TBD催化羟醛缩合的理论研究
TBD催化羟醛缩合的理论研究
（化学与环境科学学院化学专业陕西）
[摘要] 采用密度泛函B3PW91方法，在6-31G(d,p)混合基组水平上，对无TBD催化进行羟醛缩合反应及有TBD催进行羟醛缩合反应两种途径，分别计算了相应结构的构型、振动频率、和能量。进一步得到了各变化过程的活化能、反应焓、活化吉布斯自由能等性质。计算结果表明：有TBD催化降低活化能，是一个容易发生的途径，其反应特点是双质子协同转移，催化C-C键形成。此研究对实验研究有一定的指导作用。此项研究也适用于其它羟醛缩合反应，是有机合成增长碳链方面有重要的意义。
[关键词] 密度泛函；TBD；羟醛缩合反应; 活化能；振动频率
引言
羟醛缩合(Alodl)反应[1~2]是指含有活性α-氢原子的化合物如醛、酮、羧酸、酯等，在催化剂的作用下与羰基化合物发生亲核加成，得到β-羟基醛或酸，或进一步脱水得到α,β-不饱和醛酮或酸酯的反应。此类反应可以形成新的C-C键，增长碳链[3~4]，常被用来合成β-羟基化合物或它们的失水产物α,β-不饱和化合物，这些化合物含有双键、羰基、羟基等活泼基团，可作为进一步生产多聚物的单体或反应中间体，因此羟荃缩合是有机合成中非常重要的一类反应。
其在碱性条件下反应机理为：一分子的醛或酮在稀碱催化作用下，形成碳负离子，此碳负离子作为亲核试剂与另外一份子醛或酮的羰基发生亲和加成形成烷氧负离子，烷氧负离子能从水分子中夺取一个质子而生成β-羟基醛或酮，β-羟基醛或酮受热易失去一分子水，得到α,β-不饱和醛或酮[5]。
羟醛缩合反应[6~7]也可以在酸性条件下发生，此时质子首先和羰基加成生成烯醇，同时它又增加了羰基上的极化，使亲核加成更易进行。如果参与羟醛缩合的两种醛类都含有α-氢原子，它们既可以进行彼此间的交叉缩合反应，也可以发生各自自身缩合反应，反应体系中多种反应同时发生，最后得到的总是复杂的混合物，降低了反应选择性以及目标产物的收率和纯度，限制了其实际应用。目前工业生产中广泛应用的交叉羟醛缩合反应，一般都要求
参与反应的其中一种醛类不含有α-氢原子，减少副反应的发生。此外，反应催化剂[8~13]的性能是影响羟醛缩合反应产物类型，保证反应转化率与收率达到工业应用要求最重要的因素。针对不同的目标产物，反应所使用催化剂的酸碱性能要求也存在差异，酸（或碱）强度和酸（或碱）量的控制是催化剂制备时最需要关注的方面。因此，从理论上研究揭示羟荃醛缩合构象变化及质子转移互变异构机理及动力学性质具有重要的意义.
本文利用密度泛函理论(DFT)[14]在B3PW91/6-31G(d,P)水平上，对羟醛缩合构象变化及分子内质子转移互变异构分别进行了计算研究，获得了相应的的反应焓、活化能、活化吉布斯自由能等性质，这些理论计算结果对羟醛缩合实验研究具有一定的参考价值。
1 计算方法
密度泛函理论中的B3PW91方法是研究质子迁移的常用方法[15~16]，且取得与实验研究极为相符的结果。因此，本文选用B3PW91/6-31G(d,p)方法，设计了六羰基庚醛无TBD催化剂和使用TBD催化剂时质子迁移这两种途径（如图1.1和图1.2）。并且对羟缩合反应物、过渡态、中间体及产物进行无对称性限制几何全优化，同时获得了优化几何结构（如图1.3和图1.4）、总能量、焓、熵值和吉布斯自由能。（如表1.5和表1.6）在相同水平上作了频率分析以确认势能面上各驻点的性质。所有振动均为实频振动的结构被确认为势能面上的局域最小值点，拥有一个振动虚频的结构被确认过渡态,并且对全部过渡态均完成了内禀反应坐标(IRC)解析计算，进一步证实了过渡态的正确性，找出了关联过渡态的反应物和产物。全部计算工作采用Gaussian09程序[17]，在PC机上完成。
图1.1 途径一
Figure 1.1 The first path
图1.2 途径二
Figure 1.1 The second path
图1.3 无TBD 催化剂时优化的分子构型
Figure 1.3 No TBD catalyst optimization molecular configurations
图1.4 有TBD 催化剂时优化的分子构型
Figure 1.4 Have TBD catalyst optimization molecular configurations
1
2
3
TS 2→3
TS 1+4→5
5
1 4
3
TS 5→3+4
2 结果与讨论
2.1 无TBD催化的反应
在讨论TBD催化反应的结果前，作为对照，我们先考虑无TBD催化剂时的羟醛缩合反应。
为了实现C-C键的形成，首先得把醛酮1烯醇化，其能量为56.8kJ/mol。反应过程如图1.1所示，各个分子优化结构如图1.3所示；结构1为六羰基庚醛，其烯醇化生成结构2，反应过程中由于羰基α-C上的氢原子有较高的活性，它可以和羰基氧形成氢氧键，即烯醇式2上的氢氧键键长为0.962?，结果即醛酮与烯醇式之间发生互变异构，羰基变成羟基，碳氧之间的键由双建变成单键，键长由1.214?变到1.372?，减小了。烯醇2再经过渡态TS11→3得到产物3，通过计算得到其虚频（见表2.4），值为-834.31?cm-1其中烯醇式11上的羟基氢原子与醛基上的氧之间逐渐形成氢键，醛基上碳氧双建之间距离拉长并减弱形成单键；原来的C=C和羟基上的氢氧键逐渐断裂，重新形成羰基；3号碳和7号碳上都多余一个电子，并且其碳碳键距离为1.536?，可以形成C-C键生成五元环状产物3。
其能量变化可由表 2.1得出，产物3的相对能量比反应物1低，2的相对能量为56.7kJ/mol，烯醇2与TS11→3相对能量为40.36kJ/mol（见表2.2）。这些值与相关文献温和的不是很好，原因可能是没有考虑溶剂化效应。该影响因素将在后续研究中逐一考虑。此途径中由反应物经过渡态到产物的活化能为97.14kJ/mol（见表2.1）。
由此可鉴并结合以往的研究表明，烯醇化最大的困难在于缺乏提供酸性环境，使羰基容易得氢质子变为醇羟基。
1 2 TS2→3 3
?E(kJ/mol) 0 56.78 97.14 -18.20
?H(kJ/mol) 0 58.53 92.09 -20.97
?G(kJ/mol) 0 56.67 110.22 -9.71 （注：以结构1为能量0点）
表2.1 途径一（无TBD催化剂时所得相对能量）
Table 2.1 The first path(No TBD catalyst income relative energy)
?E(kJ/mol) ?H(kJ/mol) ?G(kJ/mol)
1→256.78 58.53 56.67
