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药物化学问答题

1.新药先导化合物发掘的主要途径有哪些?

(1)由天然资源获得先导化合物

(2)生命基础过程研究中发现了先导化合物

(3)药物代谢过程中发现先导化合物

(4)组合化学与高通量筛选发现先导化合物

(5)基于靶点结构和药效团发现先导化合物

(6)由药物副作用发现先导化合物

2.局麻药的结构类型有哪些?为什么利多卡因比普鲁卡因的化学性质更稳定?(1)芳酸类;(2)酰胺类;(3)氨基酮类;(4)氨基醚类;(5)氨基甲酸酯类利多卡因是酰胺化合物,酰胺键比酯键稳定,另外其酰胺键两个邻位均有甲基,空间位阻较大,使利多卡因在酸性或碱性溶液中均不易发生水解,体内酶解速度也较慢.因此,利多卡因化学性质比普鲁卡因稳定.

3.简述芳基丙酸类解热镇痛抗炎药的构效关系。

丙酸相连的芳环上对位或间位须有疏水性基团,对抗炎作用较为重要,间位还有F,Cl等吸电子基对抗炎作用有利;

羧基α位的甲基能限制羧基的自由旋转使其构型适合与酶结合,增强了抗炎镇痛作用;

α-甲基的引入导致手性药物在体内与酶的亲和力存在立体空间的差异产生了不对称中心,故这类药物的对映体在生理活性、毒性、体内分布及代谢方面均有差异,通常(S)-异构体比(R)异构体活性高。

4.为什么麻黄碱比肾上腺素作用弱,但作用维持时间较长?

若苯环上有羟基取代,作用增强,以儿茶酚结构激动作用最强,但因易代谢失活,故作用维持时间较短。若苯环上无羟基取代,作用减弱,但不易代谢失活,作用持续时间较长。如麻黄碱的作用强度是肾上腺素的1/100,但作用时间是肾上腺素的7倍。

5. 简述1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系。

(1)1,4-二氢吡啶环为活性必要结构,若被氧化为吡啶、2,3-双键被还原或N 上被取代,活性均消失或减弱。

(2)2,6位以低级烃为最适宜的取代基,至少一侧为低级烷基是有利于增加活性。当2位或6位引入亲水基团,起效减慢,但作用时间延长。

(3)3,5位以羧酸酯取代活性最好,其它取代钙通道阻滞活性下降。

(4)4位常为苯环取代,若以其他芳环取代,仍能保持效用。

(5)当3,5位两个酯基不同时4位碳成为手性中心,作用的立体选择性增强,则异构体的活性差别很大。

6. 简述ACEI的构效关系。

(1)有效的ACEI必须与ACE的作用底物AI具有相似的结构部分:末端氨基酸部分为L构型,若为D构型抑制活性会减少100~1000倍。

(2)分子中必须有与ACE阳离子部分结合的能解离为阴离子的基团,即末端氨基酸部分的羧基;有能与ACE形成氢键的基团,即酰胺部分的羰基;具有能与ACE的阴离子结合基团,如巯基,羧基,磷酸基等。

(3)分子中含有疏水性基团,如芳烃基,脂烃基,可使药效增强,并可改变药代动力学参数。

(4)将巯基,羧基,磷酸基酯化可增加稳定性,延长作用时间,降低副作用,制得可供口服的前药。

7.简述HMG-CoA还原酶抑制剂的构效关系。

(1)3,5-二羟基戊酸结构部分(Ⅰ)是抑制HMG-CoA还原酶的活性必需结构。若是

内酯结构经酶解后才有效。

(2)手性氢化萘(Ⅲ)是疏水结合的重要基团,有一定的平面要求。

①R1为甲基活性增强;R2为羟基可增加亲水性;侧链酯的立体化学对活性

无太大影响。

②氢化萘环可被苯环、杂环或稠环取代,芳环上邻位有对氟苯基和异丙基取

代,具有最适合的与酶作用的亲酯性和空间排列,芳环与对氟苯基不共面活性最好。

(3)中间连接碳桥(Ⅱ)应是两个碳原子的距离,若为乙烯型碳链连接仍能保持活

性。若改变两个碳原子的距离,活性减弱或消失

8.耐酸、耐酶和广谱青霉素各有何结构特点?举例说明。

耐酸青霉素的侧链结构中,引入电负性的氧原子,由于氧原子的诱导效应,原子的电子云密度转移,从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环转移,增加了对酸的稳定性。这类耐酸的半合成青霉素衍生物结构中,6位侧链的α碳上都存在具有吸电性的取代基。如非奈西林、阿度西林等;

