新型二酰胺类杀虫剂对鱼尼丁受体作用的分子机理
昆虫学报Acta Entomologica Sinica ,June 2008,51(6):646-651基金项目:国家重点基础研究发展规划(“973”计划)(2003C B114403)
作者简介:唐振华,男,1939年生,江苏江阴人,研究员,博士生导师,研究方向为杀虫剂分子毒理学,T el.:021*********;E 2mail :tangzh @sh1631net
收稿日期Received :2008202204;接受日期Accepted :2008204214
新型二酰胺类杀虫剂对鱼尼丁受体作用的分子机理
唐振华1
,陶黎明
2
(11中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所,上海 200032;21上海市农药研究所,上海 200032)
摘要:最近发现了一类新型二酰胺类杀虫剂———氟虫酰胺和氯虫酰胺,其作用靶标是鱼尼丁受体(ryanodine
receptors ,RyRs )。本文对RyR 的结构与功能、电压门控钙离子通道和鱼尼丁受体钙离子释放通道对细胞质钙离子
内环境稳定的调节以及二酰胺类杀虫剂对RyRs 作用的分子机理进行综述。二酰胺类杀虫剂使昆虫RyR 通道处于持续的开放状态,引发钙离子从肌质网腔内大量释放,破坏了细胞质钙离子内环境的稳定,从而产生不同的药物学特性。这些变化都是由一个不同于鱼尼丁在RyR 上的结合部位介导的。该类杀虫剂的作用对昆虫RyRs 是高度专一的,结果产生选择毒性。由于二酰胺类杀虫剂的结构独特,作用方式新颖,对鳞翅目害虫效果好、杀虫谱广,对各种益虫和天敌安全,并对现用的杀虫剂无交互抗性,故它们非常适合于抗性治理和IP M 。关键词:二酰胺类杀虫剂;鱼尼丁受体;钙离子内环境稳定;钙离子通道;分子机理中图分类号:Q965 文献标识码:A 文章编号:045426296(2008)0620646206
Molecular mechanism of action of novel diamide insecticides on ryanodine receptor
T ANG Zhen 2Hua 1,T AO Li 2Ming 2
(11Institute of Plant Physiology and Ecology ,Shanghai Institutes for Biological Sciences ,Chinese Academy of Sciences ,Shanghai 200032,China ;21Shanghai Pesticide Research Institute ,Shanghai 200032,China )
Abstract :Diamide insecticide flubendiamide and chlorantraniliprole ,with ryanodine receptors (RyRs )as targets,were recently discovered.Here we reviewed the structure and function of RyR ,regulation of intracellular calcium homeostasis by v oltage 2gated calcium channel and RyR Πcalcium release channel and m olecular mechanisms of action of diamide insecticides on RyRs.Diamide insecticides stabilize insect RyR channels to open state ,ev oking massive calcium release from intracellular stores ,and then disrupt the calcium homeostasis ,and possess distinct pharmacological characteristics ,which are mediated by a binding site different from that of ryanodine.The action of this class of insecticides is highly specific to insect RyRs and results in selective toxicity.Diamide insecticides have a unique chemical structure and a novel m ode of action and show excellent efficacy ,a broad insecticidal spectrum against lepidopterous insect pests ,excellent safety against various beneficial arthropods and natural enemies ,and no cross 2resistance to existing insecticides.They will be very suitable for insecticide resistance management and IPM programs.
K ey w ords :Diamide insecticides ;ryanodine receptor ;intracellular calcium homeostasis ;calcium channel ;m olecular mechanism
细胞质的Ca 2+
内环境稳定一直认为是害虫防
治的极好靶标,因为Ca 2+
作为第二信使在许多生命过程中起着关键作用,其中包括肌肉收缩、神经递质释放、腺体分泌和转录调控等。如能选择性地扰乱
或破坏细胞质Ca 2+
内环境的稳定性(intracellular
calcium homeostasis ),则就可发现作用方式独特的新
型杀虫剂。经长期研究,日本农药公司终于在1998年成功地从邻苯二甲酰胺类化合物(phenalic acid diamides,PADAs )中发现了氟虫酰胺(flubendiamide )。继后,美国杜邦公司以该化合物为
