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BMPs (GDF2)

介绍

骨形态发生蛋白( BMPs ) 属于转化生长因子-β 超家族,其在骨的再生和修复中起重要作用。许多的研究还发现BMP 参与调节许多种细胞的增殖、分化和凋亡的生物学过程

1BMPs家族的种类

骨形态发生蛋白( bone morphogenetic protein, BMP) 属于转化生长因子- β( TGF- β) 超家族, 该家族已经发现40 多个成员,包括BMPs、生长和分化因子( GDFs)、活化素( activins)、抑制素( inhibins)、缪勒管抑制质( Muller ian inhibitor substance , MIS)和TGF -β[1-5]。TGF -β 超家族成员是以前体大分子的形式合成,经过蛋白水解酶切割从前肽区释放出成熟蛋白[6]。已经发现的BMPs有15 种, 根据它们氨基酸序列的类似分为 3 个亚群:BMP -2 和BMP -4 、BMP -5、BMP -8、BMP -3 和GDF -10。除BMP -1外,每个成员都有骨诱导的功能[7]。

BMPs 对肿瘤细胞增殖的影响

BMP2/4已被证实可以抑制肿瘤细胞的增殖。Brubaker等[8]在前列腺肿瘤细胞中发现，采用BMP2/4处理的肿瘤细胞增殖能力较对照组明显降低(P<0.05)，其作用机制主要是通过Smad1信号通路上调肿瘤抑制基因细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21的表达，并引起下游Rb蛋白失活，从而抑制增殖。目前有关BMP2/4对肿瘤细胞的抑制作用主要表现在激素敏感型肿瘤细胞中(如LNCaP，MDA-MB-231)，对非敏感型细胞则作用不明显，这可能是由于性激素在BMP2/4信号转导中起开关作用有关。另一方面，Langenfeld等[9]在小鼠体内实验证实，BMP2蛋白含量与肺癌组织中肿瘤细胞的增殖成正比，其机制可能为Smad1/5通路上调Id-1和pERK-1/2的表达；而在无血清培养基中，BMP2则发挥相反作用。这说明在血清中可能存在某种物质可以使BMP2蛋白对肿瘤的增殖发挥双重作用。BMPs还可以通过非Smad依赖途径调节肿瘤细胞增殖。Chiu[10]等通过对肝癌细胞的研究发现，BMP4可以通过促进肝癌细胞中细胞周期素B1和CDK1的过度表达促进肿瘤的增殖。

BMP4对肿瘤细胞增殖的促进作用没有受到影响；而应用MEK/ERK信号阻

断剂后，肝癌细胞中的B1及CDK1则明显下调。这说明，BMP4可以通过激活MEK/ERK信号转导通路来促进肿瘤细胞的增殖。综上所述，BMPs对肿瘤细胞的增殖具有双向作用，即可以通过Smad信号转导途径抑制肿瘤细胞的增殖，而在非Smad信号转导途径中，BMPs则具有一定的促进作用。

正常组织中BMP2/4可通过促进人微血管内皮细胞的迁移和管状结构形成、趋化循环内皮细胞前体细胞等机制，促进胚胎血管生成；BMP6/7/9/10也有相似作用[11]。在肺癌组织中，BMP2表达增加的同时伴有VEGF表达上升，并同肿瘤血管生成及肿瘤体积呈正相关，这表明BMP2可能通过VEGF促进肿瘤血管的生成[12-13]。Raida等[14]认为其可能同BMP2激活ERK1/2有关，ERK1/2被认为是刺激VEGF生成的关键因子，但是其具体机制有待进一步研究。BMPs在肿瘤的骨转移过程中也发挥重要作用。由肿瘤细胞所分泌的BMPs可以增强肿瘤细胞的侵袭性，同时作用于骨细胞发生骨基质异常，而由异常骨基质所释放的BMPs则可以诱导其他生长因子的表达，促进肿瘤生长，协调肿瘤细胞与其所处骨基质环境之间的关系，引发肿瘤与周围骨基质之间作用的恶性循环。最近研究表明，BMP4可以增加前列腺肿瘤细胞对骨髓内皮细胞的黏附性，从而促进前列腺肿瘤的骨转移。BMP2则可以诱导转移前列腺肿瘤周围组织中骨桥蛋白、骨钙素和胶原IA1表达的增加，为肿瘤细胞构建适合生长的微环境。在乳腺癌中，也有类似现象发生。Mastro等[15]证实，BMP2可以通过诱导肿瘤细胞与生长因子、细胞因子及其受体和骨基质之间相互作用引导肿瘤骨转移的发生。同时发现BMPs参与膀胱癌、恶性黑色素瘤、胃癌肿瘤细胞骨转移的过程。

