和TNF - γ的共刺激作用要强于CD80 [19] 。T 细胞激活的早期, CD86 和CD28 结合提供T 细胞活化所需要的协同刺激信号, 继而表达较迟的CD80 分子和CD28 结合, 维持后续的T 细胞克隆的增殖。CTLA - 4 对T 细胞活化发挥负调节作用, 与CD28 所介导的效应相反, 从而实现对免疫应答的精细调节。其机制为: T 细胞应答开始时, 其表达的CD28 通过与B7 结合而介导T 细胞活化和克隆扩增; 已活化的CD8+T 细胞逐渐高表达CTLA - 4, 通过与B7 结合而抑制T 细胞过度扩增, 使免疫应答维持相对平衡状态。故在免疫应答的后期,CTLA - 4 和CD28 竞争性地与B7 分子结合, 抑制T 细胞从G1 期进入S 期, 并抑制了I L - 2 转录因子的活化, 从而下调机体的免疫应答[20] 。CTLA - 4 与B7 分子的亲和力高于CD28, 因此当APC 细胞表达有限的B7 分子时, CT2LA - 4 与B7 分子结合的作用占优势, 从而阻止了T 细胞的进一步活化; 当激活的APC 细胞表达高水平的B7分子时,由于CTLA - 4 的表达水平有限, B7 与CD28 的相互作用占优势, T 细胞被活化, 分泌I L - 2 等细胞因子, 并进一步扩增和分化。

OX40–OX40L

OX40(CD134)是TNFR 超家族成员之一，为Ⅰ型跨膜糖蛋白，相对分子质量约为48 ～50 kD ［1］。不同于CD28 的组成性表达，OX40属活化后诱导表达，即只表达于活化的T 细胞表面，且主要是CD4+T 细胞，CD8+T 细胞表面有少量表达。OX40 的表达时相较晚且短暂，未致敏T细胞在TCR 和MHC- 肽复合物结合24 ～48 小时后OX40 表达高峰，由于内在化的下调机制，72 ～96 小时开始下降，至120 小时降至原表达水平，而效应T细胞表达OX40 要迅速得多，在抗原刺激后 4 小时即可表达。像其他TNF 受体家族成员一样，OX40 和OX40L 亦可在抗原递呈细胞和T 细胞之间提供双向调节信号。OX40 和OX40L 相互作用反过来对表达OX40L 的抗原递呈细胞的生物学功能产生影响。Ohshima 等研究发现OX40 和OX40L相互作用使人类树突状细胞得以进一步活化，产生IL-12 和IL-β，表达辅刺激分子CD80 和CD86 ［23 ］。Morimoto

等研究发现活化的 B 细胞由于OX40 和OX40L 相互作用导致免疫球蛋白产生增加［24］。正是OX40 和OX40L 相互作用使活化的抗原特异性T细胞细胞增殖、生存期延长，同时反过来影响抗原递呈细胞，使免疫应答得以加强和持续，导致免疫损伤。

4-1BB–4-1BBL

4-1BB 分子主要通过协同CD 28 分子而发挥共刺激作用。在有TCR 信号存在的条件下, 4 -1BB 分子可提供协同CD 28 分子的共刺激信号, 维持细胞的活化状态,抑制T 细胞程序性细胞死亡( AICD) 的发生。4-1BB 分子可通过促进CD+4 Th1 型细胞因子IL-2,IFN-γ,TNF-α的产生,抑制CD +4 Th2 型细胞因子IL-4,IL-5,IL-6, IL-10的产生,降低维持细胞免疫应答反应及IL-2 产生所需的CD 28 刺激信号的阈值而发挥作用。

一些学者认为, 在使静止的T 细胞活化的共刺激中, 4-1BBL 起作用可以不依赖其他细胞表面分子, 包括CD28。Saoulli K 发现在抗CD 3 抗体浓度降低时, 4-1BBL 在T 细胞活化中的作用比抗CD 28 差。但是当同时提供4 -1BBL 与较强的TCR 信号时, 4 -1BBL 和抗CD 28 在刺激静止T 细胞产生IL-2 上具有同等的能力。而从TNF 受体相关因子2( TRAF2) 缺陷的鼠或主要表达TRAF2 阴性鼠中分离得到的静止T 细胞, 对4 -1BBL作出反应时,却不能加强IL-2 的产生。研究发现,TNF受体相关因子( 即TRAF1 或TRAF2) 与体外谷胱甘肽巯基转移酶4 -1BB 的胞浆决定簇融合蛋白有关。4-1BB 分子在胞浆区末尾端的聚集促使TRAF2 磷酸化,活化的TRAF2 促进凋亡信号调节激酶-1( ASK-1) 磷酸

化而活化,活化的ASK-1进一步诱导其下游的P38MAP激酶或JNK/SAPK的活化,从而构成级联放大效应,介导信号传导,并在T 细胞内出现一系列生化反应, 发挥生物学效应。这样,4-1BB 通过TRAF2 分子, 能够提供不依赖CD 28 的共刺激信号给静止的T 细胞[ 3 ] 。这就提示我们,以前发现有些活化T 细胞的增生依赖T 细胞的共刺激,但又未通过CD 28 /CD 152 ; B 7 途径提供共刺激信号,此时的T 细胞活化的信号可能主要由4- 1BB 受体信号来进行。

CD27–CD70

在T 细胞激活中的作用:C D 2 7在免疫反应中的作用依赖于其配体CD 7 0 的表达这一相互影响通过T、B 细胞及D C 上抗原和Toll 样受体的刺激来调控, C D 2 7 的激活可以提高T 细胞受体( C T R )的表达，并使具有细胞溶解作用和分泌干扰素( I FN ) 一γ能力的效应T 细胞生成增加

《中国药典》2020—注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子原液相关蛋白检测国家药品标准公示稿

注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子原液相关蛋白检测 依法测定（通则 0512）。色谱柱采用四烷基硅烷键合硅胶为填充剂（如： C 4 柱，4.6mm×15cm，粒径 5μm 或其他适宜的色谱柱），柱温为室温；以 0.1% 三氟乙酸的水溶液为流动相 A ，以 0.1%三氟乙酸-90%乙腈的水溶液为流动相B ；流速为 1.2ml/min ；在波长 214nm 处检测；按下表进行梯度洗脱。 用稀释液（pH7.0 的磷酸盐缓冲液）将供试品稀释至每 1ml 中约含 0.5mg ， 作为供试品溶液；用稀释液将对照品稀释至每 1ml 中约含 0.5mg ，作为对照品溶液 A ；取对照品溶液 A 与每 1ml 中约含 0.125mg 的人或牛血清白蛋白溶液 （溶剂为稀释液），按体积比 1:4 混匀作为对照品溶液 B 。取供试品溶液与对照品溶液 A 、B 各 100μl 注入液相色谱仪。 供试品溶液与对照品溶液 A 、B 图谱中，粒细胞巨噬细胞刺激因子主峰的保留时间应一致，约为 22 分钟。对照品溶液 B 图谱中，主峰与人或牛血清白蛋白峰的分离度应不小于 2，重复进样（不少于 4 次）所得主峰峰面积的 RSD 应不大于 1.5%。 按面积归一化法只计算保留时间为 5～30 分钟的相关蛋白峰面积，单个相关蛋白峰面积应大不于总面积的 1.5%，所有相关蛋白峰面积应不大于总面积的4.0%。 备注：在该品种原液检定项下，3.1.4 纯度之后增加 3.1.5 相关蛋白项（具体内容见上文：注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子原液中相关蛋白检测）， 后续检测项目编号依次递增。 时间（分钟） A （%） B （%） 0 64 36 30 44 56 35 0 100 45 0 100 50 64 36 60 64 36