导化合物———邻甲酰氨基苯甲酰胺类(anthranic diamides,ADAs),通过结构修饰和构效研究,于2000年发现了氯虫酰胺(chlorantraniliprole,即rynaxypyr T M)。该化合物不仅在结构上与氟虫酰胺相似,即都具有二酰胺基元(diamide m otif),故称它们为二酰胺类杀虫剂(diamide insecticides),而且都作用于鱼尼丁受体(RyRs)。这类杀虫剂是一类对鳞翅目害虫高效,对哺乳动物低毒、安全,作用机理独特,无交互抗性和对环境友好的新型杀虫剂(T ohnishi et al.,2005)。在杀虫剂发展史上,该类杀虫剂是继以吡虫啉为代表的新烟碱类杀虫剂后的又一个新的突破。关于该类杀虫剂的发现和发展已有不少学者作了综述(Jefferies et al.,1997;T ohnishi et al.,2005; Lahm et al.,2005;柴宝山等,2007;Selby et al., 2007;Seo et al.,2007)。本文对RyR的结构与功能,电压门控钙离子通道(v oltage2gated calcium channel,VgCaC)和鱼尼丁受体钙离子释放通道(RyRΠcalcium release channel,RyRΠCRC)对细胞质钙离子内稳定的调节以及二酰胺类杀虫剂对RyRs作用的分子机理作一综述。
1 鱼尼丁受体的结构与功能
鱼尼丁受体(ryanodine receptors,RyRs),由于来自一种植物碱的鱼尼丁(ryanodine)对其呈高亲和性的结合,并受后者调节而得名。Sitsapesan和Williams(1998)曾对RyRs的结构与功能作过专述。RyRs存在于细胞质内的内质网Π肌质网(endoplasmic reticulumΠsarcoplasmic reticulum,ERΠSR)膜上,它们是由4个相同亚基组成的一类钙离子释放通道(calcium release channel,CRC)。根据其不同的组织分布和药理学作用,RyRs可分为3个同工型: RyR1,RyR2和RyR3,它们主要分别分布于骨骼肌、心肌和脑中,但也有2个或3个同工型分布于同一组织。3个同工型的一级结构非常相似(它们的序列一致性约为66%),约有5000个氨基酸组成。C 端为跨膜结构域,N端为疏水结构域。RyR的3D重组图象也显示,RyR由2个部分组成:胞质结构域区(cytoplesma domains),又称胞质组装(cytoplasma assembly,C A),和跨膜结构域区(transmembrane domains),又称跨膜组装(transmembrane assembly, T A)(Rademacher et al.,1994;Sharma and Wagenknecht,2004)。RyR的巨大的N端延伸至细胞于细胞膜表面的电压传感器———二氢吡啶受体(dihydropyridine receptor,DHPR)相连。鱼尼丁的结合部位虽然位于N端,即在CRC的孔区内或靠近该区,但是确切部位尚不清楚。其中RyR的C A结构呈球状,是通过多肽链相互连接而成的,其高度约为12nm,共分为10个结构域(D1-D10),这10个结构域重复4次,呈四重对称的四方棱柱状。其中D2,4,5,6,9和10形成与T管(transverse tube,TT)互相作用的面,其中有些结构域可与DHPR互相作用, D7,8,9和10面向SR,最远处的D10形成C A每个角的顶端。每个亚基中的D2,4,5和6围成直径约为415nm的孔道。D5-10成簇,称为“夹钳(clam p)”,4个拷贝的D3称为“手柄(handle)”,形成C A的侧面。D1连接C A和T A呈Y状,其Y的两臂分别与D2和D3结合。D3,D4和D7形成与钙调蛋白(calm odulin,CaM)结合的孔隙(Franzini2Armstrong, 1975)。目前关于T A的结构有2个拓扑模式(Sharma and Wagenknecht2004),一个是由4个跨膜序列(M1-M4)组成。另一个是由12个跨膜序列:其中M’和M’’是暂时性的,其余8个为M1-M10。第一个模式中的M1-M4相当于第二个中的M5, M6,M8和M10。第一个模式中4个跨膜(M1-M4)的横切面呈四方形,沿四重对称拟轴方向呈圆锥状,跨越ERΠER膜的脂双层,其上端与C A的D1相连。M1-M4围成一个直径为2～3nm的中心孔道,即为Ca2+从SRΠER释放的通道。C A上有调节其活性的球形密度区,即通道活塞(channel plug),由4个通往T A的小洞围住。通道活塞与D1直接相连。在受体与配体结合时,导致受体构象改变,使活塞开启或关闭,调控通道的开放(Harman et al.,2003)。
2 细胞质钙离子内环境稳定的调节
鉴于二酰胺类杀虫剂对昆虫的中毒症状主要表现为肌肉麻痹,与肌肉收缩有关,故在此首先阐述肌肉兴奋2收缩(excitation2contraction,EC)时的细胞质Ca2+内环境稳定的调节过程和调节机理。EC涉及两个不同的Ca2+通道(calcium channel,CaC):VgCaC 和RyRΠCRC。前者调节Ca2+从细胞膜外进入细胞质内;后者调节Ca2+从ER或SR大量释放。通过VgCaC和RyRΠCRC之间的协同调节,使细胞质Ca2+内环境保持稳定,现以骨骼肌的L型Ca2+通道(L2 CaC)为例,以示EC偶联过程(Squecco et al.,2004)。
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6期唐振华等:新型二酰胺类杀虫剂对鱼尼丁受体作用的分子机理
骨骼肌细胞膜去极化以动作电位的方式经TT
传入肌纤维,TT是指骨骼肌细胞膜内陷而形成的管状结构,与位于SR膜上的RyR及其他蛋白的特定区相连,共同组成三联管区(triad),EC偶联就发生在该区。位于TT中的有L2CaC和DHPR。L2CaC由5个亚基(α1,α2,β,γ和δ)组成。现仅以α1亚基为例,因为其余4个亚基仅对α1亚基起调节作用,如要进一步了解CaC的结构与功能可参阅相关文献(Catterall,2000;Reuter,2004).
CaCα1亚基有4个同源结构域(Ⅰ-Ⅳ),每个结构域都有6个跨膜片段(S1-S6),其中S4含有正电荷的氨基酸残基排成α1的孔道。当TT膜去极化时,带正电荷的S4产生新电位,并发生移动,这种移动称为跨膜电荷移动(intramembrane charge m ovement,IC M),可通过电生理技术加以记录。IC M 使L2CaC开启,并使连接结构域Ⅱ和Ⅳ之间的噜扑(loop)移动(Harman et al.,2003),引起SR膜上的RyR活化,导致RyRΠCRC开启,并使储存于SR腔内的Ca2+大量释放,这个过程称为EC偶联。RyRΠCRC 构象改变反过来产生从RyR到DHPR的反向信号传导,这有助于增强DHPR的CaC的活性和稳定。T 管膜和SR是并列的,它们之间有一个10nm的间隙,RyR通道的C A跨越这个间隙,T管中的DHPR 以四联体(tetrads)成簇排列,这些四联体组成不同的列阵。在SR膜中的RyR通道也以一种与DHPR四联体相应的列阵排列,每隔一个RyR通道与一个DHPR四联体相连。RyRs和DHPRs呈有序的列阵(ordered arrays),这些连接的列阵称为钙离子释放单元(calcium release units,CRUs)(Nakai et al.,1998)。调节ERΠSR膜上的CaC除了RyR外,还有肌醇三磷酸受体(inositol triphosphate receptor,IP3R),大多数细胞都含有IP3R,由肌醇三磷酸(inositol triphosphate, IP3)介导受体全或无的开放。一个基序G XRXGGG XG D位于形成通道的结构域,它在所有的RyR和IP3R中是保守的。该保守区构成鱼尼丁结合的重要部位,并是RyR的重要传导途径(Zhao et al.,1999)。一个T管膜的电压变化(ΔV M)激活DHPR,通过DHPR的钙离子流入细胞质内,T管膜的ΔV
