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平凡的实践

平凡的实践——基层医院脑梗死循证治疗病例分析

2月21日发帖《“心脑对话”——请神内科医生多一点思索和反思》激起了同行的关注和支持。该贴的核心问题是心内科循证证据及其运用明显走在神内科前面,而神经脑血管疾病因疾病的复杂性、临床和跨国药厂关注的不足导致循证证据较少,而神经内科医生又对有限的循证证据运用不足更导致了试验与临床出现难以逾越的鸿沟。

大家的总体感觉是循证医学是高高在上的“阳春白雪”?其实循证医学就在你我临床医生的8小时工作之内,在你我每日3小时的读书时间之中。循证医学并不虚幻和不能贴近中国临床实践,它确实能在很大程度上指导我们的临床实践。尽管身在基层医院,但“我们也一直在努力”,关注临床细节,注重临床循证思维培养,思索临床决策是否最能优化?尝试将循证证据与患者个体相结合,试图跨越试验与实践的鸿沟;在实践中尽量将医生诊疗提高、收入保障和患者利益兼顾。

我将近期4例脑梗死循证治疗病例进行分析,这4个病例在神经内科非常普通而可能被忽略,但也许就在平凡的实践之中有着闪光的关注点、正反激辩思维的碰撞。请广大同道耐性看完全文,予以讨论指导,共同进步。希望同道以类似体例发帖进行病例讨论,在一定程度上推动脑血管病循证诊疗的开展。

4个病例的循证关注焦点汇总:

病例一:脑梗死急性期尿激酶溶栓治疗;瓣膜病性房颤的低分子肝素及后续华法林二级预防。

病例二:她是否适合华法林抗凝进行二级预防?有其它可行的替代方法吗?

病例三:脑梗死急性期/早期二级预防双联抗血小板聚集、降压治疗、血糖控制、强化他汀降脂治疗。

病例四:脑梗死二级预防多重危险因素控制,既往脑出血合并多发腔梗的抗血小板聚集、他汀降脂治疗

病例一:

关注焦点:脑梗死急性期溶栓治疗;瓣膜病性房颤的华法林二级预防。

1、入院情况:

舒某某,男,63岁,城镇职工医保,因"突发眩晕、恶心、步态不稳12小时"于2010年08月13日08时08分入院。既往无脑血管病危险因素。房颤体征,右侧指鼻试验不准确,闭目难立征向右侧倾倒,Babinski征(-),Dix—Hallpik试验右侧可疑阳性。门诊心电图提示房颤。门诊头部CT提示无明显异常(单排CT,后颅凹伪影明显,对小脑和脑干病变难以确切判断,这是基层医院实际情况)。

2、入院神经科诊断:

眩晕待诊:右侧小脑病变?前庭神经病变?良性发作性位置性眩晕?

3、初步思路:

患者以眩晕和步态不稳为表现,阳性体征少,仅右侧指鼻试验不准确和闭目难立征向右侧倾倒,但无脑干其他体征,初步定位在右侧前庭—小脑系统。定性:急性发病符合急性脑血管病表现,但难以据此就考虑脑栓塞。Dix—Hallpik试验右侧可疑阳性提示BPPV可能。

4、诊疗安排:

诊断未明前避免使用任何活血化瘀药物,异丙嗪50mg 肌注控制眩晕并制动。安排头部MRI(0.35T,常规做T1、T2和FLAIR,但DWI效果差,基层医院实际情况)。

5、病情演变:

入院后1小时10分钟,患者患者又突发右侧面部麻木,患者未在意。20分钟后麻木无缓解,又出现饮水呛咳,咽喉部轻度堵塞感,无肢体无力和麻木。查体发现新体征:右侧面部痛觉减退,中心部位比外周部位痛觉减退明显,饮水呛咳明显,左侧病理征阳性(缺点是未进行神经功能定量评分,无法进行量化对比)。考虑右侧小脑、脑干病变。经医师陪同复查CT排除颅内出血,在小脑和脑干未发现明显病灶。结合房颤病史,高度定性为心源性脑栓塞。患者返回病房后距病情加重已超过1小时,但病情仍未缓解,可以排除后循环TIA。

6、临床决策思考:

(1)、急性期脑梗死溶栓时间窗问题?实质就是发病时间点的确认:

从入院时的发病共12小时算?还是从入院后病情加重共约1小时算?考虑入院时仅部分右侧小脑体征,而病情加重时出现面神经核和疑核体征,还是考虑从入院后病情加重时算,即在溶栓时间窗内。考虑后循环梗死预后更差,所以尽可能积极干预治疗(数月前一老年患者在住院期间发生心源性脑栓塞,完全在时间窗内,但顾忌出血和经验不足而未溶栓,导致瘫痪在床。当时就下定决心一定要避免类似情况再次发生)。

(2)、脑栓塞是否能溶栓?