分子生物试题

一名词解释（共5题，每题4分，共20分） 1.Antigen presenting cell（APC） 2.Activation induced cell death（AICD） 3.Chemokine 4.Major histocompatibility complex（MHC） 5.immunotolerance 二问答题（共5题，每题10分，共50分） 1.试述参与Th细胞与B细胞相互激活的分子及各自的功能 2.何谓黏附分子？简述黏附分子的分类及其在免疫中的作用 3.简述II型超敏反应的发生机制 4.在正常情况下，免疫系统对自身抗原不产生免疫应答的机制是什么？ 5.比较CTL和NK杀伤靶细胞时识别和杀伤机制的特点 三选答题（第1题必答，2和3题任选1题，每题15分，共30分） 1.简述移植排斥反应中受者T细胞对同种异体抗原的识别机制。通过直接识别激活的受者Th细胞和Tc细胞分别在辅助受者B细胞和杀伤移植物方面与间接识别激活的Th和Tc有何差异？为什么？ 2.结合你的专业试述细胞因子在疾病发生发展中的作用，你将采取哪些策略针对这些靶点治疗疾病？ 3.何为基因工程抗体？目前国内外在基因工程抗体研究中有哪些主要进展？ 一名词解释（4分/题） 1.Antigenic determinant 2.IgSF 3.MBL途径 4.chemokine 5.HLA复合体的多基因性与多肽性 6.TCR-CD3复合物 7.FADD（Fas-associated protein with death domain） 8.AIDS 9.Tumor rejection antigen 10.AICD 二问答题（15分/题） 1.简述CD分子在免疫效应中的作用（按受体分类简述） 2.简述B细胞参与的免疫功能 3.简述自身免疫性疾病时针对自身组织产生免疫应答的可能机制 4.何谓同种异型MHC抗原直接识别和间接识别？简述其异 名词解释： catalyitic antibody，AM，免疫毒素，免疫标记，a-互补， 简答题 何为传统意义之MHC限制性，为什么同种异型移植能激活自身反应性多克隆T细胞。 将A系小鼠的肿瘤移植到裸鼠与A系小鼠身上，两者抗肿瘤的机制如何，为什么 参与T、B细胞识别外来抗原的分子有哪些，各有什么作用 什么是凋亡，其免疫生理意义是什么？ 选做题 1 何为载体效应，为什么微生物能激活机体产生自身反应性T细胞 2 AIDS机制是什么，你认为可以从什么地方进行突破

重组人粒细胞刺激因子注射液

重组人粒细胞刺激因子注射液 【药品名称】 通用名称：重组人粒细胞刺激因子注射液 英文名称：Recombinant Human Granulocyte Colonystimulating Factor Injection 【成份】 主要组成成份：重组人粒细胞刺激因子，本品系由含有高效表达人类细胞刺激因子(G-CSF)基因的大肠杆菌，经发酵、分离和高纯度化后制成。辅料名称：甘露醇;吐温-80;磷酸氢二钠;柠檬酸。 【适应症】 1.癌症化疗等原因导致中性粒细胞减少症；癌症患者使用骨髓抑制性化疗药物，特别在强烈的骨髓剥夺性化学药物治疗后，注射本品有助于预防中性粒细胞减少症的发生，减轻中性粒细胞减少的程度，缩短粒细胞缺乏症的持续时间，加速粒细胞数的恢复，从而减少合并感染发热的危险性。 2.促进骨髓移植后的中性粒细胞数升高。 3.骨髓发育不良综合征引起的中性粒细胞减少症，再生障碍性贫血引起的中性粒细胞减少症，先天性、特发性中性粒细胞减少症，骨髓增生异常综合征伴中性粒细胞减少症，周期性中性粒细胞减少症。 【用法用量】 1.肿瘤用于化疗所致的中性粒细胞减少症等，成年患者化疗后，中性粒细胞数降至1000/mm3(白细胞计数2000/mm3)以下者，在开始化疗后2～5g/kg，每日1次皮下或静脉注射给药。儿童患者化疗后中性粒细胞数降至500/mm3(白细胞计数1000/mm3)以下者，在开始化疗后2～5g/kg，每日1次皮下或静脉注射给药。当中性粒细胞数回升至5000/mm3(白细胞计数10000/mm3)以上时，停止给药。 2.急性白血病化疗所致的中性粒细胞减少症白血病患者化疗后白细胞计数不足1000/mm3，骨髓中的原粒细胞明显减少，

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)与长效制剂的相关讨论

1 对于Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制，或发热性粒细胞缺乏患者，短效还是长效升白药的起效时间更快，持续时间更长？ 短效重组人粒细胞刺激因子的药代动力学资料显示皮下注射的半衰期为2.5-5.8小时，而长效制剂的的药代动力学资料显示其平均半衰期依据剂量不同而波动于27-47小时之间。且资料显示，常规剂量给予短效制剂1天后嗜中性细胞成熟（不给药状态下一般需要5-7天），从骨髓进入血液，这样似乎短效制剂起效相对迅速。 短效制剂主要由肾小球滤过排出，而长效制剂由于其独特的PEG链上的环氧乙烷单元高度水合形成的环状结构能够避免其蛋白成分被相关酶水解或被巨噬细胞吞噬，同时避免其被肾小球滤过，所以其进入人体后主要由中性粒细胞表面的RHG-CSF受体介导清除，随着外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）的升高，血浆中的长效制剂浓度呈现与ANC负相关表现。这样既可以达到持续有效改善白细胞缺乏，同时也能减少ANC过高风险。 在石远凯教授组织的关于聚乙二醇化长效制剂的临床Ⅰ期临床耐受性实验，以及徐兵河教授组织的关于聚乙二醇化长效制剂预防化疗后中性粒细胞减少的多中心随机对照Ⅱ期临床研究中，也得到了支持上述观点的相关结论（分别发表于2006年《癌症》及2016年《中国肿瘤临床与康复》）。 2影响G-CSF疗效的原因有哪些？ 患者的治疗依从性，药物副反应（包括罕见但严重的副反应如脾破裂/毛细血管渗漏综合症等），患者一般体力状态/既往化疗方案及次数/年龄因素（间接反映患者的骨髓储备功能水平）。 对于短效制剂还应当考虑到作为大肠埃希菌的表达产物，其免疫原性和抗原性导致机体产生中和性抗体导致药效减退的因素。