M信号是通过DHPR2RyR连接处传递到RyR通
道。T管膜的ΔV
M
信号引发RyR通道开启,并释放储存于SR腔内的钙离子流入细胞质。这个传导机理的不同特征是它的传导速度。
肌细胞通常处于高钙(011～110m olΠL)环境,而细胞质内的游离钙浓度却非常低(10-7～10-8m olΠL)。Ca2+泵、Na+2Ca2+变换系统和相关离子来调节的。ERΠSR腔内的钙离子是通过ERΠSR膜上的Ca2+泵、CRC和相关调节剂来调节的。Ca2+泵通过ATP供能将细胞质内的钙离子主动泵回ERΠSR腔中来保持细胞质内的低钙环境,而CRC则是通过不同的调节机制将ERΠSR腔内的钙离子释放到细胞质内发挥相应的生物效应。涉及RyRΠCRC调节的调节剂有内源调节剂:胞质Ca2+(μm olΠL)、胞质ATP(nm olΠL)、SR腔内Ca2+、细胞胞质Ca2+浓度低时的CaM, CaM激酶和蛋白激酶A(PK A);药物激活剂:鱼尼丁(nm olΠL～μm olΠL)、咖啡因(mm olΠL)和苏拉明(suramin);拮抗剂:胞质Ca2+(>100μm olΠL)、细胞胞质Mg2+(mm olΠL)、在细胞胞质Ca2+浓度高时的CaM、硝苯呋海因和欧首胡毒(I pT xa)等;通道阻断剂:鱼尼丁(>100μm olΠL)、钌红和普鲁卡因等(Alexander et al.,2007)。
3 二甲酰胺类杀虫剂对R yR的作用
3.1 昆虫的R yR
许多昆虫富含鱼尼丁的受体结合部位,如在家蝇Musca domestica(Jefferies et al.,1997)、美洲大蠊Periplaneta americana(Schmitt et al.,1997)和美洲棉蛉虫Helicoverpa zea(Lehmberg and Casida,1994)的微粒体膜中均存在高亲和性的鱼尼丁结合部位。在黑腹果蝇Drosophila melanogaster中,在胚胎发育期及肌肉和神经系统的成熟组织中均有RyR。黑腹果蝇基因组中只有一个RyR基因(Dm2RyR),该基因含有26个外显子,编码RyR蛋白的氨基酸序列与哺乳动物RyR同工型RyR1,RyR2和RyR3的一致性分别为45%,47%和46%。果蝇RyR的C端部分高度保守,与哺乳动物RyR同工型相应区域的同源性为90%以上。根据其序列和特征性结构特点,认为果蝇的RyR与哺乳动物是类同的(T akeshima et al., 1994)。Puente等(2000)克隆了编码C端1172个氨基酸的烟芽夜蛾Heliothis virescens RyR(Hv2RyR)的cDNA,其序列与Dm2RyR的一致性为74%,与脊椎动物同工型的一致性为4719%～5011%。Scott2Ward 等(2001)从烟芽夜蛾胸肌微粒体膜中分离了RyR,并通过单通道试验和高亲和性鱼尼丁结合对其功能特性进行了研究。目前已成功地克隆和表达了双翅目、鳞翅目和同翅目昆虫全长的功能性RyR基因,并已申请专利(G utteridge et al.,2004),这为研究二
研究平台。
昆虫和脊椎动物的RyRs居然是类同的,况且鱼
尼丁和二酰胺类杀虫剂的作用靶标都是RyRs,那么为什么鱼尼丁呈现高毒,而二酰胺类杀虫剂却对昆虫呈现高效,而对哺乳动物呈现低毒,并呈现高选择性?为了阐明这个问题,下面先讨论鱼尼丁对脊椎动物和昆虫RyR的作用,然后再讨论二酰胺类杀虫剂对它们的作用。
3.2 鱼尼丁对其受体(R yR)的作用
鱼尼丁与其受体结合引发RyRΠCRC的门控减缓,同时降低通过通道的离子传导,这种对单个通道功能的双重影响表明其作用方式是复杂的。还有证据证明该受体对鱼尼丁剂量具有复杂的依赖性:低剂量(～10nm olΠL)增加单个RyR通道开启频率;中等剂量(～1μm olΠL)激活RyR通道;高剂量(～100μm olΠL)阻断通道(Fill and C opello,2002)。这些事实表明鱼尼丁的结合部位就是在RyR通道孔中或就在通道孔的附近,况且在通道孔存在结构决定簇(structural determinants),鱼尼丁结合实际上是改变了RyR通道孔的有效直径(T inker and Willams,1993; Tu et al.,1994)。目前认为鱼尼丁作用之所以那么复杂,是由于每个RyR单聚体含有一个高亲和性结合部位,其解离常数K
D
<50nm olΠL。此外,还存在
低亲和性结合部位,即K
D
>1nm olΠL。这些不同的鱼尼丁结合部位具有协同作用,于是就产生鱼尼丁作用的复杂性(Fill and C opello,2002)。
鱼尼丁对昆虫是一种肌肉麻痹剂,具有触杀和胃毒作用,它的制剂早在1945年就引入美国,但由于其结构复杂,难于改造,成本高和毒性高等因素,未被商品化。该化合物对RyRΠCRC特别敏感,具有高亲和性。在单通道水平,nm olΠL级浓度的鱼尼丁对昆虫引发一个持续的亚传导态(subconductance state)(Lokuta et al.,2002)。在Ca2+浓度大于100 nm olΠL时,鱼尼丁可阻断RyR(Fessenden et al., 2001)。由此可见,鱼尼丁既是该通道的激活剂,又是阻断剂。突变研究确定高亲和性鱼尼丁结合部位位于通道四聚体的孔道区(pore region)(Zhao et al., 1999;Wang et al.,2003)。鉴于鱼尼丁都是作用于昆虫和脊椎动物的RyR的同一个部位,故无选择性。
3.3 二酰胺类杀虫剂对R yR的作用
Ebbinghaus2K intscher等(2006)首先在昆虫中证明PADAs可激活昆虫RyR。通过Ca2+测定表明氟离子浓度无关。如前所述,ERΠSR腔内的钙离子释放由2个不同的但在结构相关的通道调节,即RyR 和IP
3
R钙离子通道。由PADAs引发的这些瞬变几乎完全可被鱼尼丁抑制,但不被IP3R的专一性抑制剂xestospongine C所抑制,表明这种钙离子释放是由PADAs激活RyR所致,而与IP3R无关。鱼尼丁与受
体结合的研究显示,鱼尼丁的K
D
为1319～318 nm olΠL,B max为110pm olΠLΠmg微粒体膜蛋白,在加入氟虫酰胺(110μm olΠL)后发现RyR以一种正别构
(positive allosterism)方式增加鱼尼丁的亲和性,K
D
降至115nm olΠL,而B
max为111pm olΠLΠmg蛋白,无明显变化。
在Ca2+浓度可调节鱼尼丁与烟芽夜蛾RyR结合的试验中,Ca2+浓度为μm olΠL级时未能检测到专一性结合,当浓度增至018mm olΠL时,与RyR结合随之增高,当浓度高至mm olΠL级时,则与RyR的结合下降。但在存在氟虫酰胺(110μm olΠL)时,这种高亲和性RyR结合变得与Ca2+浓度变化无关,表明这种高亲和性的鱼尼丁结合是受氟虫酰胺调节的。
