BNP
BNP在心衰诊治中的作用再评价
BNP在心力衰竭诊治中的临床应用是近年来国际上的研究热点，已取得重要突破，在2003年度被美国心脏病协会（AHA）列为医学十大进展之一。临床研究发现BNP对于心力衰竭的诊断、鉴别诊断、预后判断甚至指导治疗均有重要价值，2004年BNP专家小组就此已达成共识。BNP已成为国际公认的诊断心力衰竭的血浆标志物。
2008年欧洲心脏病协会（ESC）急/慢性心衰诊断治疗指南指出：在心衰诊断和慢性心衰患者管理中，血浆中利钠肽的浓度是有用的生物标志物。有证据支持利钠肽可作为心衰诊断，分期，住院/出院的依据，并确定患者临床治疗的风险。然而用在监测病情和调整药物治疗的证据并不明确。未经治疗的病人具有正常浓度的利钠肽，说明其心衰的阴性可能性较高，并且不可能出现心衰症状。高浓度的利钠肽暗示，尽管采用最佳治疗，但是预后较差。
1 BNP的生物学特性
B型利钠肽（B-type Natriuretic eptide, BNP）是属于利钠肽家族中的一员。利钠肽家族主要包括A型利钠肽（ANP）、BNP、C型利钠肽（CNP）、肾利钠肽（Renal Natriuretic eptide, urodilatin）及树眼镜蛇属利钠肽（Dendroaspis natriuretic peptide，DNP），结构上都有一个17-氨基酸二硫化物环。ANP主要由心房肌细胞分泌；BNP最初是从猪脑组织中分离出来并被称为脑钠肽，但其合成及分泌主要在心室肌细胞；CNP由血管内皮细胞分泌，有局部扩血管及抗增殖作用；肾利钠肽的合成和分泌均在哺乳动物的肾小管，以旁分泌调节肾脏的钠水代谢；DNP先是从绿色树眼镜蛇的毒液中分离出，随后发现人血浆中也存在，心衰时血浆水平也升高。利钠肽系统起作用是调节心、肾功能，调节血容量和动脉压，可抑制钠水储留、血管收缩肽的产生及作用和交感神经过度反应，并促进血管舒张和抑制交感神经过度反应。
人类合成BNP的基因片段位于1号染色体短臂的远端，其基因由三个外显子和二个内含子组成，在转录mRNA时去掉二个内含子形成编码134肽的成熟mRNA，翻译后形成脑利钠肽前原体(preproBNP)。preproBNP在分泌过程中剪切掉信号肽形成脑利钠肽前体(proBNP)，当心室肌受到牵张或室壁压力增大时，储存的proBNP即分泌释放,并很快分解为无活性的76个氨基酸组成的氨基末端proBNP（NT-proBNP）和有内分泌活性的32个氨基酸组成的BNP。利钠肽通过受体起作用。其特异性受体共有3型：A型、B型和C型。前两型参与利钠肽的生物活性作用；C型受体参与利钠肽的清除。BNP的生物半衰期约为20分钟，它的清除有2种途径：第一种由C型利钠肽受体介导，通过细胞内吞作用，最终由细胞内的溶酶体降解。第二种是通过非特异的中性内肽酶24.11（NEP）打开利钠肽的环状结构而降解。
2 BNP诊断心力衰竭
心力衰竭时，神经内分泌系统激活，同时由于心室容量负荷或压力负荷增加，心室肌受到牵张心室壁张力增加，使血中BNP浓度增高，可诊断心力衰竭。早期研究发现BNP水平在严重心衰患者（NYHA III-IV级, n=22）明显高于轻度心衰者(NYHA I-II级，n=43)
。对比心衰患者左室射血分数（LVEF）、C-ANP（羧基末端ANP）、N-ANP（氨基末端ANP）及BNP与NYHA之间的相关性，发现血浆BNP水平比其它指标能够更好地反映NYHA的变化。前瞻性BNP(Breathing Not roperly)研究（n=1586）中，医师无需依赖超声心动图和胸片等检查，仅根据BNP>100pg/ml就可以正确诊断83.4%的心衰患者，而比传统的
NHANES（National Health and Nutrition and Examination Survey）和弗雷明汉标准的67%和73%更好。若结合临床有气短、浮肿等指标或其他实验室检查结果，BNP正确诊断率可升至90%以上。该研究中，仅根据BNP<50 pg/ml，医师能够正确排除96%的非心衰患者。迄今多项研究已显示，血浆BNP水平不仅可准确诊断心力衰竭，症状越严重，BNP浓度越高。而且也具有极高的阴性预测（排除标准）价值。BNP和NT-proBNP两者对心衰的诊断价值一样。