3放疗状态下出现的粒细胞减少，G-CSF如何使用？ 参考ASCO建议，对于致死剂量全身放射治疗或意外全身照射的患者应考虑在终止放射暴露后G-CSF应用治疗（该推荐基于美国放射事故登记中心的辐射急症救援中心的病例观察资料而提出）。 2012年美国放疗协会推荐在大剂量放疗后24-48小时应用长效聚乙二醇化制剂。 而2016年发表的由CSCO联合中国抗淋巴瘤联盟/中国抗癌协会乳腺癌专业委员会/中华医学会血液学分会白血病及淋巴瘤学组/中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会共同做出的《聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子临床应用中国专家共识》明确指出：建议对暴露于≥2GY和/或总粒细胞计数明显减少或预期中性粒细胞计数＜0.5×10~9/L，且持续时间≥7天的患者考虑细胞因子治疗，并推荐开始治疗时间为治疗暴露后24小时。 4长效集落细胞刺激因子会增加病人的经济负担，国内外的背景有何不同？ 1长效制剂目前不在我省医保目录范围，属于全自费药物，在目前国内形势下存在一定不足。 2从改善骨髓抑制状态从而减少并发感染导致非计划性住院治疗方面考虑，在一定程度上节约了医疗资源，减少了患者在并发症治疗方面的经济支出和家庭社会压力。 3截至2016年8月，原研长效聚乙二醇化制剂的核心专利在美国/日本/欧洲及中国均全部到期。随着辉瑞等厂家仿制药进入市场，能否通过竞争模式改善其市场定位及表现有待进一步观察。

重组人粒细胞刺激因子注射液

医保乙类！ 立生素重组人粒细胞刺激因子注射液Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor for Injection 多重机制，全面提升中性粒细胞 国际上第一个N端不含蛋氨酸的G-CSF 国家重点新产品，医保乙类 荣获北京市科技进步二等奖 荣获“北京市名牌产品”称号 与天然分子序列相同，不会导致抗体形成 工艺先进，高纯度与高活性 有效治疗放化疗所致的中性粒细胞减少 6种规格、2种包装（西林、预充），方便临床使用 北京双鹭药业股份有限公司市场部

一、立生素（重组人粒细胞刺激因子注射液）简介 G-CSF是指特异作用于造血系统中粒系祖细胞，促机其增殖、向成熟中性粒细胞分化，并维持细胞的存活及其生物功能的一种造血生长因子，是刺激骨髓细胞集落形成的集落刺激因子的一种。 规格：西林瓶包装（75ug、100ug、150ug、200ug、250ug、300ug）；预充式包装（75ug、150ug、300ug）。 二、立生素的作用机制 粒生素（G-CSF）选择性地作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，刺激粒细胞前体细胞增殖并向成熟粒细胞分化，促进骨髓成熟中性粒细胞向外周血释放，以及增加成熟粒细胞的功能。 三、立生素对肿瘤放化疗引起的粒细胞减少症的治疗作用 化学治疗是恶性肿瘤综合治疗的主要内科手段之一。化疗中最常见的不良反应为骨髓抑制，临床主要表现为白细胞及中性粒细胞减少，患者常因此被迫减少化疗药物剂量、终止治疗以及延长化疗间歇期，使系统治疗的连续性和完整性受到影响。重度白细胞减少易并发全身感染及出血，严重者可导致死亡。 G-CSF适用于癌症化疗等原因导致的中性粒细胞减少症。癌症患者使用骨髓抑制性化疗药物，特别是在强烈的、骨髓剥夺性化学药物治疗后、注射本品有助于预防中性粒细胞减少症的发生，减轻中性粒细胞减少的程度，缩短粒细胞缺乏症的持续时间，加速粒细胞数的恢复，从而降低合并感染发热的危险。 四、立生素的临床应用 1、预防或治疗肿瘤放化疗所致的粒细胞和白细胞减少； 2、造血干细胞移植中动员外周造血干细胞，或加速造血干细胞移植后粒细胞恢复； 3、用于重症感染的辅助治疗； 4、用于非化疗药物所致的药源性的粒细胞减少症； 5、促进化疗所致的口腔粘膜溃疡的愈合； 6、动员骨髓干细胞治疗急性心肌梗死。 五、立生素的用法用量 化疗药物给药结束后24～48小时起皮下或静脉注射本品，每日一次。用量和用药时间应根据化疗强度和中性粒细胞下降的程度决定。 对化疗强度较大或粒细胞下降较明显者，以2.5μg/kg体重/日的剂量连续用药7天以上较为适宜，至中性粒细胞恢复至5000/mm3停药； 如所用化疗药物的剂量较低，估计造成的骨髓抑制不太严重者，可考虑使用较低剂量预防中性粒细胞的减少，以1.25μg/kg体重/日的剂量用药，至中性粒细胞数稳定于安全范围； 对化疗后中性粒细胞已明显降低的患者（中性粒细胞<1000/mm3），以5μg/kg体重/日的剂量用药至中性粒细胞恢复至5000/mm3以上，稳定后终止本品治疗并监视病情。

共刺激分子PD-1和Tim-3在HIV感染中的作用

共刺激分子PD-1和Tim-3在HIV感染中的作用* 张媛1，马克坚2，宋娜丽2，贺铮铮2，杨玉琪2△ 【摘要】摘要：PD-1和Tim-3是近期发现的T细胞表面的共刺激分子，分别与其配体PD-L和Galectin-9结合并传递抑制性的第二信号，在机体细胞免疫调节中发挥作用。研究发现共刺激分子PD-1、Tim-3以及它们的配体在HIV 病毒感染中发挥非常重要的作用。本文主要介绍PD-1和Tim-3及其配体的结构与表达、PD-1和Tim-3与HIV感染及其表达水平与HIV感染病程进展的关系，探讨其在艾滋病病情发展中的作用机制和治疗方面的应用前景。 【期刊名称】云南中医中药杂志 【年(卷),期】2015(036)003 【总页数】3 【关键词】PD-1；Tim-3；HIV感染 在抗病毒免疫中，有效而强大的T细胞免疫应答是清除病毒的关键，而T细胞活化是细胞免疫应答中的一个重要环节。多数情况下，T细胞活化至少需要双重信号的刺激，即除了通过抗原提呈细胞(Antigen presenting cell APC)递呈主要组织相容性复合体(Major histocompatibility complex MHC)处理过的抗原给抗原特异性T或B细胞提供第一信号外，还需共刺激分子与相应配体的作用作为第二信号。程序性死亡分子1(Programmed death-1 PD-1)和T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域分子3(T-cell immunoglobulin domain and mucin domain molecule-3 Tim-3)是近期发现的T细胞表面的共刺激分子，它们在HIV感染过程中的免疫调节作用备受关注。本文对PD-1和Tim-3及其配体的结构与表达、PD-1和Tim-3与HIV感染及其表达水平与HIV感染病程进展的

注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子

注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子 【药品名称】 通用名称：注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子 英文名称：Propranolol Hydrochloride T ablets 【成份】 本品主要组成成分： 活性成分为重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）。 非活性成分包括甘露醇，磷酸钠，柠檬酸，聚乙二醇4000和人血白蛋白。 【适应症】 适用于治疗和预防骨髓抑制性治疗引起的白细胞减少症。可预防白细胞减少症伴发的潜在的感染的发生，使患者能更好地耐受化学药物的治疗。 【用法用量】 剂量视具体病情而定，应调节剂量使白细胞维持在正常水平。癌症化疗或放疗后24小时，按3-10μg/kg，皮下注射，每日一次，持续5-10天（注意：本药不应与抗癌药物同时使用，化疗停止24小时后方可使用）。用1毫升注射用水溶解（切勿剧烈振荡），可在腹部、大腿外侧或上臂三角肌皮肤处进行皮下注射（要求：注射后局部皮肤隆起约1cm2以便药物缓慢吸收）。 【不良反应】 大部分不良反应多属轻度中度。严重的或危及生命的反应罕见，并且一般是当剂量大于推荐剂量范围时才发生。最常见的不良反应为发热、皮疹，发热可用扑热息痛控制，胸痛、骨痛和腹泻等不良反应较少见。据国外报道，低血压和低氧综合症在首次给药时可能出现，但以后给药则无此现象，本品在临床研究中，尚未发现，但在使用本品过程中建议医生参考。另