老实说我们当时对脑梗死溶栓治疗并不太清楚,经验不足。顾虑在于易发生溶栓后出血?心源性栓子是否容易溶开?在做医患沟通和准备溶栓药物时紧急上丁香园网站查询。结果查到王拥军教授的问答:心源性栓塞性脑梗死可以溶栓治疗。早期的溶栓NINDS试验并没有对脑梗死分亚型进行单独研究,因此当机立断对该患者予以溶栓治疗。

(3)、溶栓方式和药物:

患者病情加重1小时余,在3~4.5小时静脉溶栓时间窗内,因此予以静脉溶栓,其实基层医院也无动脉溶栓条件。选用尿激酶,因为我们没有国际常用的r—tPA,至少尿激酶脑梗死溶栓具有中国循证证据,即“急性缺血性脑卒中6h内尿激酶静

脉溶栓治疗”。而且尿激酶比r—tPA便宜得多,在性价比上更适合基层医院。采用保守剂量100万U。

(4)、甘露醇脱水治疗共7天。

7、后续诊疗:

(1)溶栓24小时后开始低分子肝素皮下注射抗凝,避免栓子继续形成,启动早期脑栓塞二级预防,共使用7天。

(2)使用胞二磷胆碱和奥拉西坦脑保护治疗。

胞二磷胆碱的单个试验都显示差异无统计学意义,但Meta分析脑卒中24小时内服用胞二磷胆碱患者3个月全面功能恢复的可能性高于安慰剂组。而且胞二磷胆碱最大的优点是作为普药而价格非常便宜,适合基层医院广泛运用。奥拉西坦脑保护尚无证据。我们的脑保护剂的用药原则是价格上的高低搭配,适可而止。

(3)患者吞咽功能障碍明显,予以留置胃管,但未进行吞钡电视透视吞咽功能评价(我院有数字化胃肠造影机,作为以后工作突破点),但仍参考《吞咽障碍诊疗学》予以简单的吞咽功能训练和针刺治疗,针刺治疗的Meta分析显示:与对照组相比,针刺组随访期末的死亡和残疾人数降低,差异达到统计学意义的临界值,神经功能缺损评分显著改善,但针刺与假针刺进行比较的试验未能重复以上结果。但我们还是结合患者意愿进行治疗。约10天后吞咽障碍明显好转。患者步行时出现步态明显异常和平衡障碍,予以平衡功能康复训练(参考康复书进行),由主管医师进行。

(4)在第三天做MRI提示右侧小脑、延髓梗死灶。提示尽管溶栓治疗但仍发生脑梗死,难道溶栓治疗无效?或时间窗已经超过?难以解释,但患者病情逐步明显改善。该患者未做MRA,因为医保不能报账,制约临床诊疗发展。心彩超提示为二尖瓣轻度狭窄伴轻度关闭不全,结合临床提示风湿性心瓣膜病。神经科诊断:脑梗死(右侧小脑延髓,小脑后下动脉,栓塞性)、延髓背外侧综合征。

(5)瓣膜病性房颤导致的脑栓塞是使用华法林的强适应症。

神经内科医生畏惧其出血风险而未常规使用,我国住院房颤患者华法林的使用率也仅为5.6~9.6%。但华法林带来的绝对获益远远超过阿司匹林。该患者在低分子肝素停用后在知情同意后开始予以华法林2.5 mg qd抗凝治疗,避免同时使用活血化瘀药物和抗血小板药物。使用第四天INR为1.5,第七天为1.6,华法林加量到3.75mg,INR 逐步达标到2~3的目标范围。此后患者一直到我处随访并检测INR,该病例较好地实现了尿激酶溶栓——低分子肝素抗凝——口服华法林的顺序性治疗。

病例二:

关注焦点:她是否适合华法林抗凝进行二级预防?有其它可行的替代方法吗?

1、入院情况:

张某某,女,68岁,农民,因“颧部发红50年,喘累10余年,反应迟钝3月”于2011年2月22日入院。7年前外院住院做相关检查诊断"二尖瓣病变"、"心脏血栓形成",门诊病历显示未使用华法林或阿司匹林治疗。3月前患者突发左侧口角歪斜,言语含混不清,持续约20分钟后未再口角歪斜。在发病过程中患者保持站立位,未跌倒,未出现一侧明显肢体无力。后患者被发现反应迟钝,自发言语减少。回答内容错误,答非所问,记忆力明显减退。心肺查体提示肺部感染和心脏扩大、房颤心律和二尖瓣舒张期杂音。神经科查体:四肢肌力对称,肌张力正常。反应迟钝,无法言语交流,回答内容错误,言语语速较慢,双侧Babinski 征(-)。

2、入院神经科诊断:

脑栓塞(心源性)?血管性痴呆?