2→TS2→340.36 33.56 53.65
2→3-74.98 -79.51 -66.28 1+4→TS1+4→537.43 38.91 88.44 1+4→5 2.22 5.16 46.24
5→TS5→3+426.50 21.07 43.32
5→3+4-20.42 -26.14 -55.95
表2.2各部相对能量
Table 2.2 The relative energy of the departments
2.2 有TBD催化的反应
有TBD催化的反应途径（见途径二）；其反应机理为反应物1在TBD催化剂4下经过渡态TS1+4→5形成中间体5，我们得到过渡态的虚频为-674.46?cm-1；在此过程中，反应物1中C=O双建的距离逐渐变大，由1.214?变到1.262?。从图1.4观察，催化剂TBD在经过渡态形成中间体5的时候发生了双质子转移，即TBD分子上14号氮原子从反应物1羰基α碳上夺取一个活泼氢11，同时12号氮原子上的16号H逐渐脱去，与8号氧原子之间形成氢氧共价键，此过程中2号碳上的碳氧键进一步变长逐渐形成单键，其键长为1.357?，所
形成的新的氧氢键键长为1.009?，这时TBD得质子显碱性。之后中间体5再经由过渡态TS5→3+4生成产物3和4，我们得到其过渡态虚频为105.90?cm-1，此过程中TBD失去质子显酸性，即烯醇式8号氧原子上与16号氢之间的共价键逐渐减弱并断裂，16号氢与9号氧原子形成单键，8号氧原子重新形成碳氧双建；12号N与16号H之间的共价键逐渐增强，最终形成键，其键长为1.047?。与此同时，催化剂上14号N上的氮氢键逐渐减弱并协同9号氧原子与11号氢成键并最终形成产物3，4作为催化剂在反应前后没有变化。
反应中能量的相对变化见表1.6。由反应物1和催化剂形成中间体5和中间体5到产物3和催化剂4所经过的活化能值为37.43kJ/mol（见表2.3）。
基于对非催化反应和TBD催化反应结果的清楚认识，通过比较（无TBD催化时烯醇化的活化能为56.78kJ/mol；有TBD催化剂时烯醇化的反应活化能为37.43kJ/mol。），我们得出结论：TBD催化剂能有效降低初始的烯醇化步骤活化能，使反应易于进行。
1+4 TS1+4→5 5 TS5→1+4 3+4
?E(kJ/mol) 0 37.43 2.22 28.72 -18.20
?H(kJ/mol) 0 38.91 5.16 26.24 -20.97
?G(kJ/mol) 0 88.44 46.24 89.56 -9.71 （注：以结构1+4为能量0点）
表2.3 途径二（有TBD催化剂时所得相对能量）
Table 2.3 The second path(Have TBD catalyst income relative energy)
TS2→3TS1+4→5 TS5→3+4 虚频834.31i 674.46i 105.90i
表2.4 过渡态的频率
Table 2.4 Transition state of frequency
图2.1 两种途径的势能剖面图
Figure 2.1 Two paths of potential energy section
2.3 TBD的催化作用
通过两种途径的观察、思考与对比并结合势能剖面图（图2.1），TBD催化剂中两个氮起着重要的催化作用，在催化羟醛缩合反应时既起着碱性作用又起着酸性作用，并在反应中
发生着双质子协同反应，促使羟醛缩合反应的有效、高选择性进行。协同质子转移选择更优位置即位阻小，更易成键的原子，使质子从TBD到物质之间进行更好的线性转移。
3 结论
本文研究结果表明，采用密度泛函理论中的B3PW91在6-31G(d,p)和SDD基组上优化了羟醛缩合反应产物经中间态到产物的结构计算，进一步验证了羟醛缩合反应，得出通过两种途径比较，在没有TBD催化时，羟醛缩合需要较高的活化能才能烯醇化后转化成产物，但在催化剂TBD的协同下，进行双质子转移可以有效降低烯醇化时的活化能，使之反应更易进行。所以，通过羟醛缩合反应理论研究，TBD催化剂具有很高的催化活性，由反应势能剖面图可以方便观察到。
展望，为了更好的研究羟醛缩合反应，并对实验进行指导，寻找更好，催化效率更高，更廉价的催化剂成为羟醛缩合理论研究的新热点，如改变TBD的结构研究新催化剂类型，MTBD就是一种类似于TBD的新型催化剂[18-20]。
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A Theoretical Study of Aldol Reaction with TBD
Catalyst
Xing Jiangtao
（Grade07, Class1, Major chemistry, School of chemistry and environment science, Shaanxi University of Technology Hanzhong 723001, Shaanxi）
Tutor: Zhou Ke
Abstract:All geometry optimizations have been carried out by density functional theory (B3PW91) methods to study mechanism of aldol reaction with the 6-31G(d,p) basis bets. Two reaction paths are designed: One has TBD catalyst, the other has not TBD catalyst. The structures, vibration frequencies have been calculated. The energy change, enthalpy change and gibbs energy change are gained for every reaction step. The results show that TBD catalyst can remarkably reduce activation energy. When TBD takes part in reaction, it is concerted double proton transfer mechanism. The research can adapt to the other aldol reaction, which play important role for increasing the chain.