外，据国外研究表明，对肺癌病人使用本药治疗时应特别仔细加以观察。 【禁忌】 本药禁用于对rhGM-CSF或该制剂中其它成份有过敏史的病人，同样禁用于自身免疫性血小板减少性紫癜的病人。 【注意事项】 1 本药应在专科医生指导下使用，剂量视病人情况而定，病人对rhGM-CSF的治疗反应和耐受性个体差异较大，应调节剂量使病人白细胞数量维持在所期望的水平。病人在治疗前及开始治疗后定期观察外周血白细胞或中性粒细胞、血小板数据的变化。血象恢复正常后立即停药或采用维持剂量。 2 接受本药的病人偶而会产生急性过敏反应，应立即停药，并给予适当治疗。 3 据国外文献报告：（1）rhGM-CSF很少引起胸膜炎或胸腔积液。心包炎的发生率为2%，心包积液的发 【药物相互作用】 由于rhGM-CSF可以引起血浆白蛋白降低，因此，同时使用具有高血浆白蛋白结合力的药物时应注意调整药物剂量。虽未发现rhGM-CSF不良的药物相互作用的报导，但也不能完全排除存在药物相互作用的可能性。 【药理作用】 药理作用 本品为利用基因重组技术生产的人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）。rhGM－CSF作用于造血祖细胞，促进其增殖和分化，并刺激粒细胞、单核细胞和T细胞的生长，促进成熟细胞向外周血释放，另外，还能促进巨噬细胞及嗜酸性细胞的多种功能。 毒理研究

肝细胞刺激因子(HSS)诱导肝癌细胞凋亡的研究进展

中国民族民间医药学术探讨?１６?ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＥｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙＡｃＣｅｄｅｓｔｕｄｙ 肝细胞刺激因子（ＨＳＳ）诱导肝癌细胞凋亡的研究进展 艾小明１?２肖平２ （１．广东汕头大学医学院，广东，汕头，５１５０４１，２．北京大学深圳医院肝胆腔镜外科，广东，深圳，５１８０３６） 【摘要】ＨＳＳ具有促进肝癌细胞增生和抑制其分裂增生、引起肝癌细胞凋亡的双向作用。ＨＳＳ可能与多种化疗药物诱导肝癌细胞凋亡有协同作用，并且明显减轻化疗药物的毒副作用，对化疗性肝损伤具有保护作用，有可能开创一种细胞因子与化 疗药物相结合治疗肝癌的极具潜力的新疗法。 【关键词】肝细胞刺激因子；肝癌；凋亡 Ｉ中图分类号】Ｒ７３５．７【文献标识码】Ａ【文章编号】１００７—８５１７（２００９）０２—００１６—０２ 肝脏是生物体内一种具有很强再生能力的器官，从中分离纯化出具有再生刺激功能的物质一直是国内外研究人员关注的重点。特异性的肝细胞生长刺激因子，ＨＧＦ（血源性）、ＨＳＳ（肝源性）、ＡＩＪＲ（胞源性）在功能机制方面有许多共同和相似之处，又具有各自独特的功能。在临床上，它们既能启动肝损伤后的再生与修复，又能抑制某些肝癌细胞的生长，在肝病治疗药物中占有极其重要的地位。由于ＨＳＳ特异性地促肝细胞生长的活性，参与肝细胞再生的调控等，一直是肝炎治疗、肝细胞调控的研究热点。而ＨＳＳ对肝癌细胞株的作用各家报道不一，限制了ＨＳＳ临床应用。本文就ＨＳＳ诱导肝癌细胞凋亡的研究进展作一综述。 １ＨＳＳ研究概况 １９７５年ＬａＢｒｅｃｑｕｅ从初断乳大鼠和肝部分切除后的再生肝中提取出一种生物活性物质，称为肝细胞刺激因子（ＨＳＳ）。它能刺激肝细胞有丝分裂，促进肝细胞再生和肝细胞ＤＮＡ的合成，加速肝脏修复，保护肝细胞的作用。其机制仍不清楚。国内目前临床用的促肝细胞生长素即属于ＨＳＳ类。 ＨＳＳ至今尚未得到纯化单一的活性物质，其分子结构和ＤＮＡ序列仍不清楚，但有研究显示是一类分子量约为１２—１８ｋＤ，带强负电荷、微弱疏水的多肽类物质的总和。ＨＳＳ没有种属特异性，但有器官特异性：ＨＳＳ在体内对骨髓、脾脏、肾等器官均不作任何反应；在体外，对８种正常的或恶变的非肝脏起源细胞株也没有作用，然而无论体内、外，正常或恶变的肝脏起源的细胞均能对ＨＳＳ产生较强的反应。ＨＳＳ可由胎肝、再生肝中提取得到，但成年鼠肝脏提取物则无此物质。体外翻译实验表明，人胎肝细胞的多聚Ａ—ｍＲＮＡ可以引导人ＨＳＳ的生物合成，表明ＨＳＳ是人胎肝组织的基因表达产物，而不是酶催化加工的结果。ＨＳＳ存在乳肝组织或再生肝组织的肝细胞胞浆中。肝细胞膜上有相应的受体，在非肝细胞中未发现ＨＳＳ。ＨＳＳ与其他肝再生调控因子的主要不同之处在于具有耐热性并仅存在于生长状态的肝脏中。 ２ＨＳＳ诱导肝癌细胞凋亡的研究进晨‘Ｈ５５具有较强的抗损伤能力，可能减轻多种因素（病毒、细菌、化学毒物、缺血再灌注等）引起的肝细胞凋亡的发生¨Ｊ，它能刺激肝细胞ＤＮＡ合成及肝细胞再生，并对肝细胞具有保护作用。ＨＳＳ对肝癌细胞的作用各家报道不一。由于体外实验证明ＨＳＳ对肝癌细胞株ＤＮＡ合成也有促进作用嵋ｏ，因而ＨＳＳ能否致癌变及能否应用于肝癌治疗，一直是人们关心的问题。李茹冰等研究表明，ＨＳＳ的某些组份在体外尚可抑制肝癌细胞的增殖活性。大多数研究认为低浓度时，对肝癌细胞生长无明显刺激作用，较高浓度则有明显抑制肝癌细胞生长作用”Ｊ。吴国庆等实验发现Ｈ１ＨＳＳ对正常大鼠肝脏细胞和人肝癌细胞呈促进增生和抑制其分裂增生、引起自溶和死亡的双向作用。研究表明”Ｊ，ＨＳＳ对肝细胞生长起双重调控作用，不但能促进肝细胞ＤＮＡ合成，同时还能抑制肝癌细胞生长，预防黄曲霉素导致的大鼠肝癌前病变。在体外实验，细胞水平证实∞Ｊ，ＨＳＳ能抑制肝癌细胞活力，但无明显形态学损害的表现。有学者通过琼脂糖凝胶电泳及流式细胞检测证实¨Ｊ，肝癌细胞活性的降低系ＨＳＳ和ＡＤＲ的作用下发生细胞凋亡所致。其他学者通过实验亦得出ＨＳＳ对肝癌细胞生长具有抑制作用，且对肝癌细胞的凋亡具有促进作用哺Ｊ。但类似的动物实验尚需进一步证实。可见ＨＳＳ具有诱导肝癌细胞凋亡的作用是肯定的。当然，肝的再生增殖、凋亡等的调控并不是由单一因素决定的，ＨＳＳ作为一种促肝生长物质是不可能完全独立发挥作用的。ＨＳＳ单独对肝癌细胞系的凋亡诱导作用很弱，很可能与多种化学药物作为促进剂共同发挥作用。 ３ＨＳＳ诱导肝癌细胞凋亡的作用机制 自发现ＨＳＳ以来，虽然受到一些学者的关注，但ＨｓＳ对相同起源的正常和恶性肿瘤细胞为何表现出相反的作用，其机制仍不清楚。首都医科大学生物学实验室报道一Ｊ，ＨＳＳ刺激肝细胞生长的机理町能是诱导细胞ＥＧＦ受体（ＥＧＦＲ）ｍＲ?ＮＡ的转录水平，上调ＥＧＦＲ的数量，提高ＥＧＦＲ的亲和力和磷酸化程度，促使其内向化。ＥＧＦＲ具有酪氨酸激酶活性，其活化后可诱导形成包括Ｒａｓ在内的细胞信号传导通路，最终导致细胞增殖ｕ０｜。ＨｓＳ促肝癌细胞生长亦可能通过调节ＥＧＦＲ介导的信号传导通路所为。戴杰等怛１报道，ＨＳＳ系通过调节ＥＧＦＲ介导的细胞信号传导通路促肝癌细胞生长。ＨＳＳ与肝细胞或肝癌细胞膜表面的ＥＧＦＲ结合，促使ＥＧＦ与受体内向化，继而活化ＥＧＦＲ，后者则作用于膜内面的ｐ２１“，引发胞内信号传导的瀑布效应。因此，在基因水平ＨＳＳ刺激ＥＧＦ受体表达，可能是ＨｓＳ启动肝细胞再生的关键。 有学者通过实验发现ＨＳＳ作用后的肝癌细胞突变型Ｐ５３蛋白表达明显降低，可能是ＨＳＳ促进肝癌细胞凋亡的原因之一【３】。ＨＳＳ对肝癌细胞的生长调节作用与肝癌细胞ＥＧＦＩＶＤＮＡ表达密切相关ｎ¨。ＨＳＳ诱导肝癌细胞凋亡亦可能是通过作用于细胞膜上的ＥＧＦＲ而发挥其生物效应的。实际上ＥＧＦ于不同细胞系可分别诱导凋亡及减轻凋亡。ＨＳＳ与ＥＧ－ 万方数据

