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肾病综合征查房

一.病历描述

患者女性,41岁,“间断浮肿伴蛋白尿8年”。2004年无明显诱因出现双下肢浮肿,就诊于当地医院检查示:蛋白尿2+ ,间断服用中药治疗(具体不详),浮肿症状有所缓解,复查尿蛋白转阴。此后患者浮肿症状反复发作并加重,于2012-2-16就诊于当地医院,检查示:蛋白尿2+,24h尿蛋白定量5.78g/24h,白蛋白16g/L ,Hb84g/L,血肌酐100μmol/L ,双侧胸腔积液,腹腔积液。诊断为“肾病综合征”,给予激素(美卓乐10片口服),补充白蛋白、抗凝、利尿等治疗后症状改善欠佳。2012-3-6就诊于本院。病程中患者无脱发、关节疼痛、口腔溃疡,24小时尿量约1000ml,近期体重增加3公斤。既往史、个人史、婚育史、月经史、家族史无特殊。查体:T:36.8℃P:84次/分R:20次/分BP:130/80mmHg。面色稍苍白,颜面部眼睑轻度浮肿,结膜口唇略苍白,双肺呼吸音粗,双下肺呼吸音降低,心率84次/分,律齐无杂音,腹软,移动性浊音(+),膀胱无压痛,双肾区无叩击痛,腰骶及双下肢重度浮肿。辅助检查:尿常规:潜血3+ ↑,尿蛋白3+ ↑。24h尿蛋白定量: 6.42g/24h 【尿本周氏蛋白(+),血尿免疫固定电泳未见异常】血常规:WBC 5.03×109 /L,RBC 3.14×1012 /L↓,HB 91g/L↓,PLT 117×109 /L血生化:Scr 90.60umol/L↑,随机GLU 6.44mmol/L,ALB 17g/L↓,TG 2.57mmol/L ↑,TC 5.94mmol/L ↑。体液免疫及风湿性疾病检测:补体C3 ↓0.32g/l ,补体C4↓0.32g/l ,IgG↓(2.78g/l),IgA:0.86 g/l,IgM:0.52 g/l,总IgE:14.50IU/ml,K轻链↓(2.46g/l),L-轻链↓1.52g/l,RF↑21.1IU/ml,CRP<1mg/L,ESR 15mm/h。乙肝五项:抗-HBs(+)余(-),艾滋抗体、丙肝抗体、梅毒均(-) 。病理结果:肾穿刺组织可见一条肾皮质,共26个肾小球,1个硬化废弃,其余肾小球系膜细胞及基质轻度弥漫性增生,局灶节段性中度加重,毛细血管袢开放一般,基底膜弥漫性增厚,似有节段性系膜插入现象。肾小管上皮空泡及颗粒变性,小灶状萎缩。肾间质小灶状淋巴单核细胞浸润,小动脉无明显病变,倾向膜增生性肾小球肾炎。

二、病因:

一般来说,凡能引起肾小球滤过膜损伤的因素都可以导致肾病综合征。根据病因可将其分为原发性和继发性,前者之诊断主要依靠排除继发性肾病综合征。1.感染细菌感染,见于链球菌感染后肾炎;病毒感染见于乙型肝炎、巨细胞病毒、

传染性单核细胞增多症、人类免疫缺陷病毒;寄生虫感染见于疟原虫、弓形虫病、蠕虫、血吸虫病、丝虫病。

2.药物或中毒、过敏有机或无机汞、有机金及银、青霉胺、二醋吗啡、丙磺舒、非甾体抗炎药、三甲双酮等药物;蜂蛰、蛇毒;花粉、疫苗、抗毒素等过敏。

3.肿瘤肺、胃、结肠、乳腺、卵巢、甲状腺等肿瘤,白血病及淋巴瘤,Willm瘤等。

4.系统性疾病系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、皮肌炎、舍格伦综合征、过敏性紫癜、淀粉样变等。