Key words:density functional theory; TBD; aldol reaction; activation energy；vibration frequency
羟醛缩合反应原理及运用
R －CH 2－CHO ＋ R 1－CH 2－CHO R －CH 2－CH －CH －CHO OH NaOH 溶液 R 1 我对羟醛缩合反应的理解 摘要：本文揭示了羟醛缩合反应的实质和原理，强调了羟醛缩合反应的使用和在高考试题 中的体现。 关键词：羟醛缩合 原理 反应历程 使用 一、羟醛缩合反应的概念： 在稀碱或稀酸的作用下， 两分子的醛或酮能够互相作用，其中一个醛（或酮）分子中的α-氢加到另一个醛（或酮）分子的羰基氧原子上，其余部分加到羰基碳原子上，生成一分子β-羟基醛或一分子β-羟基酮。这个反应叫做羟醛缩合或醇醛缩合。例如： 通过醇醛缩合，在分子中形成新的碳碳键，并增长了碳链。 二、羟醛缩合反应历程： 以乙醛为例说明如下： 第一步，碱与乙醚中的α-氢结合，形成一个烯醇负离子或负碳离子： 第二步是这个负离子作为亲核试剂，立即进攻另一个乙醛分子中的羰基碳原子，发生加成反应后生成一个中间负离子（烷氧负离子）。 第三步，烷氧负离子与水作用得到羟醛和OH 。 稀酸也能使醛生成羟醛，但反应历程不同。酸催化时，首先因质子的作用增强了碳氧双键的极化，使它变成烯醇式，随后发生加成反应得到羟醛。
生成物分子中的α-氢原子同时被羰基和β-碳上羟基所活化，所以只需稍微受热或酸的作用即发生分子内脱水而生成，α，β-不饱和醛： 凡是α-碳上有氢原子的β-羟基醛、酮都容易失去一分子水。这是因为α-氢比较活泼，并且失水后的生成物具有共轭双键，所以比较稳定。 除乙醛外，由其他醛所得到的羟醛缩合产物，都是在α-碳原子上带有支链的羟醛或烯醛。例如： 三、羟醛缩合反应在有机合成上有的使用 羟醛缩合反应在有机合成上有重要的用途，它能够用来增长碳链，并能产生支链。具有α-氢的酮在稀碱作用下，虽然也能起这类缩合反应，但因为电子效应、空间效应的影响，反应难以实行，如用普通方法操作，基本上得不到产物。一般需要在比较特殊的条件下实行反应。例如：丙酮在碱的存有下，能够先生成二丙酮醇，但在平衡体系中，产率很低。如果能使产物在生成后，立即脱离碱催化剂，也就是使产物脱离平衡体系，最后就可使更多的丙酮转化为二丙酮醇，产率可达70％～80％。二丙酮醇在碘的催化作用下，受热失水后可生成α，β-不饱和酮： 在不同的醛、酮分子间实行的缩合反应称为交叉羟醛缩合。如果所用的醛、酮都具有α-
羟醛缩合
中学化学竞赛试题资源库——羟醛缩合 A组 1．以乙烯为初始反应可制得正丁醇（CH3CH2CH2CH2OH）。已知两个醛分子在一定条件下可以自身加成。下式中反应的中间产物（Ⅲ）可看成是由（Ⅰ）中的碳氧双键打开，分另跟（Ⅱ）中的2－位碳原子和2－位氢原子相连而得。（Ⅲ）是一种3－羟基醛，此醛不稳定，受热即脱水而生成不饱和醛（烯醛）： 请运用已学过的知识和上述结出的信息写出由乙烯制正丁醇各步反应式。 2．醛可发生分子间的反应，生成羟基醛，如： 烯烃分子在一定条件下会发生二分子聚合，如： （1）HOCH2CH(CH3)CHO可由与两种醛合成（填结构简式） （2）HOCH2CH(CH3)CHO转变成(CH3)2C＝CH2须经过、、等较合理的反应过程（填反应类型名称） （3）将(CH3)2C＝CH2经二分子缩合后的生成物与氢气进行加成反应，所得有机物按系统命名法称为。 B组 3．有机物分子中，凡与官能团直接相连的碳原子称为α－碳原子，与α－碳原子连接的氢原子称为α－氢原子。在一定条件下含有α－氢原子的醛（或酮）能与另一分子醛（或酮）发生反应，其实质是一个α－氢原子加在另一个醛酮的氧原子上，其余部分加在羰基上形成羟醛。例如： 同时，羟醛不稳定，受热可脱水生成烯醛。 请用已学过的知识和所给信息回答下列问题： （1）现有一化合物A，是由B、C两物质通过上述类型的反应生成的。试根据A的结构简式写出B、C的结构式：
A：B：C： （2）利用有关物质可合成肉桂醛（－CH＝CHCHO）和乙酸丁酯。请在下列合成路线的方框中填出有关物质的结构简式： 4．肉桂醇是一种优质香精，由植物桂皮油中可分离出，也可以通过有机合成法制得，其结构简式为—CH＝CH—CHO。可通过下面的几步反应合成制得，下面式子中的A、B、C、D皆为有机物 OH—CH2OH＋HCl ①A＋H2O? ?→ ??-/ ②—CH2OH? ?→ ?氧化 B ③B＋C? ?一定条件 D ?→ ? ④D? ?一定条件—CH＝CH—CHO＋H2O ? ?→ 试回答 （1）A的结构简式为； （2）①步反应类型，④步反应类型； （3）写出③步反应的化学方程式。 5．我国盛产山茶子精油，用其主要成分柠檬醛可以与丙酮反应制取假紫罗兰酮，进而合成具有工业价值的紫罗兰酮。 柠檬醛假紫罗兰酮 又知：R－X＋H2O→R－OH＋HX（“R－”为烃基） 下面是一种有机物A的合成路线，请回答有关问题： 写出c、d、f的结构简式：c d f
羟醛缩合
第3章羟醛缩合和有关的反应 3.1 引言 开链化合物的立体控制反应在现代有机化学中是一个备受关注的问题，已发展出许多有用的方法用于具有刚性构象的复杂分子（如大环内酯合多环醛抗生素）的立体控制合成。醛醇缩合反应在生物合成中是一种基本的键形成反应，因而受到特别的注意。醛醇反应，即亲核试剂与亲电的羰基基团（及类似基团）的缩合反应，是构建不对称C－C键的最简单的，同时能满足不对称有机合成方法学的最严格要求的一类化学转化。在复杂分子的合成和在光学活性的小分子砌块的制备中，可以找到许多不对称醛醇缩合反应的实例[1]. 在复杂的天然产物的合成中，常常会遇到制备具有多个相邻的手性中心的中间体的任务。这类化合物的最有效的合成策略，是那种在连接二个反应片断的同时又建立起毗邻立体中心的策略。 在每一个前述的策略中，希望对于相对的(syn／anti)以及绝对的(R/S)立体化学都能实行控制 . 已有许多研究者报道了非对映选择性(对映选择性)醛醇缩合反应的结果。这些不对称醛醇缩合反应中的主要变化因素是金属抗衡离子、与这些离子键合的配体以及反应条件。下述几种方法可用于对醛醇反应进行不对称控制： 105