对于可疑心衰患者诊治流程：首先应检查有无心力衰竭的体征；有无缺氧的情况；心电图有无异常，X线检查，超声心动图检测……此时NT-proBNP检测对急诊快速诊断心力衰竭有非常大的价值。如果NT-proBNP正常，即使从临床角度怀疑病人急性心衰，还需要进一步的评价、分析病因最终得出更准确的诊断，以确定可行、完整的治疗方案。如果患者伴有呼吸困难，但是NT-proBNP变化不大或仅轻度升高，或者患者伴有其他一些特殊情况时（如主动脉夹层或急性肺栓塞，也会使NT-proBNP增高）还需考虑其他病因，首先要考虑肺部疾病可能。总之当患者出现呼吸困难症状时，应首先判断引起症状的原因，区分心源性和非心源性，NT-proBNP在这方面的价值已经得到了指南的支持和临床医生的认可。2008年的欧洲ESC指南对于心衰的诊断标准更为明确（图1）。NT-proBNP在2000pg/mL 以上（BNP在400pg/mL以上）基本可以确定为心力衰竭，NT-proBNP在400pg/mL到2000pg/mL之间（BNP在100pg/mL到400pg/mL之间）不能排除心力衰竭，但也应考虑其他疾病的可能性。需结合临床相关情况，综合其他检测的结果进行鉴别诊断。如果诊断结果NT-proBNP在400pg/mL以下（BNP在100pg/mL以下），这种情况基本可排除衰竭。图1 2008年ESC心衰指南怀疑心衰患者诊断流程
3 BNP判断心衰预后
NT-proBNP对慢性心衰预后评估的三个主要研究：澳大利亚－新西兰心力衰竭研究小组数据、Val-HeFT研究、COPERNICUS研究。澳大利亚－新西兰心力衰竭研究小组的实验入选297例患者，研究对象是冠心病、心肌缺血合并心功能不全的病人；Val-HeFT研究是对5000例心功能Ⅱ—Ⅳ病人的预后监测；COPERNICUS研究的特点是射血分数<0.25患有严重心衰病人应用NT-proBNP进行预后评估的研究。澳大利亚－新西兰心力衰竭研究小组主要目的观测两个方面：一是NT-proBNP对心衰、心肌缺血患者的预后有无评估价值；二是评估对于这些病人运用卡维地洛治疗效果。结果为低NT-proBNP组与高NT-proBNP 组相比，无论是死亡还是心衰的发生率，终点的事件发生要少。Val-HeFT研究中比较了几种介质对于预后评估的价值，包括NT-proBNP 、肾上腺髓质素、去甲肾上腺素和促红细胞生成素等指标。无论是死亡率还是再住院率，NT-proBNP作为预后评估的指标，作用比其他标志物更强；尤其对于死亡率的评估，NT-proBNP的评估作用最强，高NT-proBNP的死亡风险是低NT-proBNP患者的4.67倍。Val-HeFT研究虽然是一个亚组研究，但是在心衰治疗中是非常重要的一个研究，证实有症状但基本处于稳定的心衰病人而言，NT-proBNP 的高低是一个帮助评估患者预后的重要因素。COPERNICUS研究入选对象是严重心衰，并且伴有症状的病人，高NT-proBNP患者组和低NT-proBNP患者组比较，无论是一年的事件发生率，还是每个病人年的事件发生率，高NT-proBNP患者的相对危险性是低NT-proBNP患者的两倍以上。NT-proBNP在这一组病人中，也是一个很强的预后预测因子。将NT-proBNP跟其他的一些预测因子，如年龄、治疗情况、是否合并高危因素等进行比较，其相对危险2.17，远高于其他的预测因子。但从目前看来NT-proBNP作为一个独立的预测因素还有争论，但是跟其它因素相比，NT-proBNP是比较强的预测因子。另外强调的是这三个研究例数不多，另外Val-HeF研究跟COPERNICUS研究是以亚组分析为主。这些研究的成果有一定的参考价值，但是其证据水平还不能对NT—proBNP在预后评估方面的价
