【资讯】P2Y12受体拮抗剂如何转换？ 且看国际专家共识推荐
【资讯】P2Y12受体拮抗剂如何转换？且看国际专家共识
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双联抗血小板治疗（DAPT，阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂）是急性冠脉综合征（ACS）患者预防血栓事件的首选治疗方法。由于多种原因，治疗中P2Y12受体拮抗剂（氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷及坎格雷洛）转换的现象并不少见，但目前指南并未详细说明如何进行转换。2017年由北美和欧洲抗血小板基础、转化及临床专家牵头共同制定的《P2Y12受体拮抗剂转换使用国际专家共识》提供了详细建议。
不同P2Y12受体拮抗剂的药物特性对比在转换用药时，
P2Y12受体拮抗剂的结合位点（竞争性或非竞争性）、半衰期、起效速度及失效等药理学差异均可影响其抗栓疗效和安全性。为此，共识对四种P2Y12受体拮抗剂的特性进行了概述（表1）。
表1 四种P2Y12受体拮抗剂的药物特性
与氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物，可快速起效、且不受基因型影响。替格瑞洛对P2Y12受体的抑制效果强于氯吡格雷，与血小板可逆结合，停药后血小板功能迅速恢复，更有利于抗栓过程
中出血的处理。
P2Y12受体拮抗剂转换策略推荐共识对不同P2Y12受体拮抗剂之间的转换模式进行了定义（表2）。
表2 常见P2Y12受体拮抗剂的转换模式
从表2可以看到，升级治疗不涉及药物相互作用。降级治疗会有潜在的药物相互作用发生，比如是从替格瑞洛转换为氯吡格雷。
（一）口服P2Y12受体拮抗剂之间的转换
口服P2Y12受体拮抗剂转换模式有3种，分别为升级、降级和转换（图1）。
图1 口服P2Y12受体拮抗剂之间的转换急性期（事件发生<24h）/早期（1～30天）及晚期（30天～1年）/极晚期（＞1年）
1.升级（从氯吡格雷转换为替格瑞洛或普拉格雷）
早期（尤其是急性期），从氯吡格雷转换为替格瑞洛或普拉格雷时，无论最后氯吡格雷的给药时间及剂量如何，均建议给予负荷剂量（LD），即替格瑞洛180mg或普拉格雷60mg，后以常规剂量（MD）维持，即替格瑞洛90mg Bid或普拉格雷10mg Qd。晚期/极晚期时，建议直接给予常规剂量，不需负荷剂量，转换时机为末次服用氯吡格雷的24小时后。在PLATO研究中，随机到替格瑞洛组的患者中，近50%曾接受氯吡格雷预治疗，大部分给予300～600mg负荷剂量。
替格瑞洛的疗效和安全性未因之前使用氯吡格雷而受影响。基于PLATO等研究结果，替格瑞洛替代或优于氯吡格雷作为双抗治疗策略的药物选择已得到国内外指南的强力推荐。
2.降级（从替格瑞洛或普拉格雷转换为氯吡格雷）
从普拉格雷转换为氯吡格雷的数据有限，目前认为在急性期/早期进行转换时，给予氯吡格雷600mg是合理的，而在晚期/极晚期时，转换为氯吡格雷时建议采用常规剂量方案，即氯吡格雷75mg Qd，给药时机要在末次用药24小时后。
无论患者是处于急性期/早期，还是晚期/极晚期，从普拉格雷转换为氯吡格雷时应给予氯吡格雷负荷剂量，但要在末次用药24小时后转换。
因出血或担心出血而降级治疗的患者，从替格瑞洛或普拉格雷转换为氯吡格雷时均建议使用常规剂量。
SCOPE研究是一项多中心、前瞻性、观察性研究，从意大利39个PCI中心纳入1363名年龄≥18岁、因ACS行PCI 治疗的患者。分别有2.3%、3.3%、5.1%的患者在导管室、出院时及随访期间改变P2Y12受体拮抗剂的用药。研究结果显示，改变用药的患者累积主要心血管不良事件（MACE）及净临床不良事件（NACE：MACE 出血事件）的发生率分别为1.6%和5.6%。研究随访期间，升级转换的患者未出现缺血及出血事件，而降级转换是NACE事件的独立危险因素（OR 5.3;95%CI: 2.1-18.2;P=0.04）。该研究证实接受PCI
治疗的ACS患者，使用新型P2Y12受体拮抗剂（替格瑞洛或普拉格雷）替代氯吡格雷是安全的；而在ACS早期，用氯吡格雷替换新型P2Y12受体拮抗剂（替格瑞洛或普拉格雷）可能会增加临床不良事件的发生风险。
图1 SCOPE研究中P2Y12受体拮抗剂转换的MACE和NACE事件
注册研究数据显示，住院中降级发生比例在5%～14%之间，出院后降级发生比例在5%～8%。虽然这一比例并不高，但该共识仍提示早期降级治疗会导致患者再次缺血事件的发生，而是否早期降阶在出血发生率方面无差异。
3.转换（替格瑞洛和普拉格雷之间的相互转换）
从替格瑞洛转换为普拉格雷时，无论患者处于急性期/早期，还是晚期/极晚期，均应给予负荷剂量的普拉格雷，但应在末次用药24小时后进行转换。
从普拉格雷转化为替格瑞洛时，对于稳定期患者，建议在末次给药24小时后直接给予替格瑞洛常规剂量。而对于ACS 急性期的患者，应在末次给药24小时后给予替格瑞洛负荷剂量。
（二）口服与静脉P2Y12受体拮抗剂之间的转换
图2 口服与静脉P2Y12受体拮抗剂之间的转换
1.从口服转换为静脉的桥接治疗
因心脏或非心脏手术需停用P2Y12受体拮抗剂时，氯吡格
雷和替格瑞洛应至少停用5天，而普拉格雷应至少停用7天，因此有必要行桥接治疗。氯吡格雷/替格瑞洛停用2～3天或普拉格雷停用3～4天后，可考虑开始使用坎格雷洛
（0.75μg/kg/min）进行桥接。通过测定血小板功能来指导启用坎格雷洛桥接的时间是合理的。手术后，无论桥接策略如何，若严重出血风险可接受，应尽早给予氯吡格雷的负荷剂量（不建议用普拉格雷和替格瑞洛），若不能使用口服P2Y12受体拮抗剂，应考虑手术后用静脉药物桥接。
2.从静脉转换为口服的过渡治疗
当考虑将坎格雷洛转换为普拉格雷或氯吡格雷时，应在静脉停用坎格雷洛后立即给予负荷剂量（在欧洲医疗机构的药品说明书中，普拉格雷也可以在停用坎格雷洛前30分钟给药）。美国食品药品监督管理局（FDA）建议在将坎格雷洛转换为替格瑞洛时，可在坎格雷洛用药前、用药期间或用药后的任何时机立即给予替格瑞洛负荷剂量。而欧洲医疗机构则建议在停用坎格雷洛前30分钟给药。
2017年P2Y12受体拮抗剂换药共识结合药物的药代药动学特征，大型随机对照试验和真实世界研究结果给出了换药策略，对于指导临床中不同P2Y12受体拮抗剂之间的转换有重要意义。对于给ACS患者的个体化治疗提供最优的DAPT 方案有很大帮助。心在线专业平台专家打造编辑岑聪丨美编柴明霞丨制版田新芳