(1)底物控制：非手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对手性醛的加成(一般在α-位)．在这种情况下，按照Cram-Felkin-Ahn规则由优势过渡态来决定非对映选择性[2]． (2)试剂控制：手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对非手性醛的加成．最通用的获得手性烯醇盐的方法是通过手性辅剂以酯、酰胺(噁唑啉)、酰亚胺(噁唑烷酮)或硼烯醇盐的形式结合；手性烯丙基金属试剂通常也与手性配体结合． (3)双不对称反应：手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对手性醛的加成．当醛和试剂显示互补的面优先性(匹配对的情况)时，能够提高立体选择性；反之当它们的面优先性相反(错配对)时，立体选择性降低． 当与合适的配体配位时，许多金属抗衡离于(诸如Li，Mg，Zr，B，AI，Sb，Si，Ti)在不对称醛醇缩合反应中能提供良好的立体选择性．锂或镁形成络台物，它们通过Cram-Felkin-Ahn规则或配位控制加成提供选择性．钛的应用得到了极巧妙的、多样性的好结果，它与手性配体络合提供对映选择性的转化．硼烯醇盐由于其高对映选择性的传递性质而被证明具有广泛的用途．杂双金属催化剂和双核中心催化剂既能活化亲核试剂又能活化亲电试剂，它们贯穿了本章的讨论内容．可以说，只是从20世纪80年代早期开始，本论题才获得显著的进展．在本章中，我们试图介绍金属烯醇盐和有关的烯丙基金属衍生物对碳基化合物的加成反应的一些最重要的进展，如图3.1中的途径A和途径B所示的。 106
羟醛缩合
1．已知醛在一定条件下可以发生如下转化： 物质B是一种可以作为药物的芳香族化合物，请根据下图（所有无机产物均已略去）中各有机物的转变关系回答问题： （1）A、B的结构简式为：A B 。 （2）G、D反应生成H的化学方程式是。 （3）一定条件下，能够与1mol F发生反应的H2的最大用量是mol。 （4）G有多种同分异构体，其中能与金属钠反应且苯环上只有一个取代基的同分异 构体的结构简式为。
2. 有机化合物G是合成维生素类药物的中间体，其结构简式为： 已知： G的合成路线如下： 其中A~F分别代表一种有机化合物，合成路线中部分产物及反应条件已略去 请回答下列问题： （1）G的分子式是，G中官能团的名称是。 （2）第①步反应的化学方程式是。 （3）B的名称（系统命名）是。 （4）第②~⑥步反应中属于取代反应的有（填步骤编号）。 （5）第④步反应的化学方程式是。 （6）写出同时满足下列条件的E的所有同分异构体的结构简式。 ①只含一种官能团；②链状结构且无—O—O—；③核磁共振氢谱只有两种峰。
3．软质隐形眼镜材料W 、树脂X 的合成路线如下： （1）A 中含有的官能团名称是 。 （2）甲的结构简式是 。 （3）B → C 反应的化学方程式是 。 （4）B 有多种同分异构体。属于酯且含有碳碳双键的同分异构体共有 种（不考虑顺反异构，下同），写出其中能发生银镜反应，且含有甲基的所有同分异构体的结构简式是 。 （5）已知F 的相对分子质量为110，分子中碳原子、氢原子数都是氧原子数的3倍，苯环上的氢原子化学环境都相同。则F 还能发生的反应是（填序号） 。 a ．加成反应 b ．氧化反应 c ．加聚反应 d ．水解反应 （6）写出树脂X 可能的结构简式（写出一种即可） 。 （7）E 的分子式为C 10H 14O 2，含三个甲基，苯环上的一溴代物有两种。生成E 的化学方程 式是 。 ‖ O 2OH X W ） ∣ ∣ R 已知：H―C―H + R―CH 2―CHO CH 2―CH―CHO CH 2＝C―CHO ‖ O OH ∣ R -H 2O
有机小分子催化不对称羟醛缩合反应的研究
有机小分子催化不对称羟醛缩合反应的研究 不对称羟醛缩合反应是有机合成中最有效的碳—碳键形成反应之一。反应产物β-羟基酮的特殊结构，使其在天然产物的合成中占有非常重要的地位[1]。发展不对称羟醛缩合反应成为有机合成化学中的一项热门研究课题。 不对称羟醛缩合反应大体可以分成两类：一类是将底物酮或酯衍生为烯醇的形式进行反应，如Mukaiyama Aldol 反应[2]；另一类是醛与酮之间的直接不对称羟醛缩合反应(Scheme 1)，如有机小分子的不对称催化反应。这类反应因具有操作简单和原子经济性的显著优点而成为化学家们近年来的研究热点。 有机小分子作为不对称催化剂，还具有许多特殊的优点：与过渡金属催化剂相比，无毒无害易得、反应体系无重金属残留、较小的分子量、易于从产物中分离出来重复利用等特点，符合当前大力倡导的环境友好的绿色化学要求。脯氨酸是不对称合成反应中最常用的催化剂[3,4]，其分子中既有羧基又有氨基，反应中生成的亚胺或烯胺中间体结构较为稳定，反应条件易于控制，因此，在不对称羟醛缩合反应中应用广泛。本文将主要讨论脯氨酸催化的不对称羟醛缩合反应予以介绍。 1 非水相中的不对称羟醛缩合反应
1.1 脯氨酸及其衍生物 1.1.1 L-脯氨酸 早在20世纪70年代, Hajos[5a]和Eder[5b]就发现脯氨酸能够催化分子内的羟醛缩合反应, 并具有高度的对映异构体选择性和较高的化学产率。该反应还被人们用来合成许多有用的化合物[6], 特别是用于类固醇和许多天然产物的合成中[7]。后来有关这方面的研究鲜有报道。直到2000年, Barbas和List 等[8]报道了脯氨酸催化的分子间不对称羟醛缩合反应, 并进行了深入的研究(Eq.1),大大拓宽了这一反应的应用前景。 Barbas研究小组[8a]首先以丙酮和对硝基苯甲醛作为反应物，研究了各种氨基酸对此反应的催化能力。研究结果表明：五元环效果最好，四元环次之，六元环活性很低，而非环状结构的普通氨基酸几乎没有催化活性。把羧基变成酰胺也不发生反应，这说明羧基的质子在催化反应中也起了关键作用。 作者由此对脯氨酸催化反应的机理进行了假设(Scheme 2)，认为脯氨酸类似于醛缩酶(micro-aldo-ase)的功能,它不仅提供亲核的氨基基团，而且羧基可作为一种酸/碱助催化剂，可以促进机理中每一个单独步骤,包括：(a)氨基的亲核进攻, (b)醇氨中间体的脱水，(c)亚胺的脱质子化作用，(d)碳—碳键形成, (e, f)亚胺-醛中间物的水解。近年来陆续有文献对此反应机理进行报道[9]，通过计算等多方面研究，证实了这种独特新颖的不对称羟醛缩合反应可能是通过上述烯胺机理进行的。