3、初诊思路和主要诊疗结果:

(1)患者3月前首先表现为短时间的急性脑卒中,后出现高级皮层功能突然明显减退。结合风湿性心脏病、房颤、心衰病史高度考虑当时发生了左侧大脑半球的脑栓塞。可能栓子小,在短时内自溶而未出现明显局灶性定位体征,但高级皮层功能受累。或小栓子栓塞关键部位,导致“战略部位梗死”性血管性痴呆。因此做MRI。头部MRI回报提示左侧颞叶上后部梗死灶,支持脑梗死诊断。考虑为大脑中动脉分支栓塞所致。其痴呆考虑为血管性。

(2)7年前即发现“心脏血栓”,估计心房内仍存在血栓,在脱落后导致第一次脑栓塞发生。做心彩超(我院仅能做经胸超声,不能做经食管超声)。心彩超除提示二尖瓣、三尖瓣和主动脉瓣病变外在左心房发现一直径约5cm血栓。

4、抗凝的临床决策思考:

(1)患者存在瓣膜病性房颤,7年前即发现“心脏血栓”,应在当时即予以华法林抗凝治疗进行脑栓塞一级预防,至少也应该予以效果相对较差的阿司匹林治疗。但遗憾的是可能因患者诸多原因限制(也不排除是医生的知识不足和对华法林掌握的不足)而未接受上述治疗,终于导致7年后发生脑栓塞。

(2)此次住院是否尽快启动华法林抗凝二级预防?

如前所述华法林抗凝对脑梗死二级预防的收益远大于风险。

支持该患者使用华法林的原因有:

①患者此次脑栓塞很幸运,主要表现为痴呆,无肢体瘫痪,基本具备日常活动能力,仍具有较高的生存质量。②患者68岁,还有较长的预计生存期,难以再经受一次脑栓塞。③根据CHADS2评分患者得分为3分,为极高危,为华法林的强适应症。患者左心房内大血栓,仍可继续生成新的血栓并脱落再致栓塞。④虽然是农民,但其子和丈夫均要求积极治疗,表示能定时进行INR监测。

但不支持华法林使用的原因有:

①患者及家属文化程度低,且患者痴呆,可能依从性差,对出血表现早期识别差。

②经济承受力差,虽然华法林便宜,但其调整需要一定住院时间,还需要进行其他内科疾病的干预而产生费用。③若出现大出血,特别是致命性大出血,即使签署知情同意书,但仍可能纠纷。

5、抗凝治疗的实施和可能的后续替代方案:

(1)、在权衡患者的获益和风险后果断予以华法林2.5mg qd。避免同时使用活血化瘀药物和抗血小板药物。在使用华法林第4天测INR就已经达到2.3,将华法林减量到1.25mg qd,同时密切关注是否早期出血表现。在第5天复测INR 竟飙升到7.1。仔细查体患者无出血表现,但为安全起见,予以维生素K 10mg 肌肉注射拮抗华法林抗凝效应。第6天复测INR回落至3.8。

由此可以看出华法林的使用确实难以把握和具有风险性,也难怪神内科医生对其的畏惧。患者此种情况发生可能原因为:巨大的个体差异。可能是同时使用抗生素抑制了肠道维生素K和合成因而加强了华法林的抗凝作用。

(2)、疑问:是否还继续华法林抗凝治疗? 是否有替代方案?

阿司匹林可能为大家在房颤预防栓塞中常规使用,但阿司匹林对房颤脑栓塞的预防效果不如华法林。

ACTIVE—W试验提示:对于具有一项或以上危险因素的房颤患者,阿司匹林75~100mg/d联合氯吡格雷75mg/d预防卒中、栓塞、心梗和血管性死亡的疗效不如华法林,而两组出血风险却基本一致。

ACTIVE—A试验提示:与单用阿司匹林相比,氯吡格雷联合阿司匹林明显减少血管事件,特别是卒中,但同时增加大出血风险。

结论是对于不能口服抗凝药物的患者,单独使用阿司匹林,不推荐阿司匹林联合氯吡格雷用于具有华法林出血禁忌症的患者。

我们因此决定:若患者不能耐受华法林,则选择单用阿司匹林,这样的选择是迫于无奈的,是医生自身安全性的考虑。但当我们想到患者左心房的大血栓总觉得自己做的还不够。因此我们再次动员患者继续住院,尽量为其节约费用。在停用华法林后第四天,INR回落到1.3,开始予以华法林半量,即1.25mg qd,在降低剂量使用第7天(3月11日)复测INR为1.45 ,未达到2—3的目标水平,但考虑患者存在痴呆和经济条件较差,未再继续加量,拟3日后再次复查INR后出院。

病例三:

关注焦点:脑梗死急性期/早期二级预防双联抗血小板聚集、降压治疗、血糖控制、强化他汀降脂治疗

1、入院情况:

