几种常用药动学计算软件介绍
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几种常用药动学计算软件介绍
论坛首页 ? Biostatistics & SAS Programming (生物统计与SAS编程)? SAS Base
(SAS 编程基础)
发表人内容
2008-07-23 15:31:37 文章主题: 几种常用药动学计算软件介绍 No. 1
Admin
西铁房管理员
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几种常用药动学计算软件介绍
WinNonlin
WinNonlin为美国Pharsight公司的产品，是国外应用最广的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药代、药效及非房室模型的分析，已成为一种新的工业标准，其界面友好，功能强大，应用灵活，与其他软、硬件有很好的兼容性。
WinNonlin有三个版本：标准版、专业版、企业版。标准版中包含了药动学及药效学分析的各种工具，专业版和企业版比标准版增加了几个模块，主要用于商业用途。由Pharsight公司生产的WinNonlin的配套产品还包括：
WinNonmix软件（用于群体药动学分析）和Pharsitht Trial
Simulator软件（用于临床试验设计的模拟）。
（1）计算分析功能
包括：①房室模型分析（Compartmental
Modelling）：处理各种非线性回归问题；参数估计问题；各种微分方程系统（包括微分方程和一般方程的混合系统）；模拟功能使用户可看到不同用药方案或参数调整后的药效变化；提供了广泛的模型库，能解决绝大多数的模型拟合问题，包括药代模型、药效模型、间接响应模型、药代药效联合模型等；用户可用内置的程序语言来自定义模型；使用了动态内存管理技术，可处理大型数据和复杂模型。
②非房室模型分析（Noncompartmental
Analysis）：可由血或尿数据计算AUC0-n、AUC0-∞、Cmax等参数；可计算稳态数据的参数；可在半对数图中选择终末消除相或由程序自动选择；三种方法计算AUC；计算任意终点的AUC等。
（2）输入输出管理功能
包括：①通过了和EXCEL兼容的工作表
和工作薄文件来管理输入输出的数据。②数据编辑能力很强大，如：可用公式和函数建立和修改数据、导入导出ASCII和EXCEL文件数据文件、分类合并数据文件、剪切和粘贴等。③使用基于模板的结果输出向导，很容易产生结果报告，这些报告将输入的数据和计算结果用不同的方式显示，并可在WORD或EXCEL中使用。④图表功能形象化地显示数据，可进行编辑修改。⑤单位定义和转换能力，包括指定输出单位、指定给药方案、在数据集内部处理剂量换算问题等。⑥可从基于ODBC
（Open Database Connectivity，开放式数据库互连）的数据库中读取或存储数据。
（3）统计功能
包括：①描述性统计：可对输入输出的数据产生一般的概要性的统计，除了常规的描述性统计量外，还包括几何均数、调和均数、对数的均数和标准差、百分数、可信区间等；另外加权的描述性统计，如均数、标准差及标准误的加权统计量。②ANOVA/GLM模块（专业版和企业版）提供更专业的统计功能：可统计分析来自交叉设计、平行设计甚至非均衡设计的数据；用户可自定义误差条件；生物等效性统计，包括Anderson-Hauck法、Westlake可信限法、经典可信限法、双向单侧t检验等。
(4) "工具箱"（ toolbox）功能及帮助功能
"工具箱"功能提供一些便于药动学研究的工具：①非参数重叠法（Nonparametric
Superpositon），用来预测多剂量用药后达到稳态的血药浓度。②半房室模型法（Semi-compartmental
Modeling），用来估算给定时间和血浆浓度的效应地点浓度。③交叉试验设计（Crossover
Design）等。④Winnonlin提供了广泛的在线帮助（On-Line Help）和指导课（Tutorial
Lesson），为用户节省大量的学习和使用软件的时间。
WinNonlin是国外最常用的PK和BA/BE软件
缺点：有些数据需分几次选择多个模型进行比较才能得出最佳的结果。对于一些异常数据的计算结果有错，价格较高，每年收取使用费
3P87(3P97)实用药动学计算程序
3P87/3P97（Practical Pharmacokinetic