Hajos–Parrish反应 脯氨酸催化羟醛缩合
Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert反应 （Hajos–Parrish[1][2]–Eder–Sauer–Wiechert[3] reaction） 由脯氨酸催化的不对称羟醛反应。此反应以其在罗氏（Hajos、Parrish）和先灵公司（Eder、Sauer、Wiechert）的早期研究者的名字而命名。这是有机催化的早期例子，也是第一个实现的非金属催化的羟醛反应。最早是在20世纪70年代由Hajos 和Parrish 发现，如下图所示： 他们以非手性的三酮作为原料，用天然存在的手性脯氨酸作为催化剂，用3mol％的(S)-(-)-脯氨酸，就可以100％产率和93％ee实现底物的分子内羟醛反应。反应是在二甲基甲酰胺中进行，温度适中。他们也因此分离出了羟醛加成产物——双环酮醇。该加成产物最近才有人利用该实验再次分离出来。[4] 先灵公司的研究组则将反应在非生理条件下进行，以47mol％的(S)-脯氨酸催化，80°C下，在1N 高氯酸的乙腈溶液中进行反应。他们因此无法分离出酮醇产物，只得到了失水后产生的羟醛缩合产物（(7a S)-7a-甲基-2,3,6,7-四氢吲哚-1,5-二酮）。 [5] Hajos 和Parrish 接下来又用圆二色谱和单晶X射线衍射对上述酮醇产物的结 构进行了分析，结果显示酮醇中的六元环为椅型构象，其中角甲基占据直键、羟基占平键，与洋地黄糖苷元（digitoxigenin）中CD环的构象类似（左下图）。[6]但是，酮醇产物的7a-乙基类似物则不然，该分子中乙基处于平键、羟基处于直键，以避免另一构象中乙基与C-4 和C-6 之间更为强烈的1,3-二轴交互作用（右下图）。 2000年[7][8]，List 和Barbas 等人尝试用简单的仲胺来模拟以烯胺活化机理催化羟醛反应的天然Ⅰ型醛缩酶[9]，选用(S)-脯氨酸来做丙酮和对硝基苯甲醛的分子间直接羟醛反应，实现了68％产率、76％ee。[10]一般认为这标志着有机催化复兴的开始。有机催化的分子间羟醛反应也被称为List-Barbas 羟醛反应。[11]
无溶剂反应：羟醛缩合反应
无溶剂反应：羟醛缩合反应 一、实验目的 （1）掌握羟醛缩合无溶剂反应的原理。 （2）巩固熔点的测定方法和重结晶技术。 二、实验原理： 羟醛缩合反应是一种增长碳链的有效方法，是有机合成化学的重要内容。在稀碱的催化下，含有α-氢的醛被碱夺取一个质子，生成负碳离子，进而形成较为稳定的烯醇负离子（酸同样可以促进羰基化合物的烯醇化），烯醇负离子可以和反应物的另一个分子中的羰基基团进行亲核加成生成β-羟基醛，β-羟基醛在加热条件下容易脱水，形成的最终产物为α，β-不饱和醛。碱催化的羟醛缩合反应机理如下： R H H - H+ R H O - H R O O- + R OH H R O -H O R R H O α α β β 如果使用两种不同的含有α-氢的醛，则可得到四种羟醛缩合产物的混合物，而不是我们希望的交叉缩合的产物。交叉羟醛缩合反应的方程式如下：
R H H O R' H H O + R' R' H R OH R' O H R' R H R R H + + 交叉羟醛缩合反应 同种分子羟醛缩合反应 然而，如果仅有一种羰基化合物，则α-氢去质子化后形成烯醇负离子就可以和其它含有羰基的化合物发生交叉羟醛缩合反应得到希望得到的产物，从而提高产物的合成效率。例如苯甲醛不能转化成烯醇化物，可以与丙酮产生的烯醇负离子发生反应，就是一个成功的交叉羟醛缩合反应，其反应式如下： O H + H 3C O CH 3 OH O CH 3 O CH 3 由于空间位阻的关系，两分子的酮（丙酮和甲基酮除外）发生羟醛缩合反应，通常生成的产物量很少。如果在反应过程中将产物从系统中不断取出，则可以提高产率。 在本实验中，将探索3，4-二甲氧苯甲醛和1-茚酮的羟醛缩合反应。其反应如下： H 3CO H 3CO H O + O NaOH O OCH 33 与典型的羟醛缩合反应实验步骤相比，这个反应将在无溶剂条件下进行。研究显示，很多反应不需溶剂就能很好地进行，这意味着在有机合成中可能不再需要通过选择溶剂来提高反应效率。这些
缩合反应
6 缩合 反应 缩合反应一般指两个或多个有机化合物分子形成较大的分子的反应，此外缩合反应也可以发生在分子内。缩合过程常伴有小分子消除。 通过缩合反应可以形成碳碳键、碳杂键，进而达到增碳、引入官能团以及成环等目的，在药物合成中占有重要地位。 本章内容主要为含活泼氢化合物(醛、酮和酯)之间的缩合反应。 6.1alpha-羟烷化、alpha-卤烷化和alpha-氨(胺)烷化反应 指在底物分子的某位置引入alpha-羟烷基、alpha-卤烷基和alpha-氨烷基的反应。 alpha是指羟基(卤素和氨(胺)基)直接与引入的烷基的碳相连。 6.1.1alpha-羟烷化 (1)羰基alpha碳的alpha-羟烷化(羟醛缩合) 具活泼氢的醛(酮)在碱(或酸)的催化下，自身或交叉缩合，生成beta-羟基醛或酮的反应。最初是因为烯醇负离子对一个醛(aldehyde)加成得到醇(alcohol)而得名(aldol)。反应机理为烯醇(负离子)对羰基的亲核加成。
①具活泼氢的醛或酮的自身缩合 反应可以是碱催化的。根据反应条件的不同，生成的beta-羟基醛或酮可以发生消除而生成烯，如丁醛的羟醛缩合反应。 也可以用酸催化，比如硫酸、盐酸以及离子交换树脂等。 碱能催化的原因在于碱可以夺取底物的质子，使其形成烯醇负离子；酸能催化的原因在于酸既能质子化羰基，使之更容易被亲核试剂进攻，也能帮助烯醇式的形成，又能催化脱水。
对称酮缩合产物单一。对于不对称酮，不论碱催化或酸催化，反应主要发生在含氢较多的alpha碳原子上，得到beta羟基酮或其脱水物。 ②芳醛与具活泼氢的醛或酮的缩合 芳醛与具活泼氢的醛或酮的缩合可生成b羟基芳丙醛(酮)，并进一步消除生成更稳定的芳丙烯醛(酮)，即Claisen-Schmidt反应。
羟醛缩合练习题
