新GMP标准规范-原料药

新GMP 标准规范-原料药

第一章第一章 范围范围

第一条第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。

第二条第二条 原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。

第二章第二章 厂房与设施厂房与设施

第三条第三条

非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D 级标准设置。

第四条第四条 原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。

第五条第五条 质控实验室区域通常应与生产区分开。

当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。

第三章第三章 设备设备

第六条第六条 设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离

上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。

第七条 原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室第七条

外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。

第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备第八条

可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。

第九条 难以清洁的设备或部件应专用。

第九条

第十条 设备的清洁

第十条

1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。

2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。

3）对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。

第十一条

第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。

第四章第四章 验证验证

第十二条第十二条 关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：

1）确定产品的质量特性；

2）确定影响产品质量特性的关键工艺参数；

3）确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。

第十三条第十三条 验证应扩展到对原料药质量，

尤其对纯度和杂质有重要影响的关键操作。

第十四条第十四条 验证的方式

1） 原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药生产批数不多、原料药不经常生产，或用验证过的工艺生产原料药，但该生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。

2） 如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：

- 关键质量属性和关键工艺参数均已确定；

- 已设定合适的中间控制项目和合格标准；

- 除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题。

- 已明确原料药的杂质情况。

3）回顾性验证的批次应当是验证阶段中所有的生产批次，包括不合格批次。应有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。

第十五条 验证计划

第十五条

1）应根据生产工艺的复杂性及工艺变更的大小决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用三个连续的、成功的批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。回顾性验证一般需审查10 ~ 30个连续批次的数据，方可评估工艺的一致性，但如有充分的理由，审查的批次数可以减少。

2）工艺验证期间，应对关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与节能或设备使用相关控制的参数，无需列入工艺验证中。

3）工艺验证应证明每种原料药的杂质都在规定的限度内，如可能与以往数据相比，应比工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据更好。

第十六条 清洁验证

第十六条

1）清洁规程通常应进行验证。原料药生产的非专用设备必须进行清洁验证。清洁验证一般应针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的状况及工艺步骤。如后续的纯化步骤可去除残留物，生产初始阶段的设备清洁规程可不必验证。

2）清洁规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。

3）清洁验证方案应详细描述需清洁的设备、规程、所用清洁剂、合格标准、需监控的参数以及检验方法。该方案还应规定需取样品的类型、如何取样及贴签。

4）取样方法应包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以同时对不溶性和可溶性残留物进行检测。

5） 应采用经验证的、检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应切实可行、可以检验、可以验证，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药最低的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。

6） 对需控制微生物、热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应在设备清洁和消毒验证文件中有详细阐述。

7） 清洁规程经验证后应按验证中设定的检验方法定期进行监测，以保证日常生产中规程的有效性。

第五章第五章 文件文件

第十七条第十七条 企业可根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，合理确定物料的质量标准。

第十八条第十八条 中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制订相应材料的质量标准。

第十九条第十九条 如果设备专用于一种中间产品或原料药的生产，且该中间产品或原料药的批号有可追踪的顺序，则不需有单独的设备记

录。如果使用专用设备，清洁、维护及使用记录可以作为批记录的一部分保存，也可单独保存。

第二十条 原料药的生产工艺规程应包括：

第二十条

1）所生产的中间产品或原料药名称和文件编号；

2）标有名称和特定代码（足以识别任何特定的质量特性）的原料和中间产品的完整清单；

3）准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定数量合理变动的范围；

4）生产地点及主要设备；

5）生产操作的详细说明，包括：

- 操作顺序；

- 所用工艺参数的范围；

- 取样方法说明，所使用原料、中间产品及成品的质量标准； - 完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；