Program）实用药动学计算程序是中国药理学会数学专业委员会受国家卫生部药品审评办公室的委托组织了五个单位六位专家（张文贵、杨友春、汤仲明、刘昌孝、孙瑞元、余志凌）集体编制的，可处理药动学中各种用药途径的线性和非线性药动学模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果，适用于新药开发研制、药动学分析及临床药动学计算
。（本章第二节将详细介绍其使用方法）。
3P87（3P97）特点及主要功能有：
①
可处理不同房室数的静脉推注、静脉滴注（包括滴注期和/或滴注后）及非静脉用药（包括有或无滞后时间）的各种线性和非线性药动学模型的时间血浓数据，计算并打印药动学参数，标准误及各种图表。
②
由计算机自动计算，给出可能的房室数及权重系数的计算结果及图表，包括：加权剩余平方和、相关系数、确定系数、Aikake's信息数据(AIC)、拟合优度值、最大绝对误差、最大相对误差、游程检验（Run
test）、 F检验、C-T图、lgC-T图、相关图、误差散点图等，供用户选择最优的房室模型，权重和算法。
③ 对多剂量组数据进行批处理及统计分析，给出适合新药审评要求的计算结果及有关图表。
④ 允许用户自定义房室模型、权重系数、计算方法、收敛精度、初始值等，便于药动学的科学研究和分析探讨。
⑤
自动化程度较高：自动进行线性和非线性房室模型判别；自动按加权残数法计算各线性模型的初值；自动对多剂量组进行分类统计，给出各剂量组药动学参数的均数，标准差及标准误；自动形成可长期保存的标题文件、输入文件和输出文件。
⑥
3P87提供的模型包括常用的不同房室静脉推注，静脉滴注及非静脉给药的线性和非线性药动学模型，共12种（表14-1），其中模型1~9为一级速率消除的线性房室模型，模型10~12为Michaelis-Menten消除的一房室非线性模型。
3P87/3P97使国内最早、最权威的PK的PK和BA/BE软件
缺点：DOS界面，操作复杂
DAS软件（Drug and Statistics）
DAS 软件中有关药物动力学的模块有：
1） 药代学部分
① 智能化模块 输入或贴入药代学实验数据后自动进行：各种给药方法， 1-3种房室，1-3
种权重的全面分析，并自动进行房室判断，F检验，AIC判断,确定最佳房室数及权重值。算出各种二级药代参数及统计矩参数，
进行C-t及lnC-t的拟合和作图。
② 批处理模块
根据选定的房室数和权重值，进行12-30项数据组的批处理，给出各组的药代学参数的均数，标准差，拟合值及C-t,
lnC-t的拟合值并分别作图。
③ 自定义模块
药动学计算中容易出现的"计算的不确定性"，即同一个血浓数据，各软件
计算结果并不完全相同。不确定的原因多样，如初值对结果影响；步长、精度、迭代次数的影响；数据越不典型，差别越大；房室数越多，差别越大。这就涉及最佳点寻找的计算方法问题，另外也可采用目测法，DAS软件即具有自定义模块功能，可根据相对误差和，绝对误差和最小的原则，也可根据各点总趋势，侧重合理点，或者根据群体数据的消除相斜率及统计学
F 检验差异无统计意义。
④ 非线性药代动力学计算模块 应用米氏动力学（Michaelis-Menten
Kinetics）方程，计算Vm（理论最大速率常数）和Km（Michaelis常数）等参数。
⑤ 尿数据的药代动力学模块 包括尿药排泄速率法、亏量法及肾清除率（CLr）的计算等。
⑥ 吸收动力学模块
包括三种方法，Loo－Riegelman法用于二室吸收动力学分析；Wagner－Nelson法计算基本参数；反卷积法包括Recigno-Segre点点法和Benet-Chiang点面法的计算。
2） 生物利用度及等效性检验部分
① 由实测各时间点的血药浓度，直接进行计算。也可应用己算出的AUC，Tmax,Cmax进行批处理计算，
给出每人的生物利用度，等效性检验（双向单侧t检验）。
② 可进行有双交叉，三交叉，四交叉， 双剂量两药的四交叉。也可进行平行设计的生物利用度等效性分析。
③ 可进行平均生物利用度计算，也可进行群体生物利用度或个体生物利用度的计算。
④ 对Tmax可进行Wilcoxon氏非参数法统计分析。
DAS其实就是3P87(3P97)以及NDST的升级版，能够同时给出多种分析结果。最新的版本是2.0。
缺点：模型不够多，对双峰等特殊的药代曲线处理尚不理想。不能进行PPK计算。
What is EquivTest/PK?