羟醛缩合练习题 A组 1．以乙烯为初始反应可制得正丁醇（CH3CH2CH2CH2OH）。已知两个醛分子在一定条件下可以自身加成。下式中反应的中间产物（Ⅲ）可看成是由（Ⅰ）中的碳氧双键打开，分另跟（Ⅱ）中的2－位碳原子和2－位氢原子相连而得。（Ⅲ）是一种3－羟基醛，此醛不稳定，受热即脱水而生成不饱和醛（烯醛）： 请运用已学过的知识和上述结出的信息写出由乙烯制正丁醇各步反应式。 2．醛可发生分子间的反应，生成羟基醛，如： 烯烃分子在一定条件下会发生二分子聚合，如： （1）HOCH2CH(CH3)CHO可由与两种醛合成（填结构简式） （2）HOCH2CH(CH3)CHO转变成(CH3)2C＝CH2须经过、、等较合理的反应过程（填反应类型名称） （3）将(CH3)2C＝CH2经二分子缩合后的生成物与氢气进行加成反应，所得有机物按系统命名法称为。 3．已知醛在一定条件下可以发生如下转化： 物质B是一种可以作为药物的芳香族化合物，请根据下图（所有无机产物均已略去）中各有机物的转变关系回答问题： （1）A、B的结构简式为：A B 。 （2）G、D反应生成H的化学方程式是。 （3）一定条件下，能够与1mol F发生反应的H2的最大用量是mol。 （4）G有多种同分异构体，其中能与金属钠反应且苯环上只有一个取代基的同分异构体的结构简式为。
4．今年是杰出的奥地利化学家约瑟夫·劳施密特（Josef Loschmidt）逝世110周年，1861年他著的《化学研究》第一卷中就有如下左图物质圈图，即肉桂酸结构（如右侧图） 肉桂酸的合成路线如下： 已知：① ② 试回答下列： （1）D的结构简式为：。 （2）属于消去反应的有：（填序号） （3）与肉桂酸互为同分异构体且能使溴的四氯化碳溶液褪色还能与碳酸氢钠溶液反应的异构体有：、、、。 （4）肉桂酸苄酯是一种重要的定香剂，是由肉桂酸与苯甲醇反应得到的，写出该反应的化学方程式：。 B组 5．下面是一种有机物A的合成路线，请回答有关问题： 写出a～f的结构简式： 6．我国盛产山茶子精油，用其主要成分柠檬醛可以与丙酮反应制取假紫罗兰酮，进而合成具有工业价值的紫罗兰酮。 柠檬醛假紫罗兰酮 又知：R－X＋H2O→R－OH＋HX（“R－”为烃基） 下面是一种有机物A的合成路线，请回答有关问题：
羟醛缩合练习题
1．以乙烯为初始反应可制得正丁醇（CH3CH2CH2CH2OH）。已知两个醛分子在一定条件下可以自身加成。下式中反应的中间产物（Ⅲ）可看成是由（Ⅰ）中的碳氧双键打开，分另跟（Ⅱ）中的2－位碳原子和2－位氢原子相连而得。（Ⅲ）是一种3－羟基醛，此醛不稳定，受热即脱水而生成不饱和醛（烯醛）： 请运用已学过的知识和上述结出的信息写出由乙烯制正丁醇各步反应式。 2．醛可发生分子间的反应，生成羟基醛，如： 烯烃分子在一定条件下会发生二分子聚合，如： （1）HOCH2CH(CH3)CHO可由与两种醛合成（填结构简式） （2）HOCH2CH(CH3)CHO转变成(CH3)2C＝CH2须经过、、等较合理的反应过程（填反应类型名称） （3）将(CH3)2C＝CH2经二分子缩合后的生成物与氢气进行加成反应，所得有机物按系统命名法称为。 3．已知醛在一定条件下可以发生如下转化： 物质B是一种可以作为药物的芳香族化合物，请根据下图（所有无机产物均已略去）中各有机物的转变关系回答问题： （1）A、B的结构简式为：A B 。 （2）G、D反应生成H的化学方程式是。 （3）一定条件下，能够与1mol F发生反应的H2的最大用量是mol。 （4）G有多种同分异构体，其中能与金属钠反应且苯环上只有一个取代基的同分异构体的结构简式为。
羟醛缩合练习题参考答案 1 ①CH2＝CH2＋H2O→CH3CH2OH ②2CH3CH2OH＋O2→2CH3CHO＋2H2O或将①、②合并：2CH2＝CH2＋O2→2CH3CHO ③CH3CHO＋CH3CHO→CH3CH(OH)CH2CHO ④CH3CH(OH)CH2CHO→CH3CH＝CHCHO＋H2O ⑤CH3CH＝CHCHO＋2H2→CH3CH2CH2CH2OH 2 （1）HCHO CH3CH2CHO （2）消去加成消去（3）2,2,4—三甲基戊烷 3 （1）A：－CHO B：－CH＝CH－CHO （2）－CH2CH2COOH＋HOCH2CH2－ －CH2CH2COOCH2CH2－＋H2O （3）5 （4）－CH2CH(OH)CH3－CH(OH)CH2CH3 －CH(CH3)CH2OH －C(CH3)2OH
缩合反应
第五章缩合技术 本章教学设计 工作任务 通过本章的学习及本课程的实训，完成以下三个方面的工作任务： 1. 围绕典型药品生产过程，会采用醛酮缩合法生产羧酸酯类产品； 2. 利用氨甲基化技术生产医药中间体； 3.会利用缩合反应技术进行β–苯丙烯酸、β–羟基酸酯、α,β–不饱和酸酯产品的生产。 学习目标 1.掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用。 2.掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反应（Knoevenagel反应）的主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用； 3.掌握Perkin反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用； 4.掌握Reformatsky反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用； 5.熟悉酯缩合反应的类型，掌握酯—酯缩合反应机理、主要影响因素及反应条件，了解酯缩合反应在药物合成中的应用； 学时安排 课堂教学8学时 现场教学4学时 实训项目 项目一：苯妥英钠的制备（安息香缩合） 项目二：维生素B6中间体的制备（克莱森缩合的操作）
学习目标 1． 掌握缩合技术的概念、常见的重要缩合反应的类型； 2． 掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用。 第五章 缩合技术 第一节 醛酮化合物之间的缩合 ☆一、羟醛缩合 具有活性α–氢的醛或酮在酸或碱催化作用下生成β-羟基醛（或酮）的反应称为羟醛缩合。其通式表示如下： 1．同分子醛、酮自身缩合 （1）反应历程 RC H 2 C R / O B RC H C R / O HB B HB RC H 2 C C H C R / O R / R O RC H 2 C C H C R / O H R / R O
羟醛缩合反应在有机化学中的应用