- 按生产阶段或时间计算的预期收率范围；

- 必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；

- 可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及时限。

第二十一条第二十一条 在决定批放行前，

所有偏差及调查报告都应作为批记录的一部分予以审核。

第二十二条第二十二条 不上市销售的中间产品，质量管理部门经评估后可将决定中间产品放行的职能委派给生产部门。

第六章第六章 物料物料

第二十三条第二十三条 进厂物料与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合前，应有正确标识，经检验合格后才可予以放行，应有防止将物料错放到现有库存中的书面规程。

第二十四条第二十四条 采用非专用槽车运送的大宗物料，应采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。

第二十五条第二十五条 大的贮存容器及其所附配件、进料和出料管都应有适当的标识。

第二十六条第二十六条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本公司另一部门的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以确认这些物料。免检应说明理由并有正式记录。

第二十七条第二十七条 除第26条确定的免检物料外，

应对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。用于精制的物料应该进行全检。 第二十八条第二十八条 供应商的批准应有审核和评估的资料，该资料应有足够的证据（如以往的质量情况）证明该供应商能始终如一地提供符合质量标准的物料。至少应对三批物料做全检后，方可减少全检的次数，但至少应定期进行一次全检，并与供应商的检验报告比较。应定期评估供应商检验报告的可靠性。

第二十九条第二十九条 如果识别标签保持清晰，容器在开启和使用前能适当清洁，某些装在适当容器中的物料可在室外存放。

第三十条第三十条 必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应根据情况重新评估物料的质量，以确定其适用性。

第七章第七章 生产管理生产管理

第三十一条第三十一条 生产操作

1） 用于生产原料药的原料应在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应具有与使用目的相适应的精度。

2） 如将物料分装后用于生产的，应使用适当的分装容器。分装容器应有标识并标明以下内容：

- 物料的名称或代码；

- 接收号或控制号；

- 分装容器中物料的重量或数量；

- 必要时，标明复检或重新评估日期。

3）关键的称量或分装操作应有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应检查该物料确是中间产品或原料药批记录中规定的物料。

4）应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。

5）需返工或重新加工的物料应严加控制，以防止未经批准即投入使用。

6）应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间产品和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如pH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的。

7）需进一步加工的中间产品应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。

第三十二条 中间产品的取样和控制

第三十二条

1）应综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间产品控制可以松一些，越接近成品，中间控制应越严（如分离和纯化）。

2）生产过程控制可由有资质的生产部门人员进行，并可在质量管理部门事先建立的允许范围之内对生产过程进行调控。

3）应制订书面规程，详细阐述物料、中间产品和原料药的取样方法。应根据科学合理的取样操作来制订取样计划和取样规程。 4）应按规程进行取样，防止污染所取的样品、污染其它中间产品或原料药。应制订各种规程，保证取样后样品的可靠性。

5）中间控制的目的是为了监控和调整工艺，中间控制结果超标通常不需要进行调查。

第三十三条 病毒的去除或灭活步骤

第三十三条

1）病毒去除和灭活是某些工艺的关键步骤，应按经验证的规程操作。

2）应采取必要的措施来防止去除和灭活病毒操作后可能的病毒污染。敞口操作区应与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。3）同一设备通常不能用于不同的纯化操作。如果使用同一设备，应采取适当的清洁和消毒等必要的措施来防止病毒通过设备或环境

由前次纯化操作带入后续纯化操作。

第三十四条 原料药或中间产品的混合：

第三十四条

1）本附录中，混合是指将符合同一质量标准的原料药合并以得到均一的原料药的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）中间混合，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分论处，不视为混合。

2）不得将不符合质量标准的批次与其它批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准后，方可混合处理。

3）认可的混合操作包括（不限于此）：

- 将数个小批混合以增大批次量；

- 将同一原料药的多批尾料混合成为一个批次。

4）混合过程应加以控制并有完整记录，混合后的批次应进行检验，以确认符合质量标准。

5）混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。

6）如果原料药的物理性质至关重要（例如：用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应进行验证，以证明混合批次的质量是均一的。因混合可能对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）产生影响，验证还应包括对这些特性的检测。