EquivTest/PK is a suite of tools that provides the user with a
comprehensive set of pharmacokinetic calculations as well as
extensive tests and confidence intervals for equivalence
testing.
EquivTest/PK provides a range of tests and confidence
intervals for the statistical analysis of Equivalence Studies.
Researchers working in clinical equivalence and
bioavailability studies can now use this equivalence testing
software to investigate equivalence according to FDA and CPMP
guidelines.
PK Parameters
EquivTest/PK now has the added feature of simple-to-use,
built-in pharmacokinetic fun
ctions. It provides a fast and
easy means of calculating and plotting the most commonly used
pharmacokinetic parameters such as;
Cmax, Tmax, Lag Time, AUC(0-t), AUC( t- ∞ ), AUC( 0 - ∞), AUC(
0 - t)/AUC(0 - ∞), Mean Residence Time, AUMC(0-t), AUMC(0 -
∞), Half-Life, Elimination Rate Constant (λ ).
All of the PK calculations in EquivTest/PK are based on
noncompartmental methods of analysis for the estimation of
pharmacokinetic parameters. (See What's New Section).
Once the PK parameters have been calculated, there is no need
to export data to another application, because EquivTest/PK
can proceed to perform the bioequivalence phase of the study.
Analyze your equivalence studies with EquivTest/PK
EquivTestTM provides test and confidence interval
procedures for three types of clinical trials:
Noninferiority trial: Such a study might be designed to
demonstrate that a new treatment is not relevantly inferior
to a standard, a typical clinical trial goal.
Equivalence Trial: Such a study might be designed to
demonstrate equivalence with respect to a rate and extent of
drug absorption between a reference and a generic version, a
typical bioequivalence goal.
Superiority Trial: Such a study is the most convincing way
to establish the efficacy of a new investigational treatment
by demonstrating that the new one is better than a control
group, e.g. placebo or a standard.
Equivalence Tests can be performed on the following parameters
without any need for data management.
Difference between means
Difference between means of log transform
Ratio of means
Difference in proportions
Ratio of Proportions
Odds ratio
EquivTest/PK also provides:
Interactive concentration/time curves to simplify PK
analysis.
Option to interpolate between missing values for PK
calculations.
Pre-programmed equivalence statements for inclusion in your
reports and submissions.
Unique data management feature accepts data stored in rows
or columns.
Industry standard, validated equivalence tests and
confidence intervals.
Other Major Features
Editable output reports with detailed option selection,
analysis results, and plots.
Non-parametric analyses ( Hodges-Lehmann confidence interval
and Wilcoxon-Mann-Whitney tests).
Developed according to specifications by leading
statisticians, EquivTestTM provides
industry-accepted, validated equivalence procedures for
reliable statistical analysis.
Test and Confidence Interval methods for equivalence of
proportions include: Santer & Snell's Conditional method,
Fisher's Exact, Hauck-Anderson, Newcombe-Wilson and
Farrington-Manning.
Techniques for testing the ratio of means for normally
distributed data.
Published references for each test are documented in every
output report.