RGS1对RAW264.7细胞共刺激分子和细胞因子表达的调节

RGS1对RAW264.7细胞共刺激分子和细胞因 子表达的调节 【摘要】目的: 研究RGS1基因对细胞表面分子表达以及细胞因子分泌的影响。方法: 通过克隆RGS1基因、转染RAW264.7细胞、建立稳定转染的细胞系, 利用流式细胞术检测, 基因芯片分析初步探讨RGS1基因的功能。结果: RGS1基因能够抑制NFκB转录因子活性; RGS1基因明显增加RAW264.7细胞表面CD86分子的表达, 降低CD80表达; 在不同Toll样受体配体刺激后, CD40、 CD80和PD1水平低于对照组。同时, RGS1基因使IL6、 IL15的表达明显升高, IL 10、 IL1的表达明显降低。结论: RGS1基因可调节免疫相关细胞表面分子和细胞因子的分泌, 影响Toll 样受体信号通路,表明RGS1可能在免疫调节方面起重要作用。 【关键词】免疫调节 RGS1基因免疫相关细胞 免疫细胞表面刺激分子和由此产生的细胞因子在调节免疫反应过程中起关键作用, 对肿瘤免疫, 移植排斥反应和自身免疫性疾病的发生、发展、转归有着重要的影响。已经发现免细胞中有多种基因表达的改变［1］。我们前期研究中发现卵巢肿瘤细胞能够导致抗原提呈细胞RGS1上调, 提示了RGS1可能在免疫调节过程中起作用。RGS1（regulator of G protein）是GTPase激活蛋白, 由许多成员组成。这个家族的成员能在免疫细胞如T细胞、 B细胞和树突细胞表达。有

研究表明, RGS1基因与趋化因子诱导的免疫细胞迁移有关, 从而对免疫功能进行调节［2］。我们通过建立RGS1基因稳定转染的RAW264.7细胞系, 观察其对细胞表面分子表达的影响和细胞因子分泌模式的改变外, 为RGS1在免疫相关疾病治疗的潜在应用提供实验依据。

重组人粒细胞集落刺激因子注射液使用说明书

重组人粒细胞刺激因子注射液使用说明书 （欣粒生?使用说明书） 请仔细阅读说明书并在医生指导下使用 [药品名称] 通用名称：重组人粒细胞刺激因子注射液 商品名称：欣粒生? 英文名称 汉语拼音： [成分]重组人粒细胞刺激因子，辅料为醋酸钠、冰醋酸、甘露醇、聚梨酸酯 [性状] 无色透明液体，。 [适应症] .促进骨髓移植后中性粒细胞计数增加。 .癌症化疗引起的中性粒细胞减少。包括恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、胚胎细胞瘤（睾丸肿瘤、卵巢肿瘤等）、神经母细胞瘤等。 .骨髓异常增生综合征伴发的中性粒细胞减少症。 .再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症。 .先天性、特发性中性粒细胞减少症。 [规格] μ支、μ支、μ支 [用法用量] .促进骨髓移植后中性粒细胞数增加。 成人及儿童的推荐剂量为μ, 通常自骨髓移植后次日至第五日给予静脉滴注，每日一次。 当中性粒细胞计数上升超过 时,停药,观察病情。 在紧急情况下，无法确定本药的停药指标中性粒细胞数时，可用白细胞的半数来估算中性粒细胞数。 .癌症化疗后引起的中性粒细胞减少症。 .恶性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、睾丸癌和神经母细胞瘤化疗后次日开始给药,成人及儿童推荐剂量为μ,皮下注射,每日一次。化疗后中性粒细胞数降低到(白细胞计数)以下的成人患者和化疗后中性粒细胞数减少到(白细胞计数)以下的儿童患者应给予本品。 经用药后，如果中性粒细胞计数经过最低值时期后增加到(白细胞计数)以上时，应观察病情，同时停用本品。 如皮下注射困难，应改为μ静脉滴注，成人及儿童，每日一次。 .急性白血病 通常在化疗给药结束后（次日以后），骨髓中的幼稚细胞减少到足够低的水平且外周血中无幼稚细胞时，开始给药，成人及儿童推荐剂量为μ，每日一次，皮下或静脉给药（包括静脉点滴）。 紧急情况下，无法确定本药的给药及停药时间的指标中性粒细胞数时，可用白细胞的半数来估算中性粒细胞数。 .骨髓异常增生综合征伴发的中性粒细胞减少症 中性粒细胞计数低于的患者，给予本品μ皮下或静脉滴注，每日一次。 如果中性粒细胞计数超过 ，应减少剂量或终止给药，并观察病情。 .再生障碍性贫血伴发中性粒细胞减少症 【核准日期】 【修改日期】