7）如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察。

8）混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次产品的生产日期来确定。

第三十五条 批的划分原则

第三十五条

1）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

2）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。

第三十六条 污染的控制

第三十六条

1） 如有充分的控制，同一中间产品或原料药的残留物可以带入后续的数个批次中，带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分布有不利影响。

2） 生产操作应防止中间产品或原料药被其它物料污染。

3） 原料药精制后的操作，应特别注意防止污染。

第三十七条第三十七条 原料药或中间产品的包装

1） 容器应能保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器应进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应进行消毒，以确保其适用性。

2） 容器应不与产品发生反应、不释放物质或不具有吸附性，以免影响中间产品或原料药的质量。

3） 可以重复使用的容器，应按书面规程清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。

4） 需外运的中间产品或原料药的容器应密封，一旦密封破损或遗失，能使收货者警觉地意识到内容物可能已有变动。

第八章第八章 不合格中间产品或原料药不合格中间产品或原料药

第三十八条 不合格的中间产品和原料药可按第40、41第三十八条

条的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。

第三十九条 返工

第三十九条

1）通常可以将不符合质量标准的中间产品或原料药返回工艺过程，按既定生产工艺中的步骤重结晶或进行其它化学或物理处理（如蒸馏、过滤、层析、粉碎）。但如果大多数批次都要返工，则此类返工操作应作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。

2）经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，从而继续进行该步骤的操作属正常工艺，不属于返工。

3）将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的操作应属返工，除非此步骤已列入常规的生产工艺中。应对此类返工仔细加以评估，以确保中间产品或原料药的质量未因可能生成副产物和过度反应物而受到不利影响。

第四十条 重新加工

第四十条

1）应对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证往往是验证重新加工规程的适当手段，可用一个方案同时确定重新加工的规程和预期结果。

2） 应按书面规程将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。如常规检验方法不足以说明重新加工批次的特性，还应采用其它的方法。

第四十一条第四十一条 物料和溶剂的回收

1） 如有经批准的回收方法，且回收的物料符合与预定用途相适应的质量标准，则可以（从母液或滤液中）回收反应物、中间产品或原料药。

2） 溶剂可以回收，并在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用，应对回收过程进行控制和监测，以确保回收的溶剂符合适当的质量标准。

3） 新鲜的和回收的溶剂和试剂混合后，如果有足够的检验数据表明其可适用于生产工艺，则两者可以混合。

4） 回收的溶剂、母液和其它回收物料的使用应有完整的记录。

第九章第九章 质量管理质量管理

第四十二条第四十二条 应根据生产工艺的可接受标准及其一致性来制订合适的原料药质量标准。质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。如原料药有微生物控制的要求或细菌内毒素控制的要求，应制订相应的限度标准。

第四十三条 每一种原料药都应有杂质分析资料，用以描第四十三条

述常规产品中存在的已知和未知的杂质情况，这些产品应由受控的生产工艺制备得到。杂质分布图应注明观察到的每一杂质的鉴别或其定量分析指标（如保留时间）、杂质范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关。从植物或动物组织制得的原料药通常不一定要有杂质分布图。

第四十四条 应定期将杂质分析资料与注册申报中的杂质第四十四条

情况，或与以往的杂质数据比较，以查明原料、设备运行参数和生产工艺的修订所致原料药的变化。

第四十五条 原料药的持续稳定性考察

第四十五条

1）稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。

2）最初上市销售的三批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。

3）此后，应每年至少将一批（除非当年不生产）产品列入持续稳定性考察计划并检验，以确认稳定性。

4）有效期短的原料药，应特别加强对稳定性的考察，如增加检验频次。

第十章第十章 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求采用发酵工艺生产原料药的特殊要求

第四十六条第四十六条 利用天然或重组有机体发酵生产的原料药，除应符合本附录其它部分的要求外，还应符合本项下的要求。 第四十七条第四十七条 对于采用发酵工艺生产的原料药，由于其所用的原料（培养基、缓冲组分）可能为微生物污染创造条件，应在生产过程中特别注意防止微生物污染。