5.代谢性疾病糖尿病、甲状腺疾病。

6.遗传性疾病先天性肾病综合征、Alport综合征、Fabry病、镰状细胞贫血、指甲-膑骨综合征、脂肪营养不良、家族性肾综等。

7.其他子痫、移植肾慢性排异、恶性肾硬化、肾动脉狭窄等。

此患者无明显发病诱因。

三.病理

此患者病理活检支持膜增生性肾小球肾炎(MPGN)。

原发性肾病综合征的病理类型

1.微小病变(MCD)

好发于少年儿童,尤其2~6岁幼儿,但老年又有一发病高峰。患者男多于女。本病起病快,迅速出现大量蛋白尿,而后近乎100%病例呈现肾病综合征。镜下血尿发生率低(15%~20%),无肉眼血尿,也无持续性高血压及肾功能损害(严重水肿时可有一过性高血压及氮质血症,利尿后即消退)。

2.系膜增生性肾炎(MsPGN)

好发于青少年,男多于女。有前驱感染者(占50%)发病较急,可呈急性肾炎综合征(约占20%~ 30%),否则常隐袭起病。肾病综合征发生率非IgA肾病高于IgA肾病(前者约30%,后者约15%),而血尿发生率IgA肾病高于非IgA 肾病(前者近乎100%,后者约70%;肉眼血尿发生率前者约60%,后者约30%)。肾功能不全及高血压则随肾脏病变由轻而重逐渐增多。此型肾炎在我国发病极高,约占原发性肾小球疾病的一半,其中IgA肾病及非IgA肾病又各约1/2,我国原发性肾病综合征中约1/3病例系由该型肾炎引起。

3.系膜毛细血管性肾炎(MCGN)

又称膜增生性肾炎。好发于青壮年,男多于女。有前驱感染者(约占60%~70%)发病较急,可呈急性肾炎综合征(约占20%~30%),否则亦隐袭起病。常呈肾病综合征(约占60%),伴有明显血尿(几乎100%有血尿,肉眼血尿20%),疾病常持续进展,肾功能不全、高血压及贫血出现早。约50%~70%血清补体C3持续下降,对本病诊断有提示意义。

4.膜性肾病(MN)

好发于中老年,男多于女。隐袭起病,肾病综合征发生率高(80%),部分病例有镜下血尿(约占40%),但无肉眼血尿。疾病进展缓慢,一般在发病5~10年后才开始出现肾功能损害及高血压。但本病极易发生血栓栓塞并发症,文献报道肾静脉血栓发生率高达30%~60%。

5.局灶节段性肾小球硬化(FSGS)

好发于青少年,男多于女。隐袭起病,肾病综合征发生率高(约占50%~75%),血尿发生率也很高(约75%),可见肉眼血尿(约20%)。本病确诊时常已有肾功能减退及高血压。此外,本病还常出现肾性糖尿等近端肾小管功能障碍。

由于肾小球疾病有下列特点:一种病理类型可呈现多种临床表现,而一种临床表现又可来自多种病理类型,二者之间广泛存在着交叉联系,所以绝不可能完全推断正确。一般来说,临床医师根据临床表现推断病理类型的最高准确性也只有60%~70%。因此,要准确地作出原发性肾病综合征的基础诊断,仍必须进行肾穿刺病理检查。

四.临床表现

肾病综合征由以下四个方面的临床表现组成:

①大量蛋白尿(尿蛋白大于3.5g/d);此患者尿常规:潜血3+ ↑,尿蛋白3+ ↑。24h尿蛋白定量: 6.42g/24h

②低蛋白血症(血浆蛋白低于30g/L);此患者ALB 17g/L↓。

③水肿(可轻可重,严重时常伴体腔积液);此患者腰骶及双下肢重度浮肿。

④高脂血症(血清胆固醇或甘油三脂增高)

TG 2.57mmol/L ↑,TC 5.94mmol/L ↑。病理结果:肾穿刺组织可见一条肾

皮质,共26个肾小球,1个硬化废弃,其余肾小球系膜细胞及基质轻度弥漫性增生,局灶节段性中度加重,毛细血管袢开放一般,基底膜弥漫性增厚,似有节段性系膜插入现象。肾小管上皮空泡及颗粒变性,小灶状萎缩。肾间质小灶状淋巴单核细胞浸润,小动脉无明显病变,倾向膜增生性肾小球肾炎。