马某某,女,73岁,自费,2011年01月26日14时33分因"右侧肢体无力2天。"入院.既往可疑高血压和糖尿病病史。左侧血压156/96mmHg,右侧血压180/88 mmHg。右侧鼻唇沟略变浅,伸舌居中,左侧颈动脉和锁骨下动脉闻及粗糙吹风样杂音,右侧颈动脉闻及较柔和吹风样杂音。左侧桡动脉搏动减弱,右侧上肢肌力4级减,右下肢肌力3级,左侧掌颏反射阳性,双侧病理征阴性(缺点是仍未

作神经功能缺损评分)。指尖血糖达24mmol/L。

2、入院神经科诊断:

(1)、急性脑卒中、缺血性脑卒中?

(2)、颈动脉粥样硬化症伴狭窄?

3、初步思路和检查结果:

患者轻偏瘫体征,发病形式支持急性脑卒中,以缺血性脑卒中可能性大,结合右侧颈部明显的颈动脉杂音,考虑颈动脉粥样硬化斑块不稳定,栓子脱落导致动脉——动脉栓塞可能。患者神经缺陷较轻,也不排除腔隙性梗死可能。

急诊头颅CT(已经换为16排CT,仅是脑血管病研究的入门配置)提示:左侧丘脑腔隙性梗死灶。患者自费因此未作头颈部CTA(基层医院住院患者实际情况)。颈动脉彩超提示双侧颈总动脉粥样硬化伴斑块形成(硬斑)。左侧颈内动脉、右侧椎动脉流速增快,右侧颈总动脉血流速度减慢。左侧椎动脉血流反向,考虑左侧锁骨下盗血综合征。未作TCD微栓子检测(因为我院TCD水平还停留在报告“脑血管痉挛”和“脑供血不足”水平)。超敏C反应蛋白正常水平。

4、临床决策思考:

(1)、患者左侧丘脑腔隙性梗死诊断明确,可以解释神经功能缺陷较轻。其腔隙性梗死原因:动脉——动脉栓塞?高血压和糖尿病导致的深穿支闭塞?未作TCD微栓子检测难以判断。凭经验感觉后者可能性较大。

(2)、患者入院时发病已经2天,超过溶栓时间窗,而且神经功能缺损不明显的患者也不适合溶栓,因此未给予溶栓治疗。

(3)、是否急性期抗凝治疗?

24个共23748例患者,抗凝治疗不能降低随访期末病死率和致残率。抗凝治疗能降低缺血性脑卒中复发率,降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率,但被症状性颅内症状性出血增加所抵消。因此对大多数急性缺血性脑卒中患者,不推荐无选择性地早期抗凝治疗。因此该患者不予以抗凝治疗。

(4)、抗血小板聚集:

对不符合溶栓适应症且无禁忌症的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150~300mg(注意不是我们常用的预防性剂量),循证依据来源为IST (300mg qd×2周)试验和CAST试验(中国急性卒中试验,160mg qd×4周)。因此予以阿司匹林是首选。

由于患者不能排除是颈动脉粥样斑块不稳定造成的动脉—动脉栓塞,因此是否考虑给予更积极的双联抗血小板聚集(阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg)?

依据来源是FASTER试验和CLAIR试验:FASTER试验纳入发病小于24小时的早期双联抗血小板聚集研究(提示急性期干预与积极早期二级预防的时间界限越来越模糊),联合治疗在90天时有降低卒中再发趋势,其出血发生并不能抵消其

带来的益处,值得继续研究。CLAIR试验纳入发病小于7天患者,双联抗血小板聚集治疗一周可以减少微栓子的发生。但需注意此两项试验的入组人数少,还不能作为有力的推荐。权衡效益和风险,我们在获得知情同意后选择给患者进行了双联抗血小板聚集,预计一周,同时予以质子泵抑制剂预防可能的消化道出血。

(5)、急性期血糖控制:

入院血糖高达24mmol/L。目前公认应对脑卒中后高血糖进行控制,但对采用何种降血糖措施及目标血糖值目前还无最后结论。我们给予小剂量胰岛素微量泵入(0.1U/kg.h)逐步控制血糖,在13.9mmol/L换用比例糖水。后予以甘精胰岛素10U 皮下注射提供基础胰岛素、门冬胰岛素4U(早)、4U(中)、4U(晚)强化胰岛素控制,血糖控制较佳(空腹约8mmol/L、餐后约10mmo/L)。

(6)、急性期血压管理:

患者左侧锁骨下动脉狭窄,其血压不可信,采信右侧血压。

①是否在急性期降压治疗?