第四十八条第四十八条 生产工艺的所有阶段都应确立必要的控制，以保证原料药的质量。

第四十九条第四十九条 应采用适当的设备和环境控制手段将污染的风险降低到最低程度。环境控制的合格标准和监控频率应根据生产步骤和生产条件（敞口、密闭或封闭系统）确定。

第五十条第五十条 工艺控制应考虑以下内容：

- 工作菌种的维护；

- 接种和扩增培养；

- 发酵过程中关键操作参数的控制；

- 菌体生长、生产能力的监控；

- 收集和纯化工艺过程 —— 此工艺去除菌体、菌体碎片、培养基组份，需保护中间产品和原料药不受污染（特别是微生物学特征），避免质量下降；

- 在适当的生产阶段进行生物负荷控制，必要时进行细菌内毒素控制。

第五十一条 必要时，应当验证培养基、宿主微生物蛋白、第五十一条

其它与工艺有关的杂质、与产品有关的杂质和污染物的去除效果。 第五十二条 菌种的维护和记录的保存

第五十二条

1）只有经授权的人员方能进入菌种存放的场所；

2）菌种的储存条件应能保持菌种活力并防止污染；

3）小瓶菌种的使用和储存条件应有记录；

4）应对菌种定期监控，以确定其适用性。

第五十三条 菌种培养或发酵

第五十三条

1）需在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应采用密闭或封闭系统。如果初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作，应有控制措施和规程将污染的风险降低到最低程度。

2）当微生物污染可能危及原料药质量时，敞口容器的操作应在生物安全柜或相似的控制环境下进行。

3）操作人员应穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的防护措

施。

4）应对关键的运行参数（如温度、pH、搅拌速度、通气量、压力）进行监测，确保与规定的工艺一致。菌体生长、生产能力（必要时）也应当监控。

5）菌种培养设备使用后应清洁和灭菌。必要时，发酵设备应清洁和消毒或灭菌。

6）菌种培养基使用前应灭菌，以保证原料药的质量。

7）应有适当规程以监控发酵及之前各工序是否染菌并确定相应措施。该规程应包括确定污染对产品质量的影响、消除污染使设备恢复到可用于后续批次生产的条件。应对发酵工艺中检出的外来有机体进行鉴别，并在必要时评估外来有机体对产品质量的影响。在处理所生产物料时应考虑此评估结论。