重组人粒细胞集落刺激因子

【药品名称】重组人粒细胞集落刺激因子注射液 【英文名称】Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor Injection 【药品别名】 商品名：惠尔血(GRAN) 结构式与分子量：根据已知来源于人类膀胱癌细胞的粒细胞集落刺激因子的基因，通过基因重组产生的含有175个氨基酸残基（C845H1339N223O243S9；分子量：18,798.88）的蛋白质。 主要组成成分：重组人粒细胞集落刺激因子 【性状】 本品为无色澄明液体。 【药理、毒理】 本品为利用基因重组技术生产的人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）。与天然产品相比，生物活性在体内、外基本一致。G-CSF是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，可选择性地作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系终末分化细胞即外周血中性粒细胞的数目与功能。 【药代动力学】 健康成年男性单次静脉或皮下注射本品1.0(g/kg，其药代动力学参数如下：静脉给药者的半衰期为 1.40小时，AUC为21.6ng(hr/ml；皮下注射者的半衰期为 2.15小时，AUC为11.7ng(hr/ml，生物利用度为0.54。连续6天静点或皮下注射本药后，开始给药日与第6日的血浆中药物浓度无显著性差异，无蓄积现象。 给健康成年男性静点本药3.0(g/kg或皮下注射1.0(g/kg后，测定24小时尿中的药物浓度，结果均在测定界限以下。 【适应症】 1．促进骨髓移植后中性粒细胞计数增加。 2．癌症化疗引起的中性粒细胞减少症。包括恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、胚胎细胞瘤（睾丸肿瘤、卵巢肿瘤等）、神经母细胞瘤等。 3．骨髓增生异常综合征伴发的中性粒细胞减少症。 4．再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症。 5．先天性、特发性中性粒细胞减少症。 【用法与用量】 1．促进骨髓移植后中性粒细胞计数增加 成人和儿童的推荐剂量为300(g/m2，通常自骨髓移植后次日至第5日给予静脉滴注，每日一次。 当中性粒细胞数上升超过5000/mm3时，停药，观察病情。 在紧急情况下，无法确认本药的停药指标中性粒细胞数时，可用白细胞数的半数来估算中性粒细胞数。 2．癌症化疗后引起的中性粒细胞减少症。 经用药后,如果中性粒细胞计数经过最低值时期后增加到5,000/mm3（WBC：10,000/mm3）以上，应停药,观察病情。 A.恶性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、睾丸癌和神经母细胞瘤化疗后（次日后）开始给药。成人及儿童推荐剂量为50(g/m2,皮下注射，每日一次。化疗后中性粒细胞降到1,000/mm3（WBC：2,000/mm3）以下的成人患者应给予本品。化疗后中性粒细胞计数减少到500/mm3（WBC：1,000/mm3）以下的儿童患者,应皮下注射50(g/m2的本品,每日一次。 如皮下注射困难,应改为100(g/m2静脉滴注（成人及儿童）,每日一次。

华北吉姆欣(注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子)

华北吉姆欣(注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子) 【药品名称】 商品名称：华北吉姆欣 通用名称：注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子 英文名称：Propranolol Hydrochloride T ablets 【成份】 主要成分：重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。 【适应症】 1．预防和治疗肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症。2．治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合症。3．预防白细胞减少时可能潜在的感染并发症。4．使中性粒细胞... 【用法用量】 1 肿瘤放、化疗后：放、化疗停止24～48小时后方可使用本品，用1毫升注射用水溶解本品（切勿剧烈振荡），在腹部、大腿外侧或上臂三角肌处进行皮下注射（注射后局部皮肤应隆起约1cm2，以便药物缓慢吸收），3～10μg/kg/日，持续5～7天，根据白细胞回升速度和水平，确定维持量。本品停药后至少间隔48小时方可进行下一疗程的放、化疗。 2 骨髓移植：5～10μg/kg，静脉滴注4～6小时每日1次，持续应用至连续3天中性粒细胞绝对数≥1000/毫升。 3 骨髓增生异常综合征/再生障碍性贫血：3μg/kg/日，皮下注射，需2～4天才观察到白细胞增高的最初效应，以后调节剂量使白细胞计数维持在所期望水平，通常10000/μl。 【不良反应】 本品的安全性与剂量和给药途径有关。大部分不良反应多属轻到中度，严重的反应罕见。最常见的不良反应为发热、寒战、恶心、呼吸困难、腹泻，一般的常规对症处理便可使之缓解；

其次有皮疹、胸痛、骨痛和腹泻等。据国外报道，低血压和低氧综合征在首次给药时可能出现，但以后给药则无此现象。不良反应发生多于静脉推注和快速滴注以及剂量大于32μg/kg/日有关。 【禁忌】 1 对rhGM-CSF或该制剂中任何其他成分有过敏史的病人。 2 自身免疫性血小板减少性紫癜的病人。 【注意事项】 1本品应在专科医生指导下使用。病人对rhGM-CSF的治疗反应和耐受性个体差异较大，为此应在治疗前及开始治疗后定期观察外周血白细胞或中性粒细胞，血小板数据的变化。血象恢复正常后立即停药或采用维持剂量。2本品属蛋白质类药物，用前应检查是否发生浑浊，如有异常，不得使用。3本品不应与抗肿瘤放、化疗药同时使用，如要进行下一疗程的抗肿瘤放、化疗，应停药至少48小时后，方可继续治疗。4孕妇、高血压患者及有癫痫病史者慎用。5使用前仔细检查，如发现瓶子有破损，溶解不完全者均不得使用，溶解后的药剂应一次用完。 【药物相互作用】 1 本品与化疗药物同时使用，可加重骨髓毒性，因而不宜与化疗药物同时使用，应于化疗结束后24～48小时使用。 2 本品可引起血浆白蛋白降低，因此，同时使用具有血浆白蛋白高结合的药物应注意调整药物的剂量。 3 注射丙种球蛋白者，应间隔1个月以上再接种本品。 【药理作用】 药理作用：重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhGM---CSF）作用于造血祖细胞，促进其增殖和分化，其重要作用是刺激粒、单核、巨噬细胞成熟，促进成熟细胞向外周血释放，