C ordova等(2006)认为氯虫酰胺及ADAs可刺激细胞质内Ca2+浓度增加,在美洲大蠊神经元中,这种Ca2+增加在一定范围内不但与氯虫酰胺的浓度呈线性关系,而且还与对昆虫所产生毒性呈线性关系,表明Ca2+移动在昆虫毒性中起关键作用。Ca2+移动测定显示:(1)这种Ca2+移动与细胞胞外Ca2+无关;(2)鱼尼丁可阻断这种Ca2+移动;(3)在非内源表达RyRs的细胞中无这种Ca2+移动。这些结果表明氯虫酰胺及ADAs对其他杀虫剂的作用靶标无活性,从而进一步证明RyR是氯虫酰胺及ADAs的作用靶标。由此可见,氯虫酰胺与氟虫酰胺一样,是昆虫RyR的激活剂(activator)。ADAs未能取代或增加[3H]鱼尼丁与美洲大蠊肌肉细胞膜的结合,说明它们的结合部位与鱼尼丁是不同的。另外,以同位
素标记的氟虫酰胺进行结合研究显示,其B
max
至少是鱼尼丁结合部位的4倍。如果这是反映每个RyR 复合体的4个PADA分子在结合部位的化学计量,则就可以解释每个单聚体有一个结合部位,因为RyR为由4个相同的单聚体组成的四聚体,不过这还得进一步证实。另外,已知的RyR配体,如鱼尼丁、cADP、核糖硝苯呋海因、咖啡因和42氯2m2甲酸(42chloro2m2cres ol)都不干扰氟虫酰胺结合,这表明
氟虫酰胺的作用部位是昆虫RyR复合体上的一个新的别构部位(allosteric site)。上述研究结果都说明,以氟虫酰胺为代表的PADAs和以氯虫酰胺为代表的ADAs都是作用于RyR的一个不同于鱼尼丁作用的部位。
在以表达哺乳动物骨骼肌RyR1的C2C12细胞进行测试时,发现高浓度的氟虫酰胺既不产生Ca2+信号,也不阻止由咖啡因引发的Ca2+瞬变。此外,氟虫酰胺与咖啡因混用时,并不影响Ca2+信号值,表明氟虫酰胺并不改变鱼尼丁的解离常数。从上述的试验结果可以得出结论,氟虫酰胺及其相关的化合物对昆虫RyR的作用是专一性的,并不影响哺乳动物的RyR1。另外,通过美洲大蠊肌细胞膜的Western blot分析和光亲和性研究显示,氯虫酰胺及相关类似物直接与RyR结合,而不是与辅助蛋白结合。氯虫酰胺对昆虫与哺乳动物RyR的比较研究显示,昆虫的RyR具有350～2500倍以上的不同选择性(C ordova et al.,2007),由此可以肯定氯虫酰胺对哺乳动物是安全的。
4 结语与展望
以氟虫酰胺为代表的PADAs和以氯虫酰胺为代表的ADAs在结构上具有相似性,即它们都有二酰胺基元。这种相似性不仅反映在结构上,而且也反映在作用方式上。二酰胺类杀虫剂与RyR结合,使RyRΠCRC通道持续开启,Ca2+从SRΠER腔内储存处大量释放,而腔内Ca2+迅速下降,破坏了昆虫细胞质Ca2+内环境稳定。于是,影响昆虫心脏和运动横纹肌的运动,产生的急性毒理学作用是使幼虫快速停止取食、麻痹、死亡(C ordova et al.,2006)。此外,据报道该类杀虫剂还可干扰苹果蠹蛾Cydia pomonella的交配(K night and Flexner,2007)。又由于二酰胺杀虫剂与RyR的结合部位不同于鱼尼丁的结合部位,对昆虫RyR的作用是一个专一性的新的别构部位,故该类杀虫剂呈现对鳞翅目幼虫高效,而对哺乳动物低毒,具有高度选择性。又由于其作用方式独特,故对现有的常用杀虫剂的作用靶标无影响,不存在交互抗性。鉴于此,它们不但可作为抗性治理的替代品种,又可用于害虫的综合防治。氟虫酰胺和氯虫酰胺的发现无疑可促进这类杀虫剂的进一步开发,将会出现更多、更好的新品种。与此同时,也将促进其作用的分子机理的研究,更为重要的是这类新型杀虫剂的发现为发现杀虫剂作用新靶标的提供了很好的启示。
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(责任编辑:赵利辉)
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6期唐振华等:新型二酰胺类杀虫剂对鱼尼丁受体作用的分子机理
(整理)全球十大杀虫剂市场与展望
全球十大杀虫剂市场与展望 在全球农药市场中，杀虫剂占了28%的市场份额，2011年销售额达到了140亿美元。在这些杀虫剂中，销售额排在前10位的品种占据着重要地位，其销售额合计超过了杀虫剂市场的40%，占全部农用化学品市场11.4%的份额。 1 十大杀虫剂概况 目前全球销售的主要杀虫剂品种有180多个，已经明确作用机理的超过25种。从应用作物分析，与除草剂有所不同，水果和蔬菜是杀虫剂的最大市场，非农作物市场也是杀虫剂的主要市场，具体市场分布情况见图1。 图1 杀虫剂市场按作物分布情况 目前应用的杀虫剂品种中，销售额超过1亿美元的品种有38个。噻虫嗪、吡虫啉、氯虫苯甲酰胺、氟虫腈、毒死蜱、氯氟氰菊酯、噻虫胺、阿维菌素、溴氰菊酯、氯氰菊酯成为排在杀虫剂销售额前10位的品种，其销售额均超过了3亿美元。十大杀虫剂品种2007年销售额合计为37.1亿美元，而在2011年达到了57.4亿美元，年平均增长率为13.4%，在
这十大杀虫剂品种中，氯虫苯甲酰胺、烟碱类品种和氟虫腈是近年来在杀虫剂市场增长最快的品种。 十大杀虫剂品种，主要由跨国公司所开发和经营，虽然有些品种多个公司同时在经营，但根据品种开发和经营现状主要分为先正达公司和拜耳公司各3个品种，杜邦公司、道化学公司巴斯夫公司、富美实各占1个品种。十大杀虫剂品种的销售额、上市时间和主要经营公司情况见表1。 表1 十大杀虫剂品种销售额情况 从品种数量分析，十大杀虫剂品种仅占到杀虫剂品种数量的5.6%，但其销售额却达到了杀虫剂市场份额的41%，在十大杀虫剂品种中，20世纪90年代以后开发的品种占了半壁江山。从化合物专利情况分析，氯虫苯甲酰胺还在专利期内，其他9个品种都已过了专利保护期。 2 十大杀虫剂特点及市场变化情况 2.1 噻虫嗪
药剂的作用机理
药剂的作用机理 杀虫剂———— 一、有机磷：（化学性神经毒剂） 抑制乙酰胆碱酯酶， 二、菊酯类：（物理性神经毒剂） 使神经膜上的Na+闸门关闭延迟，引起不正常的动作电位。 三、杂环类： 1、锐劲特： 抑制昆虫r-氨基丁酸为递质的神经传导系统。 2、溴虫腈： 溴虫腈是一种杀虫剂前体，其本身对昆虫无毒杀作用。昆虫取食或接触溴虫腈后在昆虫体内，溴虫腈把过多功能氧化酶转变为具体杀虫活性化合物，其靶标是昆虫体细胞中的线粒体。使细胞合成因缺少能量而停止生命功能，打药后害虫活动变弱，出现斑点，颜色发生变化，活动停止，昏迷，瘫软，最终导致死亡。 四、阿维菌素: 作用于昆虫神经元突触或神经肌肉突触的GABAA受体，干扰昆虫体内神经末梢的信息传递，即激发神经未梢放出神经传递抑制剂γ-氨基丁酸(GA-BA)，促使GABA门控的氯离子通道延长开放，对氯离子通道具有激活作用，大量氯离子涌入造成神经膜电位超级化，致使神经膜处于抑制状态，从而阻断神经未梢与肌肉的联系，使昆虫麻痹、拒食、死亡。（神经传递介质有两种；1、兴奋性传递介质如乙酰胆碱，需要乙酰胆碱酯酶降解，否则兴奋会一直持续下去；2、抑制性传递介质如GABA，如果没有GABA受体将其降解，“就会对对神经传导产生抑制”。） 五、阿克泰： 有效成分干扰昆虫体内神经的传导作用，其作用方式是模仿乙酰胆碱，刺激受体蛋白，而这种模仿的乙酰胆碱又不会被乙酰胆碱酯酶所降解，使昆虫一直处于高度兴奋中，直到死亡。 六、烯啶虫胺： 主要作用于昆虫神经，抑制乙酰胆碱酯酶活性，作用于胆碱能受体，直接刺