目前认为脑卒中24小时后血压水平基本可反映其病前水平。但脑卒中后早期是否应该立即降压、降压目标值、脑卒中后何时开始恢复原用降压药及降压药物的选择等问题尚无明确证据。该患者在入院24小时后血压仍约180/90mmHg,我们认为应该予以降压治疗。理由如下:患者仅是腔隙性梗死,不存在颅内压增高,不存在代偿性系统血压升高。深穿支闭塞导致梗死,深穿支实际无有效侧枝循环,即使降压治疗应该不会影响侧枝血流而导致所谓脑缺血。患者病情已经稳定,依据我国急性缺血性脑卒中指南:有高血压病史且正在服用降压药物者,如病情平稳,可于脑卒中24小时后(注意不是入院24小时后)开始恢复使用降压药物。该患者在入院后病情已经平稳,且血压达180/90mmHg,因此予以降压治疗。

②降压药物选用?

选用ACEI类的依拉普利10mg qd 和氢氯噻嗪25mg qd。依据来源为PROGRESS 研究和HOPE—STROKE研究,其中PROGRESS研究证实培哚普利+吲达帕胺降压治疗可显著减少脑血管病病人脑卒中事件的危险。我们选用依拉普利加氢氯噻嗪是考虑了ACEI的类效应,费用更低廉,对糖尿病有益,而且我院无培哚普利。

③降压幅度和目标值?

目前无明确证据指导急性期脑梗死降压治疗的目标值。我们据自身经验认为该患者在急性期(指南认定为2周,但较轻的腔梗与较重的动脉粥样硬化性脑梗都因该遵此时间点吗?)还是不能急于控制正常。在使用依拉普利10mg qd 和氢氯噻嗪25mg qd后血压约150/74mmHg。需注意患者已经存在左侧锁骨下动脉的明显狭窄,不能排除颅内动脉的狭窄。指南认为对于双侧颈动脉狭窄>70%的患者,但收缩压<140mmHg时,其卒中复发的风险明显增加。

(7)、他汀降脂和稳定粥样斑块:

①在过去LDL—C与脑梗死的关系并未像与心梗那样明确,甚至还认为血脂降低与脑出血相关,导致神内科医生对降脂治疗重视不足。如今“韩国流行病学研究”证实了LDL—C与脑梗死的关系。

06年揭晓的SPAECL研究更是脑梗死降脂二级预防研究的里程牌。该试验采用阿托伐他汀80mg qd 治疗约5年,LDL—C下降50%以上者的致死性和非致死性卒中下降35%,缺血性卒中下降37%。因此推荐对有动脉粥样硬化证据、LDL—C水平大于100mg/L(2.6mmol/L)的缺血性卒中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀。我们对该患者予以阿托伐他汀80mg qd强化降脂(该患者LDL—C 高达7.3mmol/L)。

②阿托伐他汀使用疑问?

第一是SPAECL研究实质是二级预防,入选患者为起病1~6月内,而该患者尚处于急性期,是否是证据的误用?我们认为尽管SPAECL研究是二级预防,但急性期干预和早期二级预防的时间界限越发模糊,应该予以积极干预。

第二疑问是该患者为腔梗,非动脉粥样硬化性脑梗,能否使用SPAECL研究结论?实际上SPAECL研究入组时只要求非心源性缺血性卒中/TIA即可。其亚组分析也提示他汀的预防作用并不受缺血性卒中亚型分类的影响(当然排除心源性卒中)。因此该例患者当然可以使用他汀。

5、后续诊疗:

(1)二级预防抗血小板药物选择问题:

经上述治疗1周后停用双联抗血小板聚集,随即面对二级预防抗血小板药物选择问题:目前国际推荐阿司匹林、氯吡格雷、双密达莫缓释剂+阿司匹林均可作为非心源性缺血性卒中/TIA二级预防的首选药物。双密达莫缓释剂+阿司匹林国内无药。中国2010指南认为氯吡格雷优于阿司匹林,特别对于高危患者。但氯吡格雷价格为20余元/片,拜阿司匹林价格约0.5元/片。该患者为自费,因此单用阿司匹林预防剂量100mg qd。

(2)后续血糖控制

强化血糖控制方案患者使用不便,换用甘精胰岛素10U 皮下注射+瑞格列奈0.5mg tid控制血糖,提高依从性(仅老两口在一起住)。考虑在出院前进一步换为长效磺脲类(如国产格列美脲+瑞格列奈)。

(3)后续降压治疗

在使用依拉普利+氢氯噻嗪,血压约150/80mmHg,下一步考虑联合氨氯地平将血压控制在<130/80mmHg。依据为ESH 09年高血压指南和大型荟萃分析同时表明:在预防卒中方面,钙抗剂具有一定的优势。而且06年ALLHAT亚组分析提示氨氯地平较赖诺普利降低脑卒中23%,氨氯地平尚有抗动脉粥样硬化作用。可以选用国产氨氯地平以控制治疗费用。