8）染菌事件的所有记录均应保存。

国外GMP检查详细条款

A 工厂总体印象 1厂房与设施、设备 1.1 规划/设计：将差错、混淆、交叉污染，灰尘、泥土的累积情况减少到最低限度。 1.2 有效的清洁和维护，且经批准 1.3 有控制啮齿动物、昆虫和害虫的SOP，确保建筑物内无昆虫、动物（尤其是龋齿动物），鸟类的存在。 1.4 厂房等建筑物维护良好 1.5 检查垃圾箱、标签、产品，废弃物料不断被清除（没有积压）。 1.6 关于卫生的SOP：要有做卫生的时间表、方法、工具。做卫生的设备要方便易拿有秩序进行的清洁、消毒（包括更衣室?change room，洁具间，盥洗室，食堂） 1.7 要有足够的光线，通风系统，过滤系统，测量仪器灰尘控制，适当的湿度、压力和温度。（外面的空气过滤，回风，达到最低的要求。） 1.8 环境定期监控并记录 1.9 生产区：合理的人流物流，足够的空间。 1.10 高致敏性药品的生产要在单独的设施中进行（如青霉素、生物制品、某些抗生素、激素和细胞霉素的生产要在专门的设施中进行。） 1.11 工业用毒药（杀虫剂和除草剂）不应出现在生产药品的厂房中。 1.12 有足够的生产空间和中间站面积 1.13 在产尘的地方有捕尘和集尘装置 1.14 所有的排水都能收集在排水管里 1.15 管道，装置的连接处和其他设施不应有难清洁的地方。 1.16 管道上应贴标签，标出物料和流向。 1.17 地板，墙壁，天花板采用容易清洁的材料。 1.18 贮藏区：确保好的储藏条件（干净、干燥、温度） 1.19 设立专署贮藏区：比如易燃的物品、阴凉库、低湿度间。要有监控报警装置在非正常情况下报警 2休息室、盥洗室 2.1 休息室、吸烟区和点心间应该和其他区域分开。 2.2 盥洗室的设置对于使用人员应容易上盥洗室且便利。 2.3 盥洗室不能直接和生产区或储藏区相连，要保持干净，通风。 2.4 有肥皂、毛巾、卫生纸，必要时有淋浴设施 2.5没有外来物料。（标签、药品） 3接收区域 3.1 接收和发放区域要能保护原料或产品不受天气影响。 3.2 每个容器或容器组要保持干净，检查标签是否合适（包括名称、批号、有效期、供应商），损坏度，污染情况，容器附带订单和发票。 3.3 企业内部代号清单。 3.4 批准的供应商清单（reg affairs注册商） 3.5 应有的SOP：原材料的控制、购买、接收、贮存、处理和发放，包装材料，中间产品、成品。 3.6 所有物料的处理和贮存都必须防止污染、变化（如降解）和混杂。 3.7 只有相关的文件（如检验报告单，放行单）都具备时才能进入库存。 3.8 待检品只有在QC检验放行后才能使用 3.9 状态标识清晰，用手工贴好，或用经过验证的计算机系统来管理。 3.10未印刷和已印刷包材的购买、处理和控制 3.11 起始物料的接收和PPM记录（GRV），包括：接收日期、物料名称、供应商、供应商的批号、总量和容器（箱，桶等）数量，及AR数量。 4 仓储 4.1 如果没有电脑控制——隔离划分区域，最好有物理隔离（均完全隔离，各自独立）：取样（区），待检验(区)，原材料，包装材料，中间体，成品，不合格品，召回和返工的产品。 4.2 严格控制人员进入这些区域，环境安全可靠。 4.3 待检品，合格品或不合格品应该隔离开来，且符合以下要求：物理上的隔离区；清晰，易于区分状态的

中药饮片GMP认证条款(带检查条款细则)

中药饮片GMP认证条款（带检查条款细则） 2007-07-16 09:57:52| 分类： 18条严重缺陷 *0301 中药饮片生产企业是否建立与质量保证体系相适应的组织机构，明确各级机构和人员的职责。 *0502 生产管理和质量管理部门负责人是否互相兼任。 *3207 毒性药材(含按麻醉药品管理的药材)等有特殊要求的饮片生产是否符合国家有关规定。毒性药材生产应有专用设备及生产线。 *3901物料是否符合药品标准、包装材料标准和其它有关标准，不得对中药饮片质量产生不良影响。 *3903 进口药材是否有国家药品监督管理部门批准的证明文件。 *4202 不合格的物料是否专区存放，是否有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。*4401毒性药材(含按麻醉药品管理的药材)等有特殊要求的药材是否按规定验收、储存、保管，是否设置专库或专柜。 *4411毒性药材(含按麻醉药品管理的药材)等有特殊要求的药材外包装上是否有明显的规定标志。 *5704生产过程中关键工序是否进行设备验证和工艺验证。 *6601是否有生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程，是否任意更改，如需更改时是否按规定程序执行。 *6603中药饮片是否按照国家药品标准炮制。国家药品标准没有规定的，是否按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。 *6901中药饮片批号是否以同一批中药材在同一连续生产周期生产一定数量的相对均质的中药饮片为一批。 *7101 生产用水的质量标准是否低于饮用水标准。 *7501 质量文件中是否有中药材、辅料、包装材料、中间产品、中药饮片的质量标准及检验操作规程。 *7504 质量管理部门是否履行决定物料和中间产品使用的职责。 *7505 中药饮片放行前是否由质量管理部门对有关记录进行审核，并由审核人员签字。审核内容是否包括：配重、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。 *7506 质量管理部门是否履行审核不合格品处理程序的职责。