激副交感植物神经节骨骼肌神经肌肉接头处，对昆虫的神经轴突触受体具有神经阻断作用。 七、多杀菌素（菜喜） 可以持续激活靶标昆虫乙酰胆碱烟碱型受体，但是其结合位点不同于烟碱和吡虫啉。多杀菌素也可以影响GABA受体，但作用机制不清。 八、茚虫威（安打） 阻断昆虫神经细胞内的钠离子通道，使神经细胞丧失功能。 九、昆虫生长调节剂类 1、虫酰肼： 是一种蜕皮激素兴奋剂，它模拟昆虫荷尔蒙蜕皮激素来控制蜕皮进程，诱导致命的早熟蜕皮，引起变形和影响昆虫繁殖。该药模拟一种蜕皮激素作用，使“早熟的”蜕皮开始后却不能完成。在虫酰肼的刺激下产生过量蜕皮激素，促成不正常的蜕皮过程，使昆虫在未达到蜕皮的时候促使幼虫提前蜕皮，干扰昆虫的正常生长发育，最后昆虫因不能正常蜕皮而死亡。 2、氟铃脲： 抑制昆虫表皮细胞几丁质的合成和抑制害虫吃食速度。 3、卡死克： 抑制昆虫几丁质的合成，使害虫不能正常脱皮变态而死。 4、灭蝇胺： 诱使双翅目幼虫和蛹在形态上发生畸变，成虫羽化不全或受抑制。 九、氨基甲酸酯类： 跟有机磷类似，也是乙酰胆碱酯酶抑制剂，但是其抑制作用是可以恢复的。（有机磷类的抑制作用不可恢复） 20%氯虫苯甲酰胺悬浮剂（杜邦康宽5毫升*50\盒）： 是通过激活害虫肌肉中的鱼尼丁受体，导致内部钙离子无限制地释放，使昆虫肌肉松弛性麻痹，阻止肌肉收缩，从而使害虫迅速停止取食，出现肌肉麻痹、活力消失、瘫痪，直至彻底死亡。害虫从取食到瘫痪，停止危害，仅仅需要大约7分钟的时间。 鱼尼丁是一种肌肉毒剂，主要作用于钙离子通道，影响肌肉收缩，使昆虫肌
新型二酰胺类杀虫剂对鱼尼丁受体作用的分子机理
昆虫学报Acta Entomologica Sinica ,June 2008,51(6):646-651基金项目:国家重点基础研究发展规划(“973”计划)(2003C B114403) 作者简介:唐振华,男,1939年生,江苏江阴人,研究员,博士生导师,研究方向为杀虫剂分子毒理学,T el.:021*********;E 2mail :tangzh @sh1631net 收稿日期Received :2008202204;接受日期Accepted :2008204214 新型二酰胺类杀虫剂对鱼尼丁受体作用的分子机理 唐振华1 ,陶黎明 2 (11中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所,上海 200032;21上海市农药研究所,上海 200032) 摘要:最近发现了一类新型二酰胺类杀虫剂———氟虫酰胺和氯虫酰胺,其作用靶标是鱼尼丁受体(ryanodine receptors ,RyRs )。本文对RyR 的结构与功能、电压门控钙离子通道和鱼尼丁受体钙离子释放通道对细胞质钙离子 内环境稳定的调节以及二酰胺类杀虫剂对RyRs 作用的分子机理进行综述。二酰胺类杀虫剂使昆虫RyR 通道处于持续的开放状态,引发钙离子从肌质网腔内大量释放,破坏了细胞质钙离子内环境的稳定,从而产生不同的药物学特性。这些变化都是由一个不同于鱼尼丁在RyR 上的结合部位介导的。该类杀虫剂的作用对昆虫RyRs 是高度专一的,结果产生选择毒性。由于二酰胺类杀虫剂的结构独特,作用方式新颖,对鳞翅目害虫效果好、杀虫谱广,对各种益虫和天敌安全,并对现用的杀虫剂无交互抗性,故它们非常适合于抗性治理和IP M 。关键词:二酰胺类杀虫剂;鱼尼丁受体;钙离子内环境稳定;钙离子通道;分子机理中图分类号:Q965 文献标识码:A 文章编号:045426296(2008)0620646206 Molecular mechanism of action of novel diamide insecticides on ryanodine receptor T ANG Zhen 2Hua 1,T AO Li 2Ming 2 (11Institute of Plant Physiology and Ecology ,Shanghai Institutes for Biological Sciences ,Chinese Academy of Sciences ,Shanghai 200032,China ;21Shanghai Pesticide Research Institute ,Shanghai 200032,China ) Abstract :Diamide insecticide flubendiamide and chlorantraniliprole ,with ryanodine receptors (RyRs )as targets,were recently discovered.Here we reviewed the structure and function of RyR ,regulation of intracellular calcium homeostasis by v oltage 2gated calcium channel and RyR Πcalcium release channel and m olecular mechanisms of action of diamide insecticides on RyRs.Diamide insecticides stabilize insect RyR channels to open state ,ev oking massive calcium release from intracellular stores ,and then disrupt the calcium homeostasis ,and possess distinct pharmacological characteristics ,which are mediated by a binding site different from that of ryanodine.The action of this class of insecticides is highly specific to insect RyRs and results in selective toxicity.Diamide insecticides have a unique chemical structure and a novel m ode of action and show excellent efficacy ,a broad insecticidal spectrum against lepidopterous insect pests ,excellent safety against various beneficial arthropods and natural enemies ,and no cross 2resistance to existing insecticides.They will be very suitable for insecticide resistance management and IPM programs. K ey w ords :Diamide insecticides ;ryanodine receptor ;intracellular calcium homeostasis ;calcium channel ;m olecular mechanism 细胞质的Ca 2+ 内环境稳定一直认为是害虫防 治的极好靶标,因为Ca 2+ 作为第二信使在许多生命过程中起着关键作用,其中包括肌肉收缩、神经递质释放、腺体分泌和转录调控等。