五.诊断:原发性肾病综合征

膜增生性肾小球肾炎(MPGN)。

肾病综合征由以下四个方面的临床表现组成:

①大量蛋白尿:24h尿蛋白定量: 6.42g/24h

②低蛋白血症:ALB 17g/L↓。

③水肿:腰骶及双下肢重度浮肿。

④高脂血症:TG 2.57mmol/L ↑,TC 5.94mmol/L ↑。

病理结果:肾穿刺组织可见一条肾皮质,共26个肾小球,1个硬化废弃,其余肾小球系膜细胞及基质轻度弥漫性增生,局灶节段性中度加重,毛细血管袢开放一般,基底膜弥漫性增厚,似有节段性系膜插入现象。肾小管上皮空泡及颗粒变性,小灶状萎缩。肾间质小灶状淋巴单核细胞浸润,小动脉无明显病变,倾向膜增生性肾小球肾炎。

原发性MPGN的确诊:是肾小球肾炎中最少见类型之一,成人MPGN多为继发,原发性MPGN多见于儿童和青少年,其中90%的Ⅰ型高发年龄为8~16岁。此患者为中年女性,排除了各种继发因素,明确诊断为原发性MPGN。

六.鉴别诊断

心源性、肝病性引起水肿:心源性水肿一般有心脏病史,可有腹胀,食欲不振,恶心,呕吐等消化道症状,并且有劳力性呼吸困难。查体可见颈静脉怒张,肝颈静脉反流征阳性。肝病性水肿一般有慢性肝病史,有乏力,食欲不振,查体可见肝病面容,黄疸,腹壁静脉曲张。肝功能异常。以上不支持本病,可排除。

常见的继发性肾病综合征主要有:

1.过敏性紫癜性肾炎

好发于少年儿童。有典型的皮疹,可伴关节痛、腹痛及黑便,常在皮疹后1~4周出现血尿及蛋白尿,部分病人呈现肾病综合征,肾组织病理多为系膜增生性肾炎,系膜区有IgA及补体C3呈颗粒样沉积。典型皮疹能提示本病诊断,肾穿刺病理检查能进一步帮助诊断。

2.狼疮性肾炎

好发于青、中年女性。常有发热、皮疹(蝶形红斑及光过敏)、口腔粘膜溃疡、关节痛、多发性浆膜炎及多器官系统(心、肾、血液及神经等)累表现。化验血清补受体C3下降,多种自身抗体阳性,肾脏受累时部分病人呈肾病综合征。临床呈肾病综合征的狼疮性肾炎病理多属IV型(弥漫增生型)或V型(膜型)。狼疮性肾炎必须依靠肾穿刺病理检查分型。

3.糖尿病肾病

好发于中、老年。患糖尿病数年才会出现肾损害,最初呈现白蛋白尿,以后逐渐进展成大量蛋白尿,出现肾病综合征时糖尿病病程已达10年以上。此后病情进展更快,3~5年即进入尿毒症。本病典型病理表现为结节性或弥漫性肾小球硬化。由于出现肾病综合征前患者已有10多年糖尿病史,故此肾病不易误诊、漏诊。

4.肾淀粉样变性病

好发于中、老年。淀粉样变性病分为原发性及继发性两种,前者病因不清,主要侵犯心、肾、消化道(包括舌)、皮肤及神经;后者常经常继发于慢性化脓性感染及恶性肿瘤等病,主要侵犯肾及肝脾。肾脏受累时体积增大,常出现肾病综合征。此病确诊需做组织活检(牙龈、舌、直肠、肾或肝活检)病理检查,病变组织刚果红染色阳性,电镜检查可见无序排列的细纤维为病理特点。

5.骨髓瘤肾损害

好发于中、老年,男多于女。常有下列表现:骨痛,扁骨X片穿凿样空洞,血清单株球蛋白增高,蛋白电泳增高,蛋白电泳M带,尿凝溶蛋白阳性,骨髓瘤可致多种肾损害,当大量轻链蛋白沉积肾小球(轻链蛋白肾病)或并发肾脏淀粉

样变性病时,临床往往出现肾病综合征。依据上述典型表现确诊骨髓瘤不难,骨髓瘤病人一旦出现尿异常,即应做肾穿刺明确肾病性质。

七.治疗:

KDIGO指南

We suggest that adults or children with presumed idiopathic MPGN accompanied by nephrotic syndrome AND progressive decline of kidney function receive oral cyclophosphamide or MMF plus low-dose alternate-day or daily corticosteroids with initial therapy limited to less than 6 months.