羟醛缩合反应在有机化学中的应用 摘要：羟醛缩合反应是一个重要的有机化学反应，它在有机合成中有着广泛的应用。羟醛缩合反应是指含有活性α氢原子的化合物如醛、酮、羧酸和酯等，在催化剂的作用下与羰基化合物发生亲核加成，得到α-羟基醛酮或酸，或进一步脱水得到α，β-不饱和醛酮或酸酯的反应。① 分子间的羟醛缩合经常被用来合成一些β-羟基化合物，如1，3-丙二醇、l，3-丁二醇和新戊二醇等。其可作为进一步生产香料、药物等多聚物或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二酯(PBT)和聚对苯二甲酸丙二醇酯(PTT)等高聚物的单体；缩合脱水产物α，β-不饱和醛氧化得到相应的可广泛用作精细化工生产原料的羧酸，如2，2-二羟甲基丙酸可用作水性氨脂扩链剂以及制备聚酯、光敏树脂和液晶，2-甲基-2-戊烯酸是具有水果香味的食用香料，可广泛用于食品加工业和其它日化香精产业；此外，α，β-不饱和醛完全氢化时得到饱和伯醛，可用作溶剂或制造洗涤剂、增塑剂。② 关键词：羟醛缩合有机反应应用 羟醛缩合反应的机理： 羟醛缩合反应是指含有活性α氢原子的化合物如醛、酮、羧酸和酯等，在催化剂的作用下与羰基化合物发生亲核加成，得到α-羟基醛或酸。有α氢原子的化合物如醛、酮、羧酸和酯分子中，由于羰基的吸电子诱导作用以及碳氧双键和α碳上碳氢σ键之间的σ-π超共轭效应，使得α碳上氢上的电子云密度较低，具有较强的酸性和活性。 羟醛缩合反应既可以在酸催化下反应，也可以在碱催化下反应。 在酸催化下，羰基转变成烯醇式，然后烯醇对质子化的羰基进行亲核加成，得到质子化的β-羟基化合物。由于α氢同时受两个官能团的影响，其化学性质活泼，在经质子转移、消除可得α，β-不饱和醛酮或酸酯。 在碱性催化剂下，首先生成烯醇负离子，然后烯醇负离子再对羰基发生亲核加成，加成产物再从溶剂中夺取一个质子生成β-羟基化合物。得到的β-羟基化合物在碱作用下可失水生成α，β-不饱和醛酮或酸酯。③ 故羟醛缩合从机理上讲，是碳负离子对羰基碳的亲核加成。烯醇负离子具有两位反应性能，一种是碳负离子进行亲核加成，另一种是氧负离子进行亲核加成。一般来说，碳负离子的亲核性能强，氧负离子的碱性强，故在亲核反应是，主要是碳负离子作为亲核试剂去进攻。 羟醛缩合反应的分类及应用： 羟醛缩合反应可分为自身缩合和交叉缩合。 自身缩合可以是分子间的，也可以是分子内的。醛分子间的自身缩合平衡常数较大，故反应可顺利进行，反应条件也较温和，故可用于合成特定的醛。酮分子间的自身缩合平衡常数很小，故需要采用特殊的方法是反应向右推动，如加入催化剂、强碱环境，或是用索氏提取器分离产物。一般来说，此类反应的产率较低，应用不多。 当分子内既有羰基又有烯醇负离子时，可发生分子内的羟醛缩合反应，得到关环产物。特别是合成五、六元环时，反应顺利，产率较高。该反应被广泛用于制备α，β-不饱和环酮。如： 有机合成中应用最多的是交叉羟醛缩合，即利用两个不同的醛或酮进行混合羟醛缩合反应，可得到α，β-不饱和醛酮。如果两反应物都有活泼的α氢，将得到四种混合产物，若产物难以分离，这就没有多大的
羟醛缩合
羟醛缩合 具有α-Ｈ的醛，在碱催化下生成碳负离子，然后碳负离子作为亲核试剂对醛酮进行亲核加成，生成β－羟基醛，β－羟基醛受热脱水成不饱和醛。在稀碱或稀酸的作用下，两分子的醛或酮可以互相作用，其中一个醛（或酮）分子中的α-氢加到另一个醛（或酮）分子的羰基氧原子上，其余部分加到羰基碳原子上，生成一分子β-羟基醛或一分子β-羟基酮。这个反应叫做羟醛缩合或醇醛缩合。通过醇醛缩合，可以在分子中形成新的碳碳键，并增长碳链。 羟醛缩合反应历程 以乙醛为例说明如下： 第一步，碱与乙醛中的α-氢结合，形成一个烯醇负离子或负碳离子：第二步是这个负离子作为亲核试剂，立即进攻另一个乙醛分子中的羰基碳原子，发生加成反应后生成一个中间负离子（烷氧负离子）。 第三步，烷氧负离子与水作用得到羟醛和OH。 稀酸也能使醛生成羟醛，但反应历程不同。酸催化时，首先因质子的作用增强了碳氧双键的极化，使它变成烯醇式，随后发生加成反应得到羟醛。生成物分子中的α-氢原子同时被羰基和β-碳上羟基所活化，因此只需稍微受热或酸的作用即发生分子内脱水而生成，α，β-不饱和醛。凡是α-碳上有氢原子的β-羟基醛、酮都容易失去一分子水。这是因为α-氢比较活泼，并且失水后的生成物具有共轭双键，因此比较稳定。除乙醛外，由其他醛所得到的羟醛缩合产物，都是在α-碳原子上带有支链的羟醛或烯醛。羟醛缩合反应在有机合成上有重要的用途，它可以用来增长碳链，并能产生支链。具有α-氢的酮在稀碱作用下，虽然也能起这类缩合反应，但由于电子效应、空间效应的影响，反应难以进行，如用普通方法操作，基本上得不到产物。一般需要在比较特殊的条件下进行反应。例如：丙酮在碱的存在下，可以先生成二丙酮醇，但在平衡体系中，产率很低。如果能使产物在生成后，立即脱离碱催化剂，也就是使产物脱离平衡体系，最后就可使更多的丙酮转化为二丙酮醇，产率可达70％～80％。二丙酮醇在碘的催化作用下，受热失水后可生成α，β-不饱和酮。 羟醛缩合 其他羟醛缩合反应 具有α-氢的酮在稀碱作用下，虽然也能起这类缩合反应，但由于电子效应、空间效应的影响，反应难以进行，如用普通方法操作，基本上得不到
精细有机缩合反应
第十二章缩合 12.1概述 缩合反应的涵义很广，凡是两个分子互相作用失去一个小分子，生成一个较大分子的反应，以及两个分子通过加成作用生成一个较大分子的反应都可称作“缩合反应”。本章只讨论脂链中亚甲基和甲基上的酸性活泼氢被取代而形成新的碳.碳键的缩合反应。它既有C-烃化反应，也有C-酰化反应，但是有其共同的特点，因此单列一章。通过这类缩合反应可制得一系列精细化工产品。 12.1.1脂链中亚甲基和甲基上的氢的酸性 脂链中亚甲基和甲基上有较强的吸电基时，这个亚甲基或甲基上的氢一般都表现出一定的酸性，其酸性可以用pKa值来表示，即酸性越强，pKa越小，如表14.1(p324)所示。 由表14.1可以看出，各种吸电基Y对α-甲基上氢的活化能力的次序如下: 在亚甲基上连有两个吸电基X和Y时，亚甲基上氢原子的酸性明显增加。 12.1.2一般反应历程 在上述吸电基的α碳原子上的氢具有一定酸性，在碱(B)的催化作用下，可以脱质子而形成碳负离子。例如: 这类碳负离子可以与醛、酮、羧酸酯、羧酸酐以及烯键和炔键发生亲核加成反应或者与卤烷发生亲核取代反应，形成新的碳.碳键而得到多种类型的产物。对于不同的缩合反应需要使用不同的碱催化剂，而很少采用酸催化剂，这将在以后分别叙述。 12.2醛醇缩合反应 含有活泼α氢的醛或酮在碱或酸的催化作用下生成β-羟基醛或β-羟基酮的反应统称为Aldol缩合反应，中文译名为醛醇缩合反应。它包括醛醛缩合、酮酮缩合和醛酮交叉缩合三种反应类型。
