异质性万古霉素耐药金黄色葡萄球菌感染研究进展

异质性万古霉素耐药金黄色葡萄球菌感染研究进展【关键词】金黄色葡萄球菌;异质性;耐万古霉素

近年来,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus ,MRSA)所致的医院获得性肺炎在全球范围内呈上升趋势,引起了全世界的关注。万古霉素作为治疗MRSA最常用的抗生素已经应用于临床近50年,并已成为治疗MRSA肺炎的最后一道防线。随着近年来医院获得性MRSA肺炎的增多和万古霉素的大量使用,异质性万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(heterogeneous vancomycin-resistant staphylococcus aureus, heteroVISA)[1]和万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌(vancomycin-intermediate staphylococcus aureus,VISA)[2]的出现更为人们敲响了警钟。尽管目前我国未发现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(vancomycin-resistant staphylococcus aureus ,VRSA)[3]肺炎病例,但全国范围内heteroVISA/VISA肺炎正逐年增多,患者在足量的糖肽类抗生素治疗下死亡率仍较高,给临床治疗带来了困难和挑战。本文主要从耐药机制、治疗对策等方面对hVISA/VISA感染进行综述。

1 定义

万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌分为3种: 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)、万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌(VISA)、万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌(hetero-VRSA,hVRSA)。各国判断金黄色葡萄球菌万古霉素耐药折点不完全相同,美国CLSI2006 年的新标准规定MIC≥16 μg/ml为耐药,4～8 μg/ml 为中介,≤2 μg/ml为敏感。而根据英国BSAC 及瑞典SRAG 标准,MIC≥8 μg/ml即为耐药。hVRSA 是指亲代菌株对万古霉素敏感,但含有对万古霉素中介甚至完全耐药的亚克隆,出现频率为10-6或以上,可用万古霉素选择平板筛选出来,并且在无抗生素的培养基上连续培养9 d以上耐药性保持稳定[2] 。但是由于hVRSA 是在万古霉素药物平板上反复筛选出来的亚克隆,存在体外诱导的因素,并且大部分hVRSA 是通过回顾性研究发现的,其临床意义目前仍不明确。因此,美国CDC规定hVRSA 目前仅用于实验室研究,结果不作为临床报告。

2 耐药机制

2.1 细胞壁的改变

2.1.1 细胞壁的增厚细胞壁的增厚是VISA和hVRSA的一个共同特点,在临床上第一次描述VISA之前就已经有许多认识`。Hanaki等[4]研究发现VISA 和hVRSA的细胞壁较VRSA 显著增厚,且细胞壁厚度和万古霉素耐药程度相关。增厚的细胞壁主要通过“亲密诱捕”和“阻塞”现象引起万古霉素耐药,前者是指细胞壁上增多的肽聚糖单体D-丙氨酰-D-丙氨酸残基与万古霉素结合,大部分药物结合在细胞壁上,不能到达细胞质膜发挥作用;后者是指万古霉素与D-丙氨酰-D-丙氨酸残基结合,阻塞其网状结构,阻止万古霉素向细胞质膜渗透。通过电镜观察,一些菌株在未暴露于万古霉素之前并没有明显的细胞壁增厚,而在暴露万古霉素之后则有明显的细胞壁增厚[4]。

2.1.2 肽聚糖交联减少细胞壁谷氨酰胺非酰胺化成分增加,肽聚糖交联降低,是金葡菌对万古霉素耐药机制之一。VISA 体内6-磷酸葡糖胺合成酶活性增加,消耗大量的谷氨酰胺,未酰胺化的肽聚糖单体合成增加,后者与万古霉素结合能力