肾病综合征的治疗不应仅以减少或消除尿蛋白为目的,还应重视保护肾功能,延缓肾功能恶化的程度,预防合并症的发生。

1.一般治疗

(1)休息:严重水肿、体腔积液、体位性低血压及晕厥倾向者均应卧床休息。

(2)饮食:低脂、适量,优质蛋白(动物蛋白)饮食。富含多聚不饱和脂肪酸和可溶性纤维的饮食。保证热量不少于126-147kcal/(kg·d),即30-35kcal/(kg·d)。水肿时应低盐(3-5g/d)。

1.利尿消肿

由于低蛋白血症导致水肿有效利尿,静脉补充胶体液是重要措施之一。利尿效果不佳时,应检查病人是否严格限制食盐摄入。利尿效果差的严重水肿病人,可辅助应用超滤脱水消肿;利尿效果差的严重腹水病人,亦可考虑进行自身腹水浓缩回输。而病人利尿效果好时,亦需注意勿利尿过度、过猛,以免血液浓缩形成血栓,病人体重以每日下降0.5~1.0Kg为宜。

2.抗免疫抗炎症

导致原发性肾病综合征的肾小球疾病几乎都是免疫介导性疾病,而且多为免疫介导性炎症,故其主要治疗必为抗免疫及抗炎症治疗。

合理应用各种治疗药物

3.类固醇激素

一般均遵循“足量、慢减、长期维持”的用药原则。

①开始用量要足:以泼尼松为例,起始剂量需达到每日1mg/kg(不过,多数国内医师主张最大量不超过60mg/d),

足量(≥40mg/d)服药12周。

②减撤药要慢:有效病例每2-3周减原用量的1/10,当减至20mg/d左右时疾病尤易反跳,更应谨慎。

③维持用药要久:常以隔日20mg顿服作维持量,共服半年至1年或更久。起始量足有利于诱导疾病缓解,减量慢及维持用药久可预防疾病复发。

某些难治性原发性肾病综合征(尤其少数病理为微小病变或轻度系膜增生性肾炎者)可以试用甲泼尼龙冲击治疗,0.5-1.0g溶于5%葡萄糖静脉点滴,隔日1次,共3次。用药期间,必须注意防止感染、水钠潴留及消化道出血等副作用。

4.细胞毒药物

包括盐酸氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤及长春新碱等,它们常与激素配伍应用。

此类药物中氮芥疗效最佳,但因副作用大(骨髓抑制、胃肠反应及局部刺激),临床现已少用,或仅用作二线药物(环磷酰胺疗效不佳时)。该药多在睡前从静脉点滴的三通头中推注,始量1mg/次,渐增至5mg/次,每周注射两次,直至累积量达80-100mg。

现在临床最常用环磷酰胺,每日100mg口服,或200mg静脉注射,累积量达6-8g停药。该药出具有骨髓抑制作用及胃肠反应,但远比盐酸氮芥轻,此外还有中毒性肝炎、性腺抑制(主要为男性)、脱发及出血性膀胱炎等副作用,均应注意。环磷酰胺冲击疗法(每次0.75/m2体表面积,或每次1g溶于5%葡萄糖静脉点滴,每月1次,共6次),虽已广泛应用于狼疮性肾炎(尤其肾间质病变重者),但对于原发性肾病综合征未必有特殊优越性。

苯丁酸氮芥也可用于原发性肾病综合征治疗,常用量为每日0.15~0.2mg/kg,

共服8~10周,累积量达10~15mg/kg停药。该药副作用与环磷酰胺相似,但比环磷酰胺轻。

5. 霉酚酸酯

为新型的免疫抑制剂。该药选择性作用于T、B淋巴细胞抑制免疫,而对其它体细胞无作用,故副作用小(仅轻度胃肠反应,偶有轻度贫血或白细胞减少)。霉酚酸酯也常与激素全用,剂量1-2g/d,分两次空腹口服,需持续服药1年以上。有人认为此药对膜性肾病(包括II期膜性肾病)疗效远较其它细胞毒药物良好。