解读GMP认证检查条款

解读G M P现场检查条款 药品生产质量管理规范 ?国家食品药品监管局新修订的《药品GMP认证检查评定标准》，于2008年1月1日起施行。 新的标准更加严格，在认证条款上也更加具体化，大幅提高了GMP认证标准和门槛。新修订的GMP认证标准将改革药品的GMP生产检查方式，更好地适应了当前药品监管的形势需要，有利于进一步提高药品GMP认证质量，也便于各地药监部门对通过认证的企业进行监管，对提高行业整体实力具有推动作用。 G M P认证检查评定标准修定的原因 ?1、试行版的评定标准1999年11月9日发布，已经不符合现在GMP发展形势需要。 ?2、国家仍处在药品风险高发期和矛盾凸显期，药品市场的混乱局面没有得到根本好转。要解决这些问题，又要考虑到企业有一个过渡的过程，所以考虑重新修订。为新版GMP作铺垫。 G M P认证检查评定标准修定的原因 ?3、老标准对于不同的检查员掌握的尺度也有一些问题，因为检查员的水平不一，操作不一，不能做到公平公正。 ?4、近两年频发的药害事故，发现整个制药行业重硬件轻软件的情况较严重，GMP认证检查过程中存在许多漏洞和薄弱环节。 G M P标准修定的情况 –2006年9月5日征求意见稿第一稿，2007年3月16日再次征求意见的第二稿，到2007年10月24日修订定稿，定于2008年1月1日起实施。 –历时一年多的时间。三次修订主要意见均集中在: G M P标准修定的情况 –(1)对相关人员的素质要求，对人员素质反映问题比较多的第一个就是认证检查员，第二个是生产企业的技术人员， –(2)认证检查结果评定标准， –(3)按照注册工艺生产。 G M P标准修定的情况 ?对于条款的表述方式的改变，如取消了“是否”的表述方式，改为“应”或“不得”

GMP检查细则(菌检室)

GMP检查细则（2008年版） 2802 生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定等应分室进行。 -- 微生物检测室一般分：无菌检测室、微生物限度检测室、阳性对照室。 -- 无菌室检测室：万级背景下的百级层流。有条件的企业可采用隔离操作系统，保证环境条件优于或等于生产环境，防止假阳性 -- 微生物限度检测室：万级背景下的百级层流 -- 阳性对照室：用于微生物鉴别、毒、菌种传代等。条件好的企业可以使用生物安全柜，避免致病菌的扩散。条件差的可使用层流柜，但必须是垂直流的。阳性对照室的回风应经过处理后直排。 -- 抗生素效价测定、不溶性微粒测定一般要求在避菌条件下进行，可在层流操作台下完成。◇检查微生物实验室应注意： -- 无菌室和微生物限度室不可公用更衣室及缓冲间，防止污染无菌室； -- 无菌检查时要监测环境，同时作沉降菌检查；定期对微生物实验室作环境监控，测悬浮粒子及沉降菌。 -- 检查企业是否做无菌室及层流柜的高效过滤器检漏试验，是否定期验证。 1．无菌检查室应按无菌操作区管理，至少应在10，000级背景下的局部100级超净工作台内进行，不得与生物检定、微生物限度检查，污染菌鉴别和阳性对照试验使用同一试验室。2．无菌检查室与非无菌操作间共享人流通道时，有无相应的管理措施，如避免在同一时间同时做不同性质的试验；对检品外表面进行取样，看消毒是否达到预期的效果等。 3．微生物限度试验、生物负荷（Ambient load或Bioburden）检查可在同一室进行；孢子D值测定、污染菌鉴别和阳性对照试验可在同室进行但应使用不同的LAF操作台；细菌内毒素检查不需要无菌操作条件。这些试验均应有书面规程，并有防止污染的措施。