重组人粒细胞集落刺激因子注射液

重组人粒细胞集落刺激因子注射液商品名：瑞白；惠尔血；吉粒芬 【规格】 50μg/支、75μg/支、100μg/支、150μg/支、300μg/支、450μg/支 适应症 1.癌症化疗等原因导致中性粒细胞减少症；癌症患者使用骨髓抑制性化疗药物，特别在强烈的骨髓剥夺性化学药物治疗后，注射本品有助于预防中性粒细胞减少症的发生，减轻中性粒细胞减少的程度，缩短粒细胞缺乏症的持续时间，加速粒细胞数的恢复，从而减少合并感染发热的危险性。 2.促进骨髓移植后的中性粒细胞数升高。 3.髓发育不良综合征引起的中性粒细胞减少症，再生障碍性贫血引起的中性粒细胞减少症，先天性、特发性中性粒细胞减少症，骨髓增生异常综合征伴中性粒细胞减少症，周期性中性粒细胞减少症。 【用量用法】骨髓移植患者：于骨髓移植手术后第２日至第５日内开始，每日皮下注射或静滴本品３００μｇ，每日１次。２．实体瘤（肺癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤）：于化疗完成２４ｈ后开始每日皮下注射７５μｇ，每日１次。３．白血病患者：于化疗完成２４ｈ后开始每日皮下注射或静滴３００μｇ，每日１次。４．伴随骨髓发育不良综合征的中性粒细胞减少症，静滴１００μｇ，每日１次。５．伴随再生不良性贫血的中性粒细胞减少症：通常成人的白细胞数１乘１０的９次方／Ｌ以下时，静滴本品４００μｇ，每日１次。 【注意事项】１．少数患者有轻度骨痛、腰痛、胸痛、关节痛的情况发生，亦有少数出现暂时性的血清尿酸、乳酸脱氢酶及碱性磷酸酶增高，停药后可恢复。有时会有恶心、呕吐、ＳＧＯＴ、ＳＧＰＴ升高；皮疹偶有发生。２．对本品有过敏反应的患者、骨髓中的芽球并没有明显减少的骨髓性白血病患者及末梢血液中可看到骨髓芽球之骨髓性白血病患者禁用。３．本品使用中，须定期进行血液检查，要特别注意不可让中性粒细胞增加到必需数量以上，否则须采取适当的减量或停药措施。４．为了防止过敏反应发生，使用前须详细询问病史，必要时要预先进行皮试。５．对进行化疗的中性粒细胞减少的患者，应先给予化疗药物后再注射本品，须避免在化疗前使用。６．已知骨髓异常增生综合征，伴随芽球增加的病例，有转移致骨髓白血病的危险，所以在使用本品时，应先采样细胞，确认并经过体外试验，未见有芽胞之增多，方可使用。７．儿童使用本品时，应谨慎并仔细观察。８．孕妇、早产儿、新生儿、婴儿均不宜使用。９．静脉注射时，应与５％葡萄糖注射液或等渗盐水混合使用，但不宜与其他注射液混合注射。 不良反应1.肌肉骨骼系统：有时会有肌肉酸痛、骨痛、腰痛、胸痛的现象。 2.消化系统：有时会出现食欲不振的现象，或肝脏谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高。 3.其他：有人会出现发热、头疼、乏力及皮疹，ALP、LDH升高。 4.极少数人会出现休克、间质性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、幼稚细胞增加。 格拉诺赛特 【规格】针剂：５０μｇ、１００μｇ、２５０μｇ 【适应症】适用于治疗恶性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、乳癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤、急性淋巴细胞性白血病等化疗时引起的中性粒细胞减少症，以及骨髓异常增生综合征、再生障碍性贫血、先天性和原发性中性粒细胞减少症等。 【用量用法】静滴：从骨髓移植后的次日或第５日起以５μｇ／（ｋｇ·日）静滴。小儿以５μｇ／（次·日）静滴。对肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少症的用量参考上述用量。 【注意事项】可有食欲不振、骨痛、腰痛、胸痛、发热、头痛，碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶值上升，ＧＯＴ、ＧＰＴ上升，过敏反应甚至休克等。用前需做皮试。对本品过敏者忌用。有药物过敏史者、有过敏体质者、肝、肾、心、肺功能有重度障碍者慎用。

重组粒细胞刺激因子(瑞白)的不良反应与护理

重组粒细胞刺激因子（瑞白）的不良反应与护理 发表时间：2012-11-22T17:04:33.060Z 来源：《医药前沿》2012年第23期供稿作者：从爱华 [导读] 论皮下注射重组粒细胞刺激因子（瑞白）的不良反与护理。 从爱华(江苏省泰州人民医院肿瘤科江苏泰州225300) 【摘要】目的论皮下注射重组粒细胞刺激因子（瑞白）的不良反与护理。方法选取我科近3年皮下注射重组粒细胞刺激因子（瑞白）发生不良反应病例18例临床资料进行回顾性分析。结果18例患者出现肌肉骨骼系统反应者12例，出现发热、头痛者4例，消化系统不良反应1例，出现过敏性休克者1例。结论注射前采取预防措施，针对不同的不良反应分别采取不同的护理措施有助于患者的恢复并能减少不良反应的发生。 【关键词】粒细胞集落刺激因子不良反应护理 重组人粒细胞刺激因子为利用基因重组技术生产的人粒细胞刺激因子,临床上常用于癌症化疗及其他各种原因导致的中性粒细胞减少。重组粒细胞集落刺激因子注射液的不良反应主要为骨痛、肌肉酸痛、乏力、发热、寒战、过敏反应(多为皮疹) 、恶心、呕吐、血清转氨酶升高等,发生率较低且对症处理均可消失,较严重的不良反应,如水钠潴留、血栓形成、低血压或过敏性休克等罕见[1] 。本文选取我院自2009年-- 2012 年皮下注射重组粒细胞刺激因子（瑞白）出现不良反应患者18例就其护理做一回顾性分析。 1 临床资料 我院2009年5月至2012年4月我科收治患者出现注射重组粒细胞刺激因子不良反应者18例，其中男性患者12例，女性6例。平均年龄61.6岁。18例患者出现肌肉骨骼系统反应者12例；出现发热、头痛4例，消化系统不良反应1例；出现过敏性休克者1例。 2 护理体会 2.1 心理护理:放化疗导致的白细胞低下会引起患者种种不适。病人放、化疗过程中需反复监测血象根据病情需要多次注射该药来提升白细胞及中性粒细胞数目，重组人粒细胞刺激因子价格昂贵，病人经济负担较重，加之注射时注射部位疼痛明显，使病人存在不同程度的焦虑和紧张心理。因此，护理人员应该认真听取患者想法和感受，加强与患者家属的沟通，为其创造良好的心理环境，使其以最佳身心状态接受治疗。 2.2 预防措施用药前护士需了解患者的用药史，过敏史，药物的不良反应。主动向患者介绍主要药理作用、可能出现的不良反应及应对方法。用药后密切观察不良反应，加强巡视，及时发现病情变化。建议患者注射瑞白1h内有观察的必要,不宜外出,以减少意外发生。使患者有足够的心理准备，并取得患者配合。 2.3 不良反应的观察与护理 2.3.1 肌肉骨骼系统不良反应：12例出现注射后全身肌肉酸痛、骨痛、腰痛的现象，持续2-3天。指导患者注意卧床休息，适当活动，避免剧烈运动，做好生活护理。必要时遵医嘱予以止痛剂缓解疼痛。 2.3.2 消化系统不良反应：1例患者出现食欲不振现象，患者肝功能示：ALT、AST轻度升高，未作特别处理，停药后自行消失。指导患者治疗期间少食多餐，进清淡、易消化食物，禁食对消化系统有刺激性的食物。 2.3.3 发热：4例患者出现低热（＜38℃），多发生在注射后2-3h，予额部冷敷、温水擦浴后体温逐渐下降。1例患者发热期间伴有头痛、乏力，指导患者卧床休息，多饮水，进清淡、易消化食物，加强巡视，密切观察生命体征变化，保持床单位清洁干燥，每日开窗通风2次，每次30分钟，保持病房空气清新。 2.3.4 过敏性休克：1例患者出现心慌、胸闷、呼吸困难。测脉搏126次/min,呼吸28次/min,血压80/50mmHg,SPO293%立即通知医生，患者取半卧体位，解开患者衣领，保持呼吸道通畅，氧气吸入(6L/min)、心电监护、静脉注射糖皮质激素、抗组胺药物抗过敏，及多巴胺升压治疗。抢救过程中遵医嘱准确及时应用药物，密切观察生命体征、神志、口唇面色变化，备好备好抢救药品及器材，同时做好安全防护，防止患者坠床等，保持病室空气流通新鲜。患者症状30min后减轻，2小时后症状缓解。告知患者以后不可再使用重组人粒细胞刺激因子注射液治疗。 3 讨论 集落刺激因子注射液(瑞白) 为利用基因重组技术生产的人粒细胞集落刺激因子,可促进中性粒细胞定向干细胞的增殖与成熟,并促进骨髓中成熟粒细胞的释放,激活成熟中性粒细胞的功能[1] 。目前临床上尤其肿瘤科应用较为广泛，该药使用相对安全，但是其不良反应并不罕见，甚至可能出现过敏性休克等严重不良事件。不良反应按严重程度可分为一般不良反应和严重不良反应[2] 。一般不良反应有: ⑴肌肉骨骼系统:骨痛、腰痛、胸痛及肌肉酸痛; ⑵消化系统:食欲不振、转氨酶升高等; ⑶其他:发热、头痛、疲乏、皮疹等。严重的不良反应有:休克、幼稚细胞增加[3] 、心脑肺梗死、急性肾功能衰竭[4]、成人型呼吸窘迫综合征[5]等。注射前心理护理及预防措施有助于减少不良反应的发生。出现不良反应时及时、有效的处置，根据轻重程度给予不同的治疗护理，可提高患者治疗效果。 参考文献 [1] 安永恒,丁爱萍,梁军主编.肿瘤合理用药[M].北京:人民卫生出版社,2004. [2] 李静,陶维良,魏世东,等.重组人粒细胞集落刺激因子rhG -CSF的安全性与临床评价[J]. 中国医院用药评价与分析,2008,8 (7):484-486. [3] 王卓,李琪,陈雅静. 重组人粒细胞集落刺激因子致类白血病反应的临床分析[J]. 中华临床医学研究杂志, 2003,7(71):11811-11812. [4] 邸雅南,德银.重组人粒细胞集落刺激因子致急性肾衰竭[J].药物不良反应杂志, 2007,9 (5). [5] 陈居敏,熊亮发,牛恒.皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子过敏1例分析[J]. 中国误诊学杂志, 2008, 8 (6) : 1497-1498.