值判断有一个根本的改变，毕竟其不是前瞻性的研究，而且病例数比较少。
新近发表的几个研究对慢性心衰危险分层和预后评估。ADHERE研究观察急性失代偿性心力衰竭患者中评估BNP水平与在院死亡率之间的关系，77,467名住院患者中有48,629 (63%) 人在发病24小时内测定BNP。应用BNP四分位数评估在院死亡率。结果显示高BNP 水平在不同患者人群（LVEF＜40%，≥50%，及介于两者之间）均显示出高的住院死亡率（P＜0.0001）。Rancho Bernardo研究探讨外观健康的老年人血浆肌钙蛋白T（TnT）和NT-proBNP轻度升高与不良事件之间的相关性。对研究中入选的957位老年人进行基线血浆TnT和NT-proBNP测量，并随访7-9年，观察死亡率。TnT>0.01ng/ml的患者全因死亡率（HR 2.06）和心血管死亡率（HR 2.06）均明显升高。NT-proBNP升高也与全因死亡率（HR 1.85）和心血管死亡率（HR 2.51）升高有关。TnT和NT-proBNP都升高患者全因死亡率的HR达到3.2。Cournot M等观察BNP对老年失代偿性心力衰竭患者出院时危险分层的最优化选择前瞻研究，显示高危的心衰患者是出院前BNP水平高且院内BNP变化值超过一半的患者，应该加强对这些患者的随访。该试验共入选157例因失代偿性HF入院的患者，入院及出院时分别搜集临床、影像学、生化和超声方面资料。结果显示入院时BNP 的中位数是1057pg/ml，至出院时BNP平均变化是-42%。出院前BNP水平>360pg/ml，危险比是3.35。院内BNP变化值-50%，危险比2.52。提示两者均能独立预测心脏性死亡率和心衰再住院率。与出院前BNP＜360pg/ml且住院期间BNP降幅＜50%的患者相比有统计学意义。
4 BNP对慢性心衰监测病情
目前为止判断心衰治疗效果主要是依靠临床症状的改善，而临床症状会有很多的主观因素，并不能反映其真正预后情况，对这方面很有前景的还是NT-proBNP。临床上希望找到一个标志物能够帮助医生评估心衰患者的治疗效果，也帮助临床医生评估心衰病人是否需要进一步的强化药物治疗。
下面几个研究给了我们很好的启示。第一个研究发表于2000年Lancet杂志上，研究中将心衰患者分为两组，一组根据NT-proBNP的水平进行治疗，治疗目标是NT-proBNP 标水平降到200ng/L以下，另外一组则根据临床症状进行判断。两组进行比较，主要终点是心血管事件的发生率和心衰死亡的发生率。结果显示NT-proBNP作为指导的治疗组患者的预后情况显然要好于临床症状作为指标标准的治疗组，研究虽然例数不多，但是结果非常清晰。另外一个研究是澳大利亚新西兰的研究，使用NT-proBNP评估心衰患者预后和判断卡维地洛的应用效果，研究中所有患者都是在应用ACEI的基础上，一组是用卡维地洛，一组使用安慰剂，评估18个月后病人预后的情况。所有NT-proBNP水平比较低的组，其患者的预后情况都要好于NT-proBNP较高的患者组。
但新近正式公布的TIME-CHF研究却提出了不同的观点。即对慢性心力衰竭患者究竟是采取NT-BNP（B型利钠肽）指导的强化治疗还是采取症状为指导的标准治疗？该研究共纳入499例慢性心力衰竭患者，随机分为NT-BNP指导强化治疗组和症状指导标准治疗组，并以年龄行组内分组（≥75岁组，60-74岁组）。主要终点为18月无住院事件（各种原因）存活率以及生活质量。次级终点为无心力衰竭事件住院存活率。研究结果显示：与标准治疗相比，强化治疗不能改善主要终点事件（HR=0.92，P=0.46），但是可以改善以特定疾病为标准的无心衰住院事件存活率（HR=0.66，P=0.008）。强化治疗可以减少患者总死亡率（HR=0.38，P=0.01）及改善相对年青患者无心衰住院存活率（HR=0.41，P=0.002），但是此种改善在年龄≥75岁人群中没有显现。尽管两种治疗策略在高龄患者中改善心衰症状和BNP水平方面有相似结果，但强化治疗策略在改善生活质量方面较标准治疗差。研究者认