如能选择性地扰乱 或破坏细胞质Ca 2+ 内环境的稳定性(intracellular calcium homeostasis ),则就可发现作用方式独特的新 型杀虫剂。经长期研究,日本农药公司终于在1998年成功地从邻苯二甲酰胺类化合物(phenalic acid diamides,PADAs )中发现了氟虫酰胺(flubendiamide )。继后,美国杜邦公司以该化合物为
农药天王
杀虫剂四大天王 一、 康宽： 1.有效成分：20%氯虫苯甲酰胺 2.剂型：悬浮剂 3.防治对象：稻纵卷叶螟、二化螟、三化螟、大螟，对稻瘿蚊、稻象甲、稻水象甲等 4.毒性：微毒 5.生产公司：美国杜邦 6.产品性能：本品为酰胺类新型内吸杀虫剂，具有独特的作用机理，胃毒为主，兼具触杀，对鳞翅目害虫特效。兼具高渗透性、高传导性、高化学稳定性、高杀虫活性和导致害虫立即停止取食等作用特点。 7.作用机理：通过高效激活昆虫鱼尼丁（肌肉）受体。过度释放细胞内钙库中的钙离子，导致昆虫瘫痪死亡,对鳞翅目害虫的幼虫活性高，杀虫谱广，持效性好。根据目前的试验结果对靶标害虫的活性比其它产品高出10－100倍.并且可以导致某些鳞翅目昆虫交配过程紊乱，研究证明其能降低多种夜蛾科害虫的产卵率。 8.用法用量：10ml/亩喷雾 9. 注意事项： （1）、由于该农药具有较强的渗透性，药剂能穿过茎部表皮细胞层进入木质部，从而沿木质部传导至未施药的其它部位。因此在田间作业中，用弥雾或细喷雾喷雾效果更好。但当气温高、田间蒸发量大时，应选择早上10点以前，下午4点以后用药，这样不仅可以减少用药液量，也可以更好的增加作物的受药液量和渗透性，有利提高防治效果。 （2）、为避免该农药抗药性的产生，一季作物或一种害虫宜使用2-3次，每次间隔时间在15天以上。（3）、该农药在我国登记时还有不同的剂型、含量及适用作物，用户在不同的作物上应选用该农药的不同含量 垄歌： 1.有效成分：20%氟虫双酰胺 2.剂型：水分散颗粒剂
3.防治对象：稻纵卷叶螟、二化螟、三化螟、大螟，对稻瘿蚊、稻象甲、稻水象甲等 4.毒性：中等毒 5、生产企业：日本农药株式会社 分装企业：江苏龙灯化学有限公司 我们知道，垄歌也好，康宽也好，它们都是一种称为作用于鱼尼丁受体的化合物。很早以前，在南美洲有一种植物叫尼亚那，这种植物对人畜很毒，但它从来不生虫。印第安人常常将它捣碎涂到箭头上用来制作毒箭，射到人后马上中毒身亡。后来人们研究发现它里面有一种物质叫做鱼尼丁。鱼尼丁是一种肌肉毒剂，人中毒以后表现为全身肌肉抽搐紧张，最后象僵尸一样而死亡。昆虫中毒后导致钙离子无限制地释放，我们知道钙是肌肉收缩必须的，人如果缺钙以后常常会抽筋（某个××钙广告不是说吃了他的产品腰好腿好的,说明钙对所有的动物还是比较重要的。）昆虫内钙离子无限释放后会导致钙离子的严重缺乏，从而会导致昆虫肌肉无法收缩，就是无法运动，不仅是身体无法运动，而且连嘴巴也无法活动，最后在闷热的田间，饥饿交加，无法动弹，瘫痪而死。鱼尼丁是一种很好的杀虫剂，但是它对人畜毒性高，所以人们就想，能不能通过改良它的结构而达到对害虫高毒而对人安全呢？通过不懈努力，人们终于找到了一个类似的药剂，就是垄歌和康宽。（当然垄歌和康宽不是鱼尼丁，只是诱导昆虫鱼尼丁受体的活化物质，也就是说它们达到类似于鱼尼丁的作用）。 垄歌是由日本农药公司（称株式会社）发明的，并获得了专利。它当时的试验代号：NNI—0001，通用名叫做氟虫酰胺，登记时改为氟虫双酰胺，商品名就叫垄歌。垄歌的发明过程大致是这样的：早先有一个日本的博士叫的发现了一种化合物，既可以杀菌又可以除草。后来日本农药株式会社研究这个化合物，无意中发明了一种全新的化合物，叫做邻苯二甲酰胺类物质，这类物质对害虫有全新的作用机理。这个结果一公开以后，世界上很多大公司如拜耳公司、杜邦公司等都投入大量的人力物力对其结构进行研究和改良、优化，以其能推出一个商品化的产品。经过努力，还是日本农药和拜耳公司比较厉害，他们终于在1998 年发明了氟虫酰胺（垄歌）。所以我们现在说氟虫酰胺是由拜耳公司和日本农药共同开发的。垄歌在200 8年取得我国农药登记证。 垄歌与康宽哪个活性高一些？垄歌是氟虫酰胺，康宽叫氯虫酰胺，所有化学结构式中，凡含有氟离子的一般活性都是最高的。拜耳公司为什么推出氟虫腈而不推出氯虫腈，原因就是氟虫腈是同系列里活性最高效果最好的。按照这样的推理似乎垄歌比康宽活性要高。但是垄歌的活性与康宽相当。原因是康宽和垄歌其实不是同一类物质，虽然它们的杀虫机理相同，结构相似，但是的确不是同一类物质。康宽叫氯虫苯甲酰胺，属于邻甲酰氨基苯甲酰胺类农药，而垄歌叫氟虫双酰胺，属于邻苯二甲酰胺类农药。简单回顾一下康宽的发明过程，可能会印象更深。上面提到在邻苯二甲酰胺类物质研究的竞争中日本农药先胜一局，推出
农药的四大天王
农药的四大天王
农药上的四大天王 氟虫双酰胺（垄歌）： 我们知道，垄歌也好，康宽也好，它们都是一种称为作用于鱼尼丁受体的化合物。很早以前，在南美洲有一种植物叫尼亚那，这种植物对人畜很毒，但它从来不生虫。印第安人常常将它捣碎涂到箭头上用来制作毒箭，射到人后马上中毒身亡。后来人们研究发现它里面有一种物质叫做鱼尼丁。鱼尼丁是一种肌肉毒剂，人中毒以后表现为全身肌肉抽搐紧张，最后象僵尸一样而死亡。昆虫中毒后表现为一直很兴奋，兴奋得不能停下来，最后瘫痪而死。就象有些人到KTV吃了大剂量的*****一样，一直摇头不停，最后就筋疲力尽虚脱而死了。鱼尼丁是一中很好的杀虫剂，但是它对人畜毒性高，所以人们就想，能不能通过改良它的结构而达到对害虫高毒而对人安全呢？通过不懈努力，人们终于找到了一个类似的药剂，就是垄歌和康宽。（当然垄歌和康宽不是鱼尼丁，只是诱导昆虫鱼尼丁受体的活化物质，也就是说它们达到类似于鱼尼丁的作用）。 垄歌是由日本农药公司（称株式会社）发明的，