T细胞共刺激

T细胞共刺激在抗病毒免疫中的独特作用 摘要诱导抗病毒的T细胞反应的关键分子间的相互作用对疫苗的改善是非常重要的。最近，在对T细胞共刺激分子的作用方面的进展有了新的见解，即这些共刺激分子不仅能够增强CD4 +T细胞和CD8+ T细胞在急性感染中的作用，而且对潜在的慢性病毒感染也有影响。有趣的是，T细胞共刺激对于不同病毒的要求似乎是截然不同的，但是无论怎样，至少有一条或者多条共刺激途径对保护性免疫是有帮助的。显然，病毒的某些机制已经进化，进而可以逃避宿主的共刺激途径，这些进化的机制对他们自身是有利的。这些新的见解对合理的进行疫苗设计有重要的意义。 引言T细胞免疫的发展对控制病毒感染是十分重要的。根据病毒感染的持久性不同，可以将它们分成三大类。在急性病毒感染期，即一类感染，病毒迅速的攻击宿主，出现短暂的症状后，被宿主的免疫系统消灭。抗病毒T细胞可根据病毒量作出免疫反应，该反应遵循一种程序性扩张模式，即记忆性T细胞针对特异性病毒反应先不断加强，然后保持恒定（1，2）。T 细胞的异常增殖和凋亡紊乱在自身免疫疾病的发生发展中起重要作用。T 细胞的活化需要两个不同的信号。第一信号来自T 细胞受体( T C R ) 与抗原肽- M H C 复合物相互作用, 第二信号来自抗原呈递细胞( A P C ) 提供的共刺激信号。适宜的共刺激信号可以降低T 细胞活化时对第一信号的需求,缺乏第二信号的活化可使T 细胞无能; 抑制性共刺激信号可以减弱免疫反应或导致免疫耐受。C D 28、可诱导共刺激分子( i n d u c i b l ec o - s t i m u l a t o r , I C O S ) 、O X 40、C D 137、C D 40为主要的活化性共刺激分子,细胞毒T 细胞相关抗原4( c y t o t o x i c T - l y m p h o c y t ea n t i g e n 4, C T L A 4) 、P D - 1为抑制性共刺激分子。自身免疫性疾病的发生、发展取决于活化性和抑制性共刺激分子之间的平衡, 活化性共刺激分子的过度表达或抑制性分子的表达缺陷均可诱发自身免疫性疾病。 T细胞共刺激分子的不同影响 目前, 已在T 细胞表面发现了多种介导共刺激信号的膜蛋白分子及其配体, 包括CD40/CD154 、Fas/FasL、B7/CD28 、OX40/OX40L、4 -1BB /4- 1BBL、ICOS/ICOSL等. 这些介导共刺激信号的膜蛋白分子大体可分为三类: 一类是与CD28及其配体具有同源性的CD28家族, 包括I COS/ ICOSL、PD- 1/PDL、BTLA /B7- H4 ; 其次是结构与肿瘤坏死因子( TNF)及其受体相关的共刺激信号分子, 包括4- 1BB /4- BBL, OX40/OX40L, CD27/CD70 , CD30/CD153 等; 第三类是研究较少的结构与SLAM ( Signaling Lymphocyte Activation Molecule) 相关的共刺激因子[1] .共刺激分子表达于T细胞表面, 其与配体结合不仅能增强T 细胞与抗原递呈细胞( APC)的连接及促进TCR与MHC- 抗原肽复合物的结合, 还可向T细胞传递其完全活化所必须的辅助信号.当具有仅有TCR与MHC-抗原肽复合物的结合介导的第一信号而缺失第二信号(共刺激信号)时, T 细胞不但不被激活, 反而对遭遇抗原形成无能状态( anergy)[ 2, 3] . 因此, T 细胞的共刺激信号通路为调控T 细胞活化及其介导的免疫应答提供了有效的靶点. CD28–B7.1/2 B7 - 1 和B7 - 2 是最早发现的B7 家族分子,B7 - 1 作为B 细胞活化抗原于1982 年被发现和鉴定[13], 1993 年又发现了B7 家族的第二个成员B7 - 2 [14] 。1996 年国际统一将B7 - 1 和B7 - 2 命名为CD80 和CD86, CD80 和CD86 均为跨膜糖蛋白, 属免疫球蛋白超家族(Igsf) 成员, 以寡聚体形式表达于大多数抗原递呈细胞(APC) 表面, 如树突状细胞(DC)、活化的T 细胞、B 细胞以及巨噬细胞等, 由膜外区、跨膜区及胞内区三部分组成。CD28 分子也属Igsf 成员, 是B7 分子的天然受体, 于1987 年被发现[17] 。CD28 分子主要是由 2 条44KD 的多肽链借二硫键连接而成的同源二聚体, 为I 型跨膜糖蛋白，由