(4)后续他汀降脂

患者明确表示难以承受阿托伐他汀80mg qd的费用(约60元/天),换用辛伐他汀40mg qd(进口辛伐他汀已经降价,对冠心病疗效较佳,但其HPS研究显示对脑梗死无明显预防作用)。

6、结局

患者为自费,在治疗10天时病情明显好转,能独立步行,生活自理,强烈要求出院。我们煞费苦心的治疗方案在出院后依从的可能性小,门诊随访的可能性也小,但我们已经尽最大努力。

病例四:

关注焦点:脑梗死二级预防多重危险因素控制,既往脑出血合并多发腔梗的抗血小板聚集、他汀降脂治疗

1、入院情况:

符某某,男,80岁,城镇职工医保,2011年01月11日09时42分因"反复头昏13年余,加重伴汗出、乏力2小时。" 入院。既往高血压、冠心病、可疑血糖和血脂"偏高"病史。现服用三联降压药物(卡维地洛10mg tid、氯沙坦钾50mg qd、左旋氨氯地平5mg bid)和冠心病药物(拜阿司匹林0.1 qd、单硝酸异山梨酯缓释片40ng qd,未服用调脂药物)。既往30年前脑出血病史,遗留右侧肢体轻偏瘫。2年前做MRI提示并发多发性腔隙性脑梗死。神经科阳性体征:高级皮层功能减退,主要为计算力和记忆力减退(缺点是未作智能评分),右侧鼻唇沟略变浅,伸舌居中。右下肢肌力减退为4级,右侧Babinski征(+)。

2、入院神经科诊断:

(1)、脑出血后遗症期

(2)、多发性腔隙性脑梗死、血管性认知功能障碍

3、初诊思路:

(1)患者入院后确诊为体位性低血压。老年高血压存在单纯收缩期高血压、舒张压水平较低、脉压较低、易出现体位性低血压特点,神经内科医生均应注意。

(2)经调整降压药物后患者2天后病情明显改善,是否就让患者出院?我们是否还应该关注更多的细节?

①患者存在可疑血糖增高病史,尽管空腹血糖正常,但糖化血红蛋白达到7.38%,根据最新ADA指南糖化血红蛋白>6.5%即可诊断糖尿病。但我院未采用所谓美国检测标准,因此数值还不够稳定。需做OGTT试验进一步确诊。

②患者可疑血脂偏高病史,理应查血脂进一步明确诊断,关注LDL—C的水平。是否予以调脂并不是LDL—C是否在正常参考值范围,而因该是结合危险分层进行目标干预。

③患者高血压病史诊断明确,不是简单的控制血压即可,应该结合心脑血管疾病

二级预防的要求考虑是否调整药物种类、目标血压水平如何?能否兼顾心、脑血管保护预防的不同需要?

④患者存在心脑血管疾病,心血管为缺血性的冠状动脉粥样硬化性心脏病(稳定性心绞痛型)。脑血管病则存在出血性和缺血性合并存在的矛盾问题。针对缺血性病变是否予以抗血小板聚集?是否诱发再次脑出血危险?如何选用抗血小板聚集?

患者已经存在冠脉粥样硬化(临床推论而已,非冠脉造影),可能存在其他部位动脉粥样硬化,特别是脑动脉粥样硬化,应该予以他汀调脂和稳定粥样斑块治疗,但随着LDL—C的降低,是否诱发再次脑出血?心血管和脑血管在诸多细节存在争议,如何以理服人?

4、诊疗安排及结果:

(1)OGTT试验空腹血糖6.6mmol/L,2小时血糖17mmol/L,诊断2型糖尿病,是以餐后血糖增高为主,容易漏诊。疑问:是否予以降糖治疗及其目标值?

(2)甘油三酯增高为2.5mmol/L,但LDL—C为3.0mmol/L,即在正常范围(我院正常上限为3.1mmol/L),是否予以他汀降脂治疗?

(3)既往CT和MRI提示多发性腔隙性梗死灶,脑室周围脱髓鞘改变,左侧外囊区陈旧性中风囊改变。未作脑血管MRA(医保不能报账,患者由此拒绝)。是否予以抗血小板聚集治疗?

(4)作颈动脉彩超回报未见明显异常。心彩超提示心脏各腔室大小正常,左室顺应性降低,主动脉退行性变伴轻度返流。超敏C反应蛋白正常。是否予以抗动脉粥样硬化综合治疗?