一切伟大的行动和思想，都有一个微不足道的开始 (西铁房临床试验爱好者网)
。
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查词典 https://www.wendangku.net/doc/1c12546239.html, 海词 - 划词释义
已开启划词设置悬停发音
即划即查
房室模型、模型拟合、AUC计算，Cmax，Tmax等等这些名词对药学类专业的研究生来说也许并不陌生，药动学作为药学类专业中与统计紧密相关的专业，其最基本的一项任务就是用数学的方法描述药物在体内的代谢过程，这就促使药动学统计软件的诞生，利用这些软件，你能快速分析复杂的体内药浓数
据，获得一系列药动学参数，现在带领大家认识一些常用的药动学数据处理软件。
1、3P87/97
3P87/97(Practical Pharmacokinetic Program)药动学数据处理程序由中国药理学会数学专业委员会于1987年编制，并于1997年对程序进行模块更新，定名为3P87/97。尽管软件操作为DOS界面，且需要3.5寸软驱的支持，但该程序在国内使用仍最为广泛，从诞生至今20多年来，3P87/97为我国的药动学研究领域做出了极大的贡献，至今3P87/97仍然在为国内大多数研究者服务。3P87/97编制严谨，算法考究，完全能胜任一般药动学数据的处理，遗憾的是，如此优秀的程序在国际推广方面工作不够到位，致使国外专家对3P87/97还不够熟悉。
3P87/97可处理各种给药途径的药动学模型，给出详细的药动学参数及各种图表。其主要功能包括：①静脉推注、静脉滴注及非静脉给药下不同房室模型的药动学参数拟合；②自动输出房室数及权重系数判别标准，加权剩余平方和、相关系数、确定系数、AIC、拟合优度值、最大绝对误差、最大相对误差、游程检验等等，方便用户选择最优的房室模型；③批处理多剂量组药动学数据，简化使用者操作步骤；④按照自定义房室模型、权重系数、叠代方法、收敛精度等等计算药动学数据，便于药动学的科学研究和分析探讨；⑤内置提供12 种药动学模型，包括一级速率消除的线性房室模型和Michaelis-Menten 消除的一房室非线性模型；⑥生物等效性和生物利用度计算，提供双单侧t检验、方差分析结果；⑦吸收动力学参数计算，包括Wagner-Nelson法、Loo-Riegelman法以及反卷积法。
作为药学类专业的研究生，尤其是药动学、药理学、药剂学专业的研究生，3P87/97是必须要掌握的程序，但遗憾的是国内药学类高校很少完整的开展药动学软件学习课程，多数只是在药动学课程中一带而过，学生很难有机会接触软件的实际操作，但作为药学类专业的研究生掌握3P87/97尤为必要，免得在面对辛苦得来的数据前束手无策。顺便提醒一下，随着时代的发展3.5寸软驱已经逐渐被淘汰，但只要在Windows系统下虚拟一个软驱，同样也可以使用3P87/97进行药动学数据分析。
2、WinNonlin
WinNonlin，美国Pharsight公司产品，国外使用最为广泛的药动学、药效学数据处理软件，其Windows操作界面友好，数据处理功能非常强大。WinNonlin以其方便的数据输入输出方式、优异的算法、精美的运行界面赢得了国外众多药动学研究者的青睐，在新药研究和药动学数据分析方面，受到美国FDA的推荐。
在功能特点上，WinNonlin几乎囊括了国内权威软件3P87/97的所有功能，并远远有所超越，主要包括：①常规
药动学分析，多种模型的拟合，其模型库包含药学模型多达数十种，全面丰富；②非房室模型分析，根据多种可选的方法计算AUC等各种参数；③自定义模型方程解析药动学模型，拟合效率高，并支持微分方程直接求解拟合模型，这在所有药动学软件中极为罕见，也是WinNonlin超越同类其他软件的优越之处；④支持PK-PD联合模型分析；⑤生物等效性和生物利用度计算，与Excel等各式数据直接可以进行导入导出；⑥除包括常见统计功能外，还包括与药动学相关的统计功能，如双交叉设计、双单侧t检验、置信区间估计等等；⑦多剂量用药时稳态血浓估计；⑧交叉试验设计等等。可以说WinNonlin在经典药动学上几乎是无所不能。
由于Pharsight公司对WinNonlin软件的使用和销售有较为严格的管理，且软件价格昂贵。因此其在国内并不普及，但作为药学类研究者，欲与国际同行交流，提升研究水平，挖掘药动学信息，学习和掌握该软件非常必要。