并获得了专利。它当时的试验代号：NNI—0001，通用名叫做氟虫酰胺，登记是改为氟虫双酰胺，商品名就叫垄歌。垄歌的发明过程大致是这样的：早先有一个日本的博士叫Tsuda的发现了一种化合物，既可以杀菌又可以除草。后来日本农药株式会社研究这个化合物，无意中发明了一种全新的化合物，叫做邻苯二甲酰胺类物质，这类物质对害虫有全新的作用机理。这个结果一公开以后，世界上很多大公司如拜耳公司、杜邦公司等都投入大量的人力物力对其结构进行研究和改良、优化，以其能推出一个商品化的产品。经过努力，还是日本农药和拜耳公司比较厉害，他们终于在1998年发明了氟虫酰胺（垄歌）。所以我们现在说氟虫酰胺是由拜耳公司和日本农药共同开发的。垄歌在2008年取得我国农药登记证。 现在经常有人问，垄歌与康宽哪个活性高一些？垄歌是氟虫酰胺，康宽叫氯虫酰胺，所有化学结构式中，凡含有氟离子的一般活性都是最高的。拜耳公司为什么推出氟虫腈而不推出氯虫腈，原因就是氟虫腈是同系列里活性最高效果最好的。按照这样的推理似乎垄歌比康宽活性要
氰虫酰胺
氰虫酰胺 也叫溴氰虫酰胺(cyantraniliprole，是杜邦公司继氯虫酰胺之后成功开发的第二代鱼尼丁受体抑制剂类杀虫剂，氰虫酰胺是通过改变苯环上的 各种极性基团而成，具有更高效，适用作物更广泛，可有效防治鳞翅目、 半翅目和鞘翅目害虫。 CAS：736994-63-1 英文名：Cyantraniliprole 试验代号：DPX-HGW86 分子式：C19H14BrClN6O2 分子量：473.7156 氰虫酰胺（HGW86）为杜邦公司新产品，为第二代康宽，杀虫范围更广泛，研究方向为合成颗粒剂，可以撒施。 氰虫酰胺（HGW86）10%可分散油悬浮剂属于邻氨基苯甲酰胺类农药，通过激活靶标害虫的鱼尼丁受体，释放横纹肌和平滑肌细胞内的钙，导致害虫麻痹死亡。对鳞翅目害虫和刺吸式害虫均有较好的防治效果。 经2010年农业部农药检定所田间药效试验，评价如下： 通过对7种作物的13种靶标害虫（小白菜小菜蛾、小白菜菜青虫、小白菜蚜虫、小白菜斜纹夜蛾、小白菜跳甲、菜豆美洲斑潜蝇、菜豆豆荚螟、黄瓜瓜蚜、黄瓜烟粉虱、大葱斑潜蝇、大葱蓟马、大葱甜菜夜蛾、豇豆美洲斑潜蝇、豇豆豆荚螟、豇豆蓟马、豇豆蚜虫、西瓜烟粉虱、西瓜蚜虫、西瓜棉铃虫、西瓜甜菜夜蛾、番茄棉铃虫、番茄烟粉虱、番茄蚜虫、棉花蚜虫、棉花棉铃虫、棉花烟粉虱）的田间药效试验，结果表明，在害虫低龄盛发期进行喷雾防治，该产品对上述靶标害虫均具有很好的防治效果，且对试验作物和天敌生物安全，是目前防
治蔬菜上多种害虫的理想药剂之一，推荐剂量为：21~60g（a.i.）/hm2。 氰虫酰胺（HGW86）为杜邦公司新产品，为第二代康宽，杀虫范围更广泛，研究方向为合成颗粒剂，可以撒施。蚜虫、跳甲、蓟马、二化螟、三化螟、稻纵卷叶螟、稻飞虱等各类虫害一药搞定！试问此药一出，谁与争锋？看来国人还得山寨下去啊！唯有希望国内农药厂家加大科研投入，不断创新，方能振兴国家、民族之工业，避免被淘汰之噩运。 日前，杜邦溴氰虫酰胺（第二代氯虫苯甲酰胺）已获得国内临时登记，（LS20120328），剂型为10%可分散油悬浮剂，登记作物及防治对象有：大葱的斑潜蝇、蓟马、甜菜夜蛾；小白菜的黄条跳甲、蚜虫、小菜蛾、斜纹夜蛾、菜青虫，共2种作物，8种虫害。 一、推广方向为经济作物：从登记情况看，防治对象为蔬菜的8类虫害，范围之广极为罕见，鳞翅目、同翅目、半翅目等虫害皆有，可以看出溴氰虫酰胺防虫的广谱性。氯虫出道已有4年，在南方经济作物区由于大量频繁使用康宽、普尊、福戈等药剂，抗性大增，防效下降较大，此时杜邦推出溴氰虫酰胺，意在取代氯虫。而且溴氰虫酰胺对蓟马、跳甲也有较为优异的防效，看来杜邦借助此药剂独霸经济作物区用药是势在必得。 二、在水稻上面推广：意义不大，首先价位高，溴氰虫酰胺价位大概比康宽高40%左右，两者对鳞翅目防效相当；其次溴氰虫酰胺对刺吸类害虫防效一般，按照农业部登记的剂量，对蚜虫的用量要有防治菜青虫的3倍之多才有较好防效，看来对稻飞虱防效远远低于烯啶虫胺、吡蚜酮。 三、溴氰虫酰胺与氯虫相比：溴和氰的活性要比氯的活性高，而且内吸性比氯虫好很多，由此可推断溴氰虫酰胺的杀虫活性要比康宽强一些。 四、国内山寨版展望：根据沈阳化工院对溴氰虫酰胺的研究结果（下附：氰虫酰胺的合成与生物活性），合成原药不难，现农业部登记情况也跟沈化院研究分析结果大致相同。由此可见，明年国产溴氰虫酰胺会大量面世，价格优势很大。五、值得关注：根据沈化院试验表明，溴氰虫酰胺对霜霉病也有较好的防治效果，这样此药剂在经济作物上的发展潜力极大，确实是个跨时代的好产品。
国内外农药统计及不同成分分析
在过去的10-15年间, 中国农化企业作为全球农药供应的中坚力量已被人们认可, 然而, 自2002年来, 中国企业和研究所逐步开发出新农药, 也成为农药研发领域一股不可忽视的力量. 本文介绍了中国主要的农药研发机构, 他们各自的研究领域及研发的主要产品, 见Table 1. 其中, 以下三所研究院不仅开发新产品, 同时 还成立自己的农药生产企业: *HRICI, 湖南化工研究院 开发的新产品包括除草剂HNPC-C9908 (LIUWOMI)和杀虫剂HNPC-A3061, LIUWOMI (pyrethroid 除虫菊酯), HNPC-A2005 (pyrethroid 除虫菊酯); *SYRICI, 沈阳化工研究院 主要新产品包括除草剂SYP-298 (imidazolone 咪唑啉酮), SYP-249, SYP-300 (imidazolone 咪唑啉酮), SYP-185, SYP-1924 (KUI CAO XI)和杀菌剂flumorph 氟吗啉(SYP-L190), coumoxystrobin丁香菌酯(SYP-3375), coumethoxystrobin甲香菌酯(SYP-3200), SYP-Z048 (JUN SI QI), SPRI-WM-005 (LVBEN WOZUO), SYRICI diazole 土菌灵, SYP-1620 (XI WO JUN AN), enestroburin烯肟菌酯; *ZCIRI, 浙江化工研究院 新产品包括除草剂ZJ0453, ZJ0862, ZJ1348, ZJ0273 (DDDD) pyrimidine, ZJ0702 (DDDDD) pyrimidine, 杀虫剂ZJ0967, ZJ0777和杀菌剂ZJ0712 (BEN MI JUN ZHI), ZJ1621, ZJ1954, ZJ2211. 本文还总结了目前中国企业的研发现状, 其中中列出部分新农药
农药氯虫苯甲酰胺的合成研究进展