12.2.1催化剂 Aldo1缩合反应一般都采用碱催化法。最常用的碱催化剂是氢氧化钠水溶液，有时也用到氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钡、氢氧化钙以及醇钠和醇铝等。 12.2.2一般反应历程 以乙醛的自身缩合为例，它在碱的作用下先脱质子生成碳负离子，后者再与另一分子乙醛中的羰基碳原子发生亲核加成反应而生成3-羟基丁醛(英文名Acealdol，简称Aldol)。 决定反应速度的最慢步骤是亲核加成反应。 如果醛分子中有两个以上活泼α-氢，而且缩合时反应温度较高和催化剂的碱性较强，则β-羟基醛可以进一步发生消除反应，脱去一分子水而生成不饱和醛。例如: 为了保证各步反应的收率，消除脱水反应也可另外在酸性催化剂(例如稀硫酸，乙酸等)存在下完成。 上述生成α,β-不饱和醛和α,β-不饱和酮的反应也叫Aldol缩合。 12.2.3醛醛缩合 醛醛缩合可分为同分子醛的自身缩合和异分子醛之间的交叉缩合两大类。它们在工业生产上都有重要用途。 12.2.3.1同分子醛的自身缩合
Knoevenagel缩合反应
Knoevenagel缩合反应 文献综述 1.摘要 Knoevenagel缩合反应是有机化学中较常见的一个反应。本文在综合大量文献的成果基础上，简述了这一反应，分析了其可能的反应机理和影响反应进行的动力学、热力学因素，列举了此反应在有机合成方面的广泛应用，对Knoevenagel缩合反应的研究提出了新的展望。 2.正文 2.1反应简述 Knoevenagel缩合反应（脑文格反应；克诺维纳盖尔缩合反应；柯诺瓦诺格缩合反应；克脑文盖尔缩合反应），又称Knoevenagel反应： 含有活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱催化下，发生失水缩合生成α,β-不饱和羰基化合物及其类似物。 图1 Knoevenagel缩合反应通式 Z 基是吸电子基团，一般为 -CHO、-COR、-COOR、-COOH、-CN、-NO2等基团。两个 Z 基团可以相同，也可以不同。-NO2基团的吸电子能力很强，有一个就足以产生活泼氢。 常用的碱性催化剂有哌啶、吡啶、喹啉和其他一级胺、二级胺等。常用的活泼亚甲基化合物有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙酰乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等，但事实上任何含有能被碱除去氢原子的 C-H 键化合物都能发生此反应。反应一般在苯或甲苯中进行，同时将产生的水分离出去，此法所用温度较低，产率高。
Knoevenagel 反应是对Perkin反应的改进，将酸酐改为活泼亚甲基化合物。由于活泼氢的存在，使得弱碱作用下，能产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。弱碱的使用避免了醛酮的自身缩合，因此除芳香醛外，酮和脂肪醛均能进行反应，扩大了适用范围。 Knoevenagel 反应是制备α,β-不饱和化合物的常用方法之一。 2.2 发现历史 这个反应最早是由德国化学家亚瑟·汉斯（Arthur Hantzsch）发现的，1885年，他用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和氨反应，发现生成了对称的缩合产物 2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，也生成了少量的 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯，这是有关 Knoevenagel 反应的最早纪录。[1] 1894年，德国化学家 Emil Knoevenagel 从多个方面对这一反应作了进一步研究，他发现任何一级和二级胺都可以促进反应进行；反应可以分步进行；而且丙二酸酯可以代替乙酰乙酸乙酯作为活性的亚甲基化合物。[2] 两年之后，Knoevenagel 又开始了对这个反应的研究，他发现，在室温或 0℃时，苯甲醛与过量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下，会生成双加成物 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。他的一个助手重复了这个实验，在冷却一步上消耗了更少的时间，结果发现得到的产物与之前的产物不同，这次的产物是缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯与上述双加成物的混合物。进一步的研究又发现，如果使用等摩尔的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，将反应温度控制在0 °C，那么两者之间的反应便可以定量生成缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯，而基本上不产生加成物。[6]这便是现今所看到的 Knoevenagel 反应的雏形，缩合产物苄叉（或烷叉）乙酰乙酸乙酯也被称为 Knoevenagel 产物。但实际上，Claisen 等早在十余年前就已经通过其他方法得到该类型的化合物了[3]，只不过 Knoevenagel 所用的方法和条件更温和一些而已。 此后的研究表明，如果用原始反应条件处理苄叉乙酰乙酸乙酯，又可得到双加成物，从而证实了苄叉乙酰乙酸乙酯是双加成物生成过程中的中间产物。 2.3 反应机理 Knoevenagel 是由碱催化的缩合反应，类似于羟醛缩合反应。根据所用碱种类的不同，可以有两种可行的机理。 2.3.1亚胺—亲核加成机理 该观点认为反应历程中，醛或酮先与胺缩合为亚胺，然后再与失去α氢的活泼碳负离子加成，最后再消去形成双键。以哌啶催化下醛与乙酰乙酸乙酯的反应为例：