BMP9的特性：BMP9在HCC细胞表达量升高，促进癌细胞转移迁移;通过调控ALK1/ALK2，加强癌细胞生成;作为肝癌预后分级的一个标记物。

BMPs对前列腺癌(PCa)

前列腺癌(PCa) 就是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。在全球范围内，前列腺的发病率居所有恶性肿瘤的第5位和男性恶性肿瘤的第2位。Pca骨转移通常与新骨的形成和骨密度增加有关。生长因子家族的骨形态发生蛋白(Bone Morphogenetic Proteins, BMPs)可能在Pca 骨合成的刺激中起一定作用[16]

BMPs是一组广泛参与调节多种细胞的增殖、分化和凋亡的生物学过程的功

能蛋白。能调节细胞的生长、增殖、迁移和胚胎干细胞的自我更新[17]。BMPs 在骨形成中的作用巳被广泛报道，同时一些研究者也证明了其在前列腺癌细胞中的表达。

Bentley等人研究显示BMP-6在50％以上的前列腺癌骨转移患者的前列腺组织中有表达而在良性前列腺组织及未发生转移的前列腺癌组织中没有表达[18]。由此学者们认为BMP -6也许参与了前列腺癌的发展。在后续的研究中，学者们得出这样的结论BMP-6在前列腺癌及发生前列腺癌骨转移的患者的前列腺组织中的表达水平是递增的。而这一现象可能与男性雄激素的缺乏有关[19-21]。

在该研究中BMP-6，BMP -7蛋白表达与前列腺癌进展的关系时显示，在有转移的前列腺癌组织中BMP-6，BMP -7的表达有增高，并且BMP -7在有骨转移前列腺癌组织中的表达与在无转移组的表达相比差异有统计学意义。这说明BMP -7在骨转移中起作用。

BMP-2与肿瘤

BMPs最初是作为能够在体内诱导骨和软骨的形成的因子为人们所认识的, 对骨骼的胚胎发育和再生修复起重要作用。现在研究认为, 它们参与调节许多种细胞的增殖、分化和凋亡的生物学过程。越来越多的研究显示BMPs信号通路参与肿瘤的进展。

BMP -2 与细胞凋亡及分化

Hardwick 等[ 16]检测了BMP -2 对6 种结肠癌细胞系: HT29、CACO -2、DLD -1、SW480HCT116和LS174 -T 细胞的生物学行为的影响, 发现BMP -2 体外能够抑制细胞的生长、增殖, 促进细胞凋亡和分化。在体外,加入BMP -2 之后4 种结肠癌细胞DLD -1 、HCT116 、HT29SW480的数量显著减少, 进一步实验表明, 加入BMP -2 后cleave caspase3 和βcatenin 在瘤细胞中的表达增加, 而细胞周期蛋白增殖细胞核抗原( PCNA) 的表达减少。继而他们又研究了遗传性腺瘤性息肉病( FAP) 患者的结肠组织中的BMP -的表达, 发现微腺瘤细胞中BMP -2 的表达缺失。在结肠组织中, BMP -2 及其受体、主要的信号转导成分均表达, 并且表达的方式类似,提示BMP -2以自分泌的形式起作用,反作用于分泌它的细胞。因此得出结论, 在成熟的结肠上皮细胞中BMP -2通过促使凋亡来抑制肿瘤的发生, BMP 信号的丢失导致凋亡的减少和细胞-细胞黏附的减

少,这或许与肿瘤的发生概率增加有关。

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Symbole Human leukocytes

antigen

inflammation angiogenesis cytokines

A549 GDF2 ↓Huh7 GDF2 ↓