5、临床决策思考:

(1)患者确诊2型糖尿病,以餐后血糖增高为主,血糖监测提示空腹血糖约7mmol/L,餐后血糖约10mmol/L。糖尿病是明确的危险因素,还把糖尿病作为冠心病的等为症。患者还存在多重危险因素(老年、高脂血症、老年),已经存在心、脑损害。是否还应该积极血糖强化控制,甚至达到近似正常水平以减少血管事件的进一步减少?让循证证据进行解答。

ADV ANCE试验结果显示:对于高危心血管病患者,以糖化血红蛋白≤6.5%为降糖治疗目标值并不能降低大血管事件的危险性(V ADT试验得出类似结论),然而强化降糖治疗却增加了患者住院率与严重低血糖的发生率。因此我们应该灵活掌握2型糖尿病患者降糖治疗目标值,对于多数患者,将糖化血红蛋白控制在约7%似乎更为合理。

ACCORD试验则提示高危中老年2型糖尿病患者,强化降糖(糖化血红蛋白<6%)与标准血糖控制(7~7.9%)相比未能改善大血管事件的预后(主要终点为心血管死亡、心梗和非致命卒中),反而增加了患者病死率。

根据上述证据,结合患者80岁,糖化血红蛋白7.38%的情况。我们指导患者进

行适度饮食控制和适当的运动锻炼,大胆地未予以任何降糖药物处理。

(2)患者高血压病3级(极高危组)诊断明确,已经发生体位性低血压,如何结合心脑血管、糖尿病进行二级预防行降压治疗。

①选择何种降压药物?

患者使用了卡维地洛、氯沙坦钾、氨氯地平,分别属于B受体阻滞剂、ARB和CCB。2009年ESH高血压指南和和大型荟萃分析同时表明,在预防卒中方面,CCB具有一定的优势,而B受体阻滞剂则相对处于劣势。基于PROFESS的卒中二级预防研究结果,ARB在卒中二级预防中的特殊作用尚未得到证实。但为何该患者仍继续服用卡维地洛、氯沙坦钾?这是因为B受体阻滞剂、ARB在冠心病的治疗中具有相对优势。ARB还在保护肾脏方面具有优势,而该患者具有冠心病和糖尿病。因此降压药物的选择需要兼顾心脑和并发的临床情况。

②如何确定降压的目标值?

患者已经出现了体位性低血压,这与患者自行增加药物剂量有关。将降压方案改变和减量为:卡维地洛10mg bid、氯沙坦钾50mg qd、氨氯地平5mg qd。血压控制在约150/80mmHg,是否达到了目标控制值?

老年高血压的目标值在JNC7和ESC/ESH2007年指南指出:所有年龄患者的血压目标值都小于140/90mmHg;还指出,如果患者能耐受还可以降得更低。糖尿病、高危/极高危以及脑卒中、冠心病、肾损害等血压应小于130/80 mm Hg。这似乎为我们进一步控制血压提供了依据。

但在神经内科则相对保守,总担心分水岭区脑梗死、缺血性认知功能的加重而不敢进一步降压,我们该如何考虑?

该患者已经80岁,能否遵照欧洲指南的要求而小于130/80mmHg?HYVET试验则回答了这个问题。

HYVET试验是在≥80岁人群(持续收缩压大于160mmHg)开展的试验。治疗药物为吲达帕胺±培哚普利。血压目标值为150/80mmHg,结果降低致命或非致命性脑卒中达30%。因此,我们指南精神个体化治疗,维持血压约150/80 mmHg,未再进一步降低血压。

(3)患者既往30年前脑出血,目前合并存在多发性腔隙性脑梗死、血管性认知功能障碍,是否能同时抗血小板聚集?如何选择抗血小板药物?

①我们辨认MRI和CT发现左侧外囊区陈旧性中风囊改变,结合临床考虑为30年前的出血病灶,结合高血压病史考虑为高血压性脑出血。患者无脑叶出现和合并高血压,因此脑淀粉样血管病导致的脑出血可能性较小(但患者多发的腔隙性梗死和脑白质疏松改变也不能完全排除脑淀粉样血管病可能),给予抗血小板聚集可能比较安全的。我院MRI无法做梯度回拨序列(GRE),无法判断该患者是否存在大脑微出血,也不能为抗血小板聚集治疗提供进一步证据。

患者已经存在多发性腔隙性脑梗死和血管性认知功能障碍,同时存在缺血性的冠心病和血管风险很高的糖尿病,因此应该给予抗血小板聚集,其抗缺血的获益应该大于出血的风险,当然我们无法数量化估计。

②选用何种抗血小板药物?

患者已经使用拜阿司匹林,是否是最佳选择?

使用阿司匹林对该患者而言最大的顾忌是是否诱发再次脑出血。以往有关阿司匹林增加脑出血并发症的荟萃分析,其阿司匹林的剂量范围均较大,包含了相当数量的大剂量(325mg/d以上)阿司匹林病例。在缺血性卒中的二级预防中,阿司匹林大约每预防15~30次卒中复发或死亡才导致颅内出血1次。据上述资料可认为阿司匹林对于脑梗死的二级预防是安全的。但目前无既往脑出血又合并腔隙性脑梗死进行阿司匹林安全性与有效性的循证研究,无法对该患者使用阿司匹林进行循证指导,只是我们在经验感觉上认为是安全的。

③是否还有比阿司匹林更安全的抗血小板药物针对该患者情况?