耐酶青霉素的结构特点是在6-位酰基侧链上具有较大空间位阻的基团(如取代苯基),阻止了药物与酶的活性中心结合,并对β-内酰胺环起到保护作用。如苯唑西林、甲氧西林等;

广谱青霉素的结构特点是在6位酰基侧链上具有极性亲水性基团,如阿莫西林、羧苄西林等。

9.天然头孢菌素C有哪些缺点?如何进行结构修饰?

对革兰氏阴性菌的作用较强,但对革兰氏阳性菌的活性较差。由于C

3

存在乙酰氧基,是一个较好的离去基团,和C

2-C

3

双键与β-内酰胺环形成一

个较大的共轭体系,易接受亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻,最后C

3

位乙酰氧基带着负电荷离去,导致β-内酰胺环开环,头孢菌素药物失活。

为改变头孢菌素的这一性质,增加其稳定性,在对头孢菌素进行半合成

修饰时,多在C

7位侧链取代基和C

3

取代基进行改造来提高其稳定性。

10.简述磺胺类抗菌药的构效关系。

(1)对氨基苯环酰胺基是活性必需基团,且氨基与磺酰胺基在苯环上必须互成对立,在邻位及间位的异构体均无抑菌作用。

(2)苯环用其他芳环或芳杂环代替,或在苯环上引入其它基团将使抗菌活性降低或完全消失。

(3)磺酰胺基显弱酸性,酸性的大小受N1取代基的影响较大。当取代基是酰基,杂环等吸电子基时,则磺酰胺基的酸性增强。磺酰胺基N1-单取代化合物多数可使抑菌作用增强。其中,以杂环取代时抑菌作用显著增强;N1-双取代导致活性丧失。

(4) N4-氨基被其它基团取代或置换时,必须在体内易于转化为氨基时才具有

活性,潜在氨基取代的衍生物,如—NHCOR, —N(CH

3)

2

, —NHCH

3

,

—N=NR, —NO

2

和—NHOH等,在体内均可被分解或还原为游离氨基,产生不同程度抗菌作用。

11.简述喹诺酮类抗菌药的构效关系。

(1) N

1位上的取代基(R

1

)对抗菌活性影响较大,可以为脂肪烃基和芳基。脂

肪烃基取代时,以乙基、乙烯基、氟乙基抗菌活性最好;脂环烃基取代时,

以环丙基为好;若为苯基取代则抗菌活性与乙基相似。

(2) 2位上引入取代基(R

2

)后,活性减弱或消失。

(3) 3位羧基和4位酮基是该类药物与DNA促旋酶结合产生药效的必需基团。(4) 5位以氨基取代基时活性最好,其它基团取代基则活性减弱。

(5) 6位引进氟可增强抑制细菌拓扑异构酶Ⅱ的活性,不同取代基产生的活性

大小顺序依次为:F>Cl>CN≥NH

2

≥H.

(6) 7位取代基(R

7

)可以增强抗菌活性。以取代或无取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元或六元杂环取代为好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗革兰阳性菌的活性。

(7) 8位取代基(R

8)可以为H、Cl、F、NO

2

、NH

2

等。当8位引入取代基后,

光毒性减少。其中引入氟,可以增加吸收和延长半衰期;引入甲氧基和氯可使抗厌氧菌活性提高,吸收增加,组织分布良好。

12.环磷酰胺为什么有抗肿瘤活性?简述其作用特点。

环磷酰胺是生物烷化剂,是能在体内形成谭正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物,进而与生物大分子中含有的富电子基团以共价键结合,使其丧失活性或是DNA分子发生断裂。因此烷化剂能控制肿瘤,有时甚至能消除肿瘤。

环磷酰胺分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上,降低了氯原子的活性,在体外及无抗肿瘤活性,体内在正常组织中可经酶促反应转化为无毒的代谢物,故对正常组织一般无影响。而肿瘤细胞中因缺乏正常组织所具有的酶,故不能进行相应的代谢,而分解成有细胞毒烷化作用的磷酰氮芥。