3、Kinetica
Kinetica是国外著名药动学数据分析软件，Thermo Electron公司产品，Windows操作界面，与Excel可以方便实现数据交换，功能与WinNonlin相当。
利用Kinetica可以方便的进行10多种常规药动学模型拟合、PK-PD分析、非房室模型分析、尿药动力学数据处理、双交叉试验设计、结合动力学、吸收动力学估算等等。其运行界面简洁，操作方便，每种模型下均有丰富的可选项进行参数设定，同时支持批量计算。Kinetica最大的特色在于其强大的群体药动学数据分析功能，利用其内置的30多种群体药动学模块，你可以方便的进行包括静脉推注、静脉滴注及非静脉给药的群体药动学数据处理。Kinetica还包含了丰富的统计模块，包括均数比较、方差分析、正态性检验、线性回归等等。
如果将WinNonlin比作药动学数据处理的贵族的话，那么Kinetica则是一名平易近人的将军，我们可以在其官方网站上下载到Kinetica的全功能试用版，享受药动学数据处理的美妙过程，拥有国际一流的药动学数据处理方式，尽从Kinetica开始。作为普通的药学研究生，如果你忍受不了3P87/97繁琐的DOS操作，同时又享受不起WinNonlin的豪华配置，Kinetica将是你最佳的选择。
除了上述重点介绍的主流药动学处理程序外，国内外还有很多优秀的程序，下面仅仅选择性的作一些介绍，有兴趣的读者可进行相关的学习。国内部分：1）DAS(Drug And Statistics)，原3P87/97编写组成员孙瑞元前辈领队编制，与微软Excel完全兼容，Windows平台运行，操作方便，拟合效率高，统计功能强大，输出结果尤其适合国内新药申报研究要求；2）BAPP，中国药科大学编制，Excel插件形式安装，针对
新药申报指导原则要求，尤其适合临床研究生物等效性和生物利用度计算；3）PKBP-N1，南京军区总医院编制，除进行常规药动学数据分析外，尚包括溶出度试验数据处理，遗憾的是普及不够广泛；国外部分：1）TOPFIT，类似于3P87/97的DOS操作界面，但支持鼠标操作，功能不再3P87/97话下；2）NONMEN，群体药动学的权威；3）PKAnalyst，简便小巧的药动学数据处理软件，操作极其方便。国外还有很多药动学软件，有兴趣的读者可以参见https://www.wendangku.net/doc/1c12546239.html,/pkin/soft.html.
4、三分钟学会房室模型拟合
药动学中房室模型拟合是最常涉及的数据处理方式，很多人一提到房室模型拟合只是想到要用软件，至于如何进行拟合，如何设置相关参数，却知之甚少，下面我们花三分钟时间，以口服给药10mg某药后测定血药浓度数据为例，利用Kinetica软件完整的教会读者如何进行房室模型拟合。
1）运行Kinetica，软件启动后选择Choose a New Analysis Type，点击【OK】,如下图所示，在New Analysis对话框中选择Fitting选项卡，由于是口服给药所以选择Macro Extravasular项目，点击【确定】；
2）如下图软件的左侧，在Dataset下的Plasma界面中输入时间和药浓数据；在Study下的Study Variables中分别设置文件名称、时间单位、药量单位和体积单位；在Study下的All Variables中输入给药总量，注意此处的给药量为10mg，由于药量单位是μg，所以应输入10000；
3）同样在软件的左侧，在Methods下的Methods中，Global Options下的拟合设置项下，分别设置欲拟合的房室数、是否具有时滞、拟合权重登等，本例中我们选择2房室、无时滞、权重为1，点击【OK】，最后点击【Dataset】菜单下的【Calculate One】，完成拟合；
4）拟合结果查看，在界面的左侧可以查看到所有的结果：在Study下的All Variables列出了所有的拟合参数结果，Dataset下的Plasma中列出了预测药浓，Dataset下的Dataset Info中列出了AIC, SC等拟合优度数据，Gallery下则显示出拟合效果图，此时可以在Y轴上右键选择查看T-C图或者Ｔ-log(C)图，并可以直接应用到你的论文中。