为BNP指导治疗较症状指导治疗不能显著改善高龄心力衰竭患者预后。
5 BNP与心力衰竭治疗
BNP目前己经有了基因重组人脑钠肽(rhBNP)这种人工复制体，结构上完全等同于内源性的BNP，首先在美国研制成功并己成为新一代静脉注射用治疗CHF的药物。截止目前，在开发rhBNP治疗心衰过程中，己进行10余项临床试验。
1999年Roger等，报告了一个大型的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验结果，证实了在综合疗法的基础上使用rhBNP对急性充血性心力衰竭具有可靠的疗效。rhBNP 已于2001年8月经美国FDA批准上市，成为治疗充血性心力衰竭的新药。
BNP治疗CHF的早期临床试验：Hobbs、Marcus、Abraham 、Mills等把rhBNP 作为一种短期的单剂治疗。后来的研究则纳入了更多的急性严重病人，以便评估在同时应用其它不同治疗情况下，rhBNP的疗效如何。主要是比较和检验静脉冲击注入和短期持续静脉输入对血液动力学参数的剂量依赖性效果。结果显示rhBNP可明显降低PCWP,
PAP及SVR，而CI显著升高；这种作用是剂量依赖性的，试验过程中无不良反应。
在2003年发表的FUSION第一阶段研究结果，按O.OO5μg/kg/min或0.01μg/kg/min的剂量对院外的高危失代偿性心衰患者每周1次静脉注射4-6h的rhBNP，连续治疗12周，以传统综合疗法(长期使用口服药物根据病情加用静脉注射的正性肌力药)作为对照。结果显示，两种剂量的rhBNP治疗组高危患者在治疗的第1周和第12周测定心衰患者的醛固酮水平显著低于基线浓度，内皮素浓度在治疗第12周后也显著低于基线水平，伴随着激素水平的降低，临床症状体征改善；病死率、住院率显著低于对照组而存活率则明显高于对照组；各组的不良事件发生率无显著差别。
最近发表的一项终末期心衰患者应用rhBNP的临床研究，即评估奈西立肽在失代偿性心力衰竭治疗中proBNP的作用，入选对象为40例心功能III–IV级且接受奈西立肽治疗的心衰患者。在入选基线，输注奈西立肽6h、输注奈西立肽24h ，奈西立肽用药结束后6h采血检测proBNP、BNP、和NT-proBNP。试验随访10±1个月，结果显示：所有的心衰生物标志物（proBNP、BNP、和NT-proBNP）在基线时均升高；在奈西立肽治疗结束后6小时proBNP 和NT-proBNP显著降低；但随访6个月后死亡组的基线proBNP和BNP 水平显著低于存活组。这是一个与既往研究相对矛盾的结果。出现反常的死亡组的基线proBNP和BNP水平显著低于存活组，原因考虑为入选对象是终末期心衰患者，心衰终末期利钠肽系统耗竭和/或由于心肌纤维化所致利钠肽系统分泌缺乏，引起BNP生成减少，这就解释了为什么低proBNP、BNP和NTproBNP浓度的终末期心衰患者人群是值得关注的，且死亡率高；并且实验结论是基于奈西立肽治疗小样本心衰患者观察，研究者也认为应进一步扩大样本量及入选未应用奈西立肽的中度心衰患者。
总之，利钠肽类(natriuretic peptide ,NP) 是由心脏分泌的一种心血管调节肽,具有排钠利尿,松弛血管平滑肌及抑制醛固酮分泌等作用,参与心血管系统的病理生理学全过程。rhBNP
快速和有效地扩张血管,降低前、后负荷,增加尿量和尿钠排泄,抑制不良的神经内分泌的激活，rhBNP 在心力衰竭治疗中安全有效。最常见的不良反应是低血压,多为轻度或无症状，因此可以作为充血性心力衰竭的一线用药,又可作为对常规治疗无效患者的补救用药。但是在BNP对于预后的影响以及对于监测病情的影响两个方面的证据强度并不够很多，研究并不都是前瞻性的研究，有的研究仅仅是亚组的分析，因此在这个领域中我们还要进行更多
的探索，才能在BNP的临床应用方面取得更大的进展。