6.环孢素A

选择性地作用于T淋巴细胞抑制免疫反应,临床也常与激素合用,起始用量常为5mg/kg.d,分两次口服,2~3月后缓慢减量,共服药半年6~12个月。服药期间定期监测药物血浓度,以保持其谷值在100~200ng/ml。对某些给难治性原发性肾病综合征(系膜毛细血管性肾炎除外)病例,尤其呈激素依赖性者,有一定疗效,但是该药副作用大(急、慢性肾毒性、肝毒性、高尿酸血症、高血压、齿龈增生以及多毛症等),故一般只作为二线用药。

7.雷公藤

中药雷公藤根(去皮)含有多甙、二萜内酯、三萜甾醇、倍半萜生物碱等30多种化学成分,现知其中某些成分主要为雷公藤多甙,故临床现用雷公藤多甙治疗原发性肾病综合症(30-60mg/d,分3次服用,也多与激素配伍)。雷公藤多甙也有一定副作用,如性腺抑制(男性精子生成减少,女性月经紊乱)、肝脏损害及外周血白细胞减少等,但比环磷酰胺轻。此外,雷公藤可导致急性肾衰竭,需注意。

8.个体化治疗

(1)微小病变及轻度系膜增生性肾炎所致的原发性肾病综合征

初治者可单用激素,而且剂量可偏小,复发(尤其多次复发)病例治疗宜激素加

细胞毒药物(常选环磷酰胺,亦可用盐酸氮芥,后者对减少复发似效果更佳)联合治疗,成人约有15%呈难治性肾病综合征,这些病人(尤其对激素依赖者)可试用环孢素A。

(2)膜性肾病所致原发性肾病合征

膜性肾病治疗应该激素及细胞毒药物(常选环磷酰胺或苯丁酸氮芥)联合应用,治疗无效时也可试用环孢素A。激素加霉酚酸酯治疗部分膜性肾病(包括Ⅱ期)病例,也有较好疗效。膜性肾病患者多为中、老年人,易发生严重药物副作用,必须注意,因此规则治疗后的无效病例(尤其Ⅱ期)应果断减、停药。此外,膜性肾病很易发生血栓栓塞并发症,应注意进行防治。

(3)重度系膜增生性肾炎及局灶节段性肾小球硬化所的原发性肾病综合征

治疗时激素及细胞毒药物(或霉酚酸酯)联合应用,若无明显副作用,激素足量用药时间要更长(甚至6个月),减药速度要更慢,维持治疗要更久。对部分无效病例(尤其是激素依赖者),也可试用环孢素A。

(4)系膜毛细血管性肾炎所致的原发性肾病综合征

疾病进展快,易发生终末肾衰竭。治疗目标为延缓肾损害,而且不易达到。此病理类型的肾病综合征可参考上述重度系膜增生性肾炎及局灶节段性肾小球硬化的治疗方案进行,不提倡用环孢素A,已证实无效。有学者主张该型肾炎病人应长期服用抗血小板药物(双密达莫300mg/d或阿司匹林100mg/d)及血管紧张素转换酶抑制剂,认为对延缓肾损害进展有益。

并发症防治

1.感染

感染是肾病综合征的常见并发症,包括细菌、病毒及霉菌感染等,其中以血行播散性结核及深部霉菌感染最严重,可威胁病人生命。防治原则:

①不给激素及细胞毒药物治疗的病人并用抗生素“预防”感染,不但不能防止细播菌感染,反易导致霉菌感染发生。

②出现感染,即应尽快选用敏感、强效、无肾毒性的药物进行治疗(如血行播散

性结核用异烟肼、乙胺丁醇及匹嗪酰胺四联治疗,深部霉菌感染用氟康唑静脉点滴治疗等),并加强支持疗法。

③反复感染者,辅以免疫增强剂(如胸腺肽肌肉注射、丙种球蛋白5g静脉点滴)治疗,减少感染发生。

2.血栓及栓塞

血栓及栓塞是肾病综合征的另一常见并发症,膜性肾病尤易发生。此并发症重在预防,主要措施是:

①抗血小板治疗(双密达莫300mg/d或阿司匹林100mg/d);

②血浆蛋白低于20g/L的肾病综合征病人,行抗凝治疗:常予肝素钙50mg,q12 h皮下注射1次(肝素钙吸收代谢较慢,故可每日注射两次),或肝素钠25mg,q6 h皮下注射一次(肝素钠体内吸收代谢快,4~6 h作用消失,必须反复注射),以保持凝血时间(试管法)达正常2倍;

③血栓栓塞一旦发生,尽快进行溶栓治疗(6 h内最佳,3日内仍可望有效):临床常用尿激酶(20万单位/d静脉点滴),近年基因重组的组织型纤溶酶原激活剂(rT-PA)问世,溶栓效果优于尿激酶,亦可试用。出现血栓栓塞的病人还需持续抗凝半年以上,以防新血栓栓塞再发,此时常选口服抗凝药服用(如华法令或其它双香豆素类制剂),需保持凝血酶原时间达正常的2倍。

3.高脂血症

只要估计NS难以迅速缓解(如激素抵抗或激素依赖性肾病综合征),脂代谢紊乱要持续较长时间,降脂治疗就应尽早开始。降脂治疗能减轻高脂血症,从而减少其并发症(动脉粥样硬化、血栓形成及肾脏损害)发生。

以血清胆固醇增高为主者,应首选羟甲基二酰辅酶A(HMG-GoA)还原酶抑制剂治疗;以血清甘油三酯增高为主者,应首选纤维酸类衍生物治疗。都有一定的肝毒性及肌毒性,不宜并用。均使双香豆素类药物抗凝作用加强,所以并用时双香豆素类药物酌情减量。

药物治疗必须配合饮食治疗才能获得最佳效果。病人膳食少含饱和脂肪酸和胆

固醇(主要指动物油脂),富含多聚不饱和脂肪酸(豆油、玉米胚油和芝麻油富含η6系脂肪酸,深海鱼油富含η3系脂肪酸)及甾醇(向日葵油、米糖油及菜籽油富含甾醇,增添可溶性纤维食物(燕麦、谷类麸皮)。

4.低蛋白血症

主要治疗环节如下:

①供给适当蛋白饮食。保证患者每日食物总热量30~35cal/kg,要注意饮食蛋白的量和质。高蛋白饮食会增加尿蛋白排泄及损害肾脏,主张每日蛋白入量以0.8~1.0g/kg。饮食蛋白组成(氨基酸成份)也影响尿蛋白排泄,提倡肾病综合征宜多进大豆蛋白为主的素食,而不宜多动物蛋白。

②促进肝脏合成蛋白:北京医科大学肾脏病研究所经多年研究推荐用中药当归30g、黄芪60g煎剂每日一剂,可促进蛋白合成,现已推广应用。

③减少尿中蛋白丢失:可用ACEI(如苯拉普利、雷米普利等),减低肾小球内高压、高灌注及高滤过,并能改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白(可减少30%~50%)。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的治疗作用在某些方面与ACEI相似,亦有良好应用前景。

肾病综合征由于体内金属结合蛋白及内分泌素结合蛋白随尿丢失,导致机体铁、锌、铜等微量元素及活性维生素D缺乏,应通过饮食及药物补充进行治疗。服用25(OH)D3或1.25(OH)2D3治疗活性维生素D缺乏及低钙血症疗效最佳。

5.肾功能衰竭

①血液透析:除维持生命外,可在补充血浆制品后适当脱水,以减轻组织(包括肾间质)水肿;②利尿:对袢利尿剂仍有反应时,应积极给予,以冲刷掉阻塞肾小管的管型

③积极治疗基础肾小球病。由于导致特发性急性肾衰竭的多数原发性病例为微小

病变病,故对强化治疗(如甲基强的松龙冲击治疗)反应十分良好。随着尿量增多急性肾衰竭逆转,但是基础病若为局灶节段性肾小球硬化等激素抵抗性疾病时,病人预后差,急性肾衰竭可能无法恢复。