答案是肯定的,可以循证“间接”选择西洛他唑。08年发表的由黄一宁主持研究的西洛他唑与阿司匹林在缺血性卒中二级预防中的应用研究(CASISP)得出结论为:对中国缺血性卒中二级预防,西洛他唑至少与阿司匹林同样有效,而出血更少。新近由日本学者发表的CSPS—2研究纳入2757例非心源性卒中患者,结果显示在日本患者中,西洛他唑组卒中发生低于阿司匹林组,其中严重出血并发症(颅内出血或需要住院的其他出血)明显少于阿司匹林组。针对该例既往脑出血又合并腔隙性脑梗死进行二级抗血小板预防首选西洛他唑。在家属知情同意后将阿司匹林换用为西洛他唑,从50mg bid开始,在无明显副作用后增加为100mg bid。

(4)患者甘油三酯增高为2.5mmol/L,但LDL—C在正常范围,是否予以他汀降脂治疗?

①是否降脂治疗并不是看LDL—C是否超过正常上限,重要的是进行心血管危险分层,进行调脂干预将LDL—C控制到目标值。神经内科医生可能对此原则了解不多,对LDL—C“正常”的脑梗死未降脂治疗。

如前病例分析所述,著名的SPARCL研究为神内科医生进行脑梗死调脂二级预防指明了道路。指南据此研究而推荐如下:对有动脉粥样硬化证据、LDL—C水平大于100mg/L(2.6mmol/L)的缺血性卒中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀。该患者尽管颈动脉彩超无明显动脉粥样硬化表现,但已经出现冠心病,推测冠脉存在粥样硬化。且该患者LDL—C水平为3mmol/L,超过了2.6mmol/L,因此该对患者进行阿托伐他汀调脂治疗进行缺血性心脑血管疾病二级预防。SPARCL研究的亚组分析也提示他汀的预防作用并不受缺血性卒中亚型分类的影响。该例患者是腔隙性脑梗死,同样适用阿托伐他汀。

②但疑问随之而来:

第一是SPARCL研究中阿托伐他汀的剂量达到80mg/d,时间长达4.9年,如此费用即使医保患者也难以承担(初步估计年费用达2万元),因此予以10mg qd 的降级方案。

第二疑问是:既往认为LDL—C降低与脑出血相关。SPARCL研究中阿托伐他汀组的出血性脑卒中是增加的,达到统计学意义。但事后分析出血性脑卒中的增加与LDL—C的降低无关,这就不会阻碍神内科降脂的热情。还需注意出血性脑卒中的增加的危险因素包括:出血性卒中史、男性、年龄每增加10岁、治疗末期出现2期高血压。而该例患者具有上述的全部危险因素。因此,在使用阿托伐他汀时是进行了知情同意签署的。

总结:

尽管我们身在基层医院,但我们也一直在努力,我们不会妄自菲薄。在工作中克服了硬件的缺陷(非教学医院、仅有单排CT和低场MRI)和软件的不足(无神经内科专家和教授)。我们有着学习循证医学的激情(我们的主任是搞心内科的,对心内科循证证据运用较娴熟,对我们运用神经科循证证据的鼓励和启发很大),有着强烈的责任感希望将最好的诊疗运用到病人身上。我们的病人大部分是知情达理的,大多会接受循证指导的诊疗,我们需要的是更多的解释和耐心。

身在基层医院,我们搞的是大内科,在较坚实大内科基础上突出一俩个专科能力而已。我们仅举了脑梗死循证诊疗,其实在上述病例的血糖、血压、心衰、房颤、冠心病、肺炎等处理上我们都尽努力地去做循证诊疗。患者的针刺、简单康复、中药处方也是由我们自己进行。唯有“博极医源,精勤不倦”才能“多能一专”而适合基层医院工作需要。

4例患者的诊疗似乎给人以教条化和指南至上的感觉,但我们认为我们实践指南是结合了地区、患者病情、经济能力、知情同意等相关因素进行的。我们目前就是需要“日耳曼”式的严谨,而不需要“传统中国”式的相对散漫。

4例患者的诊断确实非常常见,但我们很可能就粗枝大叶地缺乏一些理性的思索和反思。

4例患者诸多的细节处理涉及正反两方面的诸多循证知识,掌握循证方法是未来临床医生发展的方向。今天您的患者也许会问你:你为什么用此种药物而不用那种药物?可能在20年后您的患者会问你:你给我用药的循证证据是什么?指南也就几十页而已,但对其的理解和运用则相对“仁者见仁,智者见智”,我对上述4例患者的诊疗肯定存在理解和实践的偏差,请大家进行点评,也请大家不要不经思索地照搬上述较激进的处理方法