GMP检查条款

GMP检查条款（卫生） 五、卫生 【检查核心】 卫生是防止和消除药品在生产过程中遭受污染的重要措施，卫生涉及环境、人员、厂房、设备、物料、容器、清洁剂、消毒剂、洁具和工艺过程等各个方面。应制订各种书面规程，确保药品生产全过程处于良好的卫生状态。 【检查条款及方法】 148 4801 药品生产企业应有防止污染的卫生措施，应制定各项卫生管理制度，并由专人负责。1．应制订药品生产时必须遵循的清洁规程。清洁规程应尽量详细，以使不同人员以及不同药品生产时，均能达到预期的清洁要求。 2．视实际情况，车间不一定设废物间，但需使用有醒目标志的适当容器，及时处理生产中的废弃物。3．检查是否有各项卫生管理制度，包括环境卫生，厂房卫生、工艺卫生、人员卫生等。 4．检查是否有各项卫生措施，是否能防止污染和交叉污染。 5．卫生管理是否由专人负责。 149 4802 洁净室（区）内应使用无脱落物、易清冼、易消毒的卫生工具，卫生工具应存放于对产品不造成污染的指定地点，并限定使用区域。 1．不同洁净级别区应设相应的洁具间，清洁用具不得跨区使用。 2．10，000级无菌操作间不应设清洗间和带水池的洁具间，此区域的清洁用具在完成清洁后，应送出该区清洁、消毒或灭菌，然后存放在洁具间备用，以减少对无菌操作区的污染。 3．10，000级非无菌操作间（俗称万级辅助区）及其他低要求级别区，可根据实际需要设置地漏及水池，也可设清洗间，这些区域的地面可使用拖把、纱布及其他适当清洁用具清洁。 4．清洁用具应定期清洗或消毒，并有相关的管理文件，防止清洁用具给生产带来污染。 5．现场检查并检查相关管理文件。 5．1检查是否有相关文件及记录，如清洗、消毒要求，使用、存放等管理规定。 5．2检查现场：卫生工具及存放是否易对产品造成污染。 150 4901 药品生产车间、工序、岗位应按生产和空气洁净度等级的要求制定厂房清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。1．检查不同洁净区的厂房清洁规程，内容包括条款各要点。 2．相应记录可包括在批生产记录及批包装记录有关清洁及清场部分，也可采用工作日志的方法记录。151 4902 药品生产车间、工序、岗位应按生产和空气洁净度等级的要求制定设备清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。1．清洁规程应足够详细，通常包括以下各方面： 1．1 不同设备清洁人员的职责； 2．2 清洁的方法和程序，必要时的消毒或灭菌方法； 1．3 所用工具、清洁剂、浓度或稀释方法； 1．4 设备拆洗方法和安装方法，以确保清洁效果；

GMP检查条款

1 药品GMP认证检查评定标准 一、药品GMP认证检查项目共259项，其中关键项目（条款号前*加“项，一般项目167项。 二、药品 GMP认证检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目并进行全面检查和评定。三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。其中，关键项目不符合要求者称“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。 四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。 五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。 六、结果评定 一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的企业必须立即改正；不能立即改正的企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。 （二）严重缺陷或一般缺陷>20%的，不予通过药品GMP认证。 序号条款检查内容 机构与人员 1 *0301 企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。 2 0302 企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员， 3 *0401 主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。 4 *0402 生物制品生产企业生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。 5 *0403 中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。 6 *0501 生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正 确的判断和处理。 7 *0502药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。 8 0601 企业应建有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。 9 *0602 企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。 10 0603 从事药品生产操作的人员应通过相应的专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。 11 0604 从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。 12 0605 中药材、中药饮片验收人员应通过相关知识的培训后上岗，具有识别药材真伪、优劣的技能。 13 *0606 从事药品质量检验的人员应通过相应专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。