农药氯虫苯甲酰胺的合成研究进展 发表时间：2018-03-19T15:08:18.883Z 来源：《防护工程》2017年第31期作者：吴刚 [导读] 我国为农业大国，但是病虫害繁多，农药尤其是杀虫剂的使用逐渐增多。 连云港华颐精细化工科技发展有限公司江苏连云港 222000 摘要：我国为农业大国，但是病虫害繁多，农药尤其是杀虫剂的使用逐渐增多，寻找一个新型的高效安全的作用靶点成为当前困扰很多学者的一大难题，因此鱼尼丁受体抑制剂以其广谱、高效、低毒和安全的特点成为农药研发的重要领域，也是未来农药生产发展的方向。此类抑制剂通过激活靶标害虫的鱼尼丁受体而防治害虫，鱼尼丁受体被激活后，可刺激昆虫释放横纹肌和平滑肌细胞内贮存的钙离子，使害虫停止取食、抽搐、呕吐、致昏、肌肉收缩僵直及致死。当前鱼尼丁受体抑制剂主要是通过从天然产物中提取和化学合成两种方法得到，从天然产物中提取鱼尼丁受体目前并无突破性进展，因此其主要来源还是通过化学合成的方法。而在化学合成方法中氯虫苯甲酰胺的应用最为广泛。 关键词：农药；氯虫苯甲酰胺；合成 1氯虫苯甲酞胺的研究现状 1.1双酞胺类杀虫剂 鱼尼丁曾在二十世纪中期作为一种生物源农药用来防治欧洲玉米螟，但是由于鱼尼丁对哺乳动物的毒性而未被广泛使用。后来又出现将鱼尼丁与其他的杀虫剂如除虫菊酯类药剂和鱼藤酮混合使用作为化学合成杀虫剂的替代品，但还是由于其中含有鱼尼丁而未能进入市场。此外，由于鱼尼丁的合成成本较高并且很难通过改造结构来增强杀虫剂的毒性，导致鱼尼丁始终没能成为商业化的杀虫剂。后来很多科学家仍然希望可以将鱼尼丁受体作为新的杀虫剂靶标来设计新药剂。上个世纪80年代，很多化工企业发现原叶琳原氧化酶抑制剂类除草剂在具有除草活性的同时，还具有一定的杀虫活性。随后，日本农药公司从1993年开始对一个弱活性的先导物进行深入研究，在1998年成功开发出全氟烃基取代含有苯胺基团的邻苯二酰胺侧链，这是双酰胺类杀虫剂研发史上的一个重大突破。全氟烃基取代物不仅对鳞翅目害虫具有高毒杀作用，而且对植物无毒。日本农药公司和拜耳公司在1998年对大量二酰胺系列的化合物进行筛选以及结构优化后，发现邻苯二甲酰胺类化合物氟虫酰胺，这种化合物对绝大多数的鳞翅目类害虫尤其是卷叶螟和二化螟具有很好的活性，而且具有作用速度快、持效期长等优点。2000年，杜邦公司在氟虫酰胺的结构基础上进行优化，发现了另外一个高活性的邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物:氯虫苯甲酰胺。该化合物具有比氟虫酰胺更强的杀虫活性以及更广的杀虫谱。氯虫苯甲酰胺不仅在结构上与氟虫酰胺相似，并且具有相同的作用机制，都作用于昆虫的鱼尼丁受体且都对哺乳动物安全。2007年，20%氯虫苯甲酰胺悬浮剂在我国获得临时登记，2010年获得我国政府正式登记。由于氟虫酰胺与氯虫苯甲酰胺都具有二酰胺结构，所以二者统称为双酰胺类杀虫剂。国际抗性行动委员会按二酰胺类杀虫剂的作用机理将作用于昆虫鱼尼丁受体的杀虫剂归为第28类杀虫剂。 目前以氯虫苯甲酰胺为主要成分的产品有35%氯虫苯甲酰胺水分散粒剂、200g/L氯虫苯甲酰胺悬浮剂、40%氯虫苯甲酰胺水分散粒剂及6%氯虫苯甲酰胺悬浮剂等等。拜耳公司和日本农药公司联合开发的邻苯二甲酰胺类杀虫剂氟虫双酰胺，2008-2009年也在我国获得临时登记，2011年获得正式登记。氟虫双酰胺单剂主要有8%氟虫双酰胺悬浮剂和20%氟虫双酰胺水分散粒剂。在后期对氯虫苯甲酰胺的研究中，通过改变其苯环上的极性基团，开发出具有内吸活性的溴氰虫酰胺，成为杜邦公司开发的第二代鱼尼丁受体抑制剂类杀虫剂。由于溴氰虫酰胺有根吸性，所以它能够在植物的木质部中传导。溴氰虫酰胺与氯虫苯甲酰胺相比，杀虫谱更为广泛，咀嚼式口器害虫和吸式口器害虫都有较好的防治效果，主要包括鳞翅目、同翅目和鞘翅目害虫。 1.2氯虫苯甲酰胺的作用机制 氯虫苯甲酰胺是美国杜邦公司于2007年将上市并商品化的杀虫剂，商品名为康宽。康宽是高效微毒鳞翅目害虫杀虫剂，具有新型作用机理。该药剂可以与昆虫的鱼尼丁受体结合，诱导其释放细胞内储存的Ca2+，使害虫失去对肌肉的调节能力而引起的肌肉持续松弛、麻痹直至死亡。氯虫苯甲酰胺对稻田害虫有很好的杀虫效果，作为一种微毒的内吸性杀虫剂，还能有效保护整棵植物，尤其是新叶子，作用时间长，不易受降水影响，省时省力。 氯虫苯甲酰胺杀虫剂对害虫具备专一高效的作用机理，主要是胃毒作用。 随着全球变暖，农作物受病虫害的影响越来越大，农药的用量随之增加，导致环境污染加重，人和其它哺乳动物农药中毒事件增多，农产品上农药残留带来一系列食品安全问题。研究开发高效、低毒、低残留、对环境友好型的杀虫剂成为各国杀虫剂研究者努力的方向，也是顺应社会可持续发展的要求，更是保障全球粮食供应的关键。 鱼尼丁是从南美的一种植物中提取的肌肉毒剂，对人畜具有很强的毒性，有记载狩猎者将该植物捣碎涂在箭头上用来捕猎。动物被射中后因全身肌肉抽搐紧张而死，昆虫则因过度兴奋导致瘫痪而死。虽然鱼尼丁对鳞翅目害虫具有特异的效果，但是对人畜也有危害，因而得不到推广应用。 Ca2+是细胞内最重要的第二信使之一，机体的活动与Ca2+密切相关，例如：机体的正常代谢，神经信号的传导，酶的合成与激活等。生物体内的某些生理活动与细胞内钙离子的浓度密切相关，钙离子可以维持正常的肌肉收缩以及神经与肌肉的信号传导能力。鱼尼丁受体能够调节细胞内钙离子的释放，而氯虫苯甲酰胺恰好作用于昆虫体内的鱼尼丁受体，与之结合后打开钙离子通道，使细胞内的Ca2+浓度降低，肌浆中的钙离子浓度升高，神经系统对肌肉失去收缩控制能力，害虫立即停止进食、乏力、厌食、肌肉瘫痪直至死亡。 2氯虫苯甲酰胺合成工艺 根据相关文献专利的报道，氯虫苯甲酰胺有如下四种合成路线： 路线一：以2-氨基-5-氮-N,3-二甲基苯酰胺与康宽酰氯为原料，以乙腈为溶剂，加热回流发生酰胺化反应合成氯虫苯甲酰胺。
植物化学保护期末模拟试卷共4套(带答案)
试卷一 一、名词解释（10×2分） 1、农药：防治危害农作物、林业及其产品、环境卫生的有害生物(害虫、植食螨、病菌、杂草、线虫和鼠类等)和有目的地调节植物及昆虫生长的人工合成化合物、天然活性物质以及为提高这些物质药效的助剂和增效剂等。 2、触杀剂：通过体壁进入体内起毒杀作用的药剂； 3、保护剂：病害将发生时施药，防止病害入侵。 4、毒力：药剂本身对不同生物体直接作用的性质和程度，或药剂对有害生物的内在致死能力。 5、致死中量（LD50）：杀死种群50%个体所需的药剂剂量。 6、位差选择性：利用杂草与作物在土壤中或空间中位置的差异而获得选择性。 7、昆虫抗药性：昆虫具有耐受杀死正常种群大多数个体的药量的能力在其种群中发展起来的现象。 8、适度治理策略：限制药剂使用，降低选择压力，减低抗性基因频率阻止延缓抗性发展。 9、生物富集：又称生物浓集，是指生物体从环境中能不断吸收低剂量的农药，并逐渐在其体内积累的能力。 10、植物毒素：植物产生的对有害生物具有毒杀作的次生代谢产物。 二、填空题（20×1分） 1、按我国农药急性毒性分级标准，农药的毒性可分为：高毒、中毒和低毒。 2、农药制剂的名称一般由三部分组成：有效成分含量；有效成分名称；加工制剂类型。 3、杀鼠剂按作用速度可分为：急性、慢性两类 4、农药的“三致性”是指：致畸性、致癌性和致突变性。 5、影响除草剂被植物叶面吸收的因素：除草剂结构、植物的形态、叶的老嫩和外界环境条件、助剂等。 6、农药分散体系通过原药经加工制成一定剂型、制剂通过喷施手段两种途径实现。 7、农药混用优缺点：增效；扩大防治谱；降低成本；降低毒性和提高对作物的安全性；延缓或克服抗药性。 三、选择题（10×1分） 1、抑制AChE活性的药剂为（A） A．敌敌畏B．杀虫双C．六六六D．阿维菌素 2、抑制轴状突神经传递的药剂为（C） A．异丙威B．吡虫啉C．氯氰菊酯D．氯虫双酰胺（康宽） 3、按作用方式分，下列属物理性毒剂的品种为（B） A．敌百虫B．矿物油C．灭幼脲D．溴甲烷 4、下列属灭生性除草剂的品种为（A） A．草甘膦B．敌稗C．苄磺隆D．乙草胺 5、抑制呼吸作用的药剂为（B） A．敌敌畏B．鱼藤酮C．六六六D．阿维菌素 6、常用的熏蒸剂为（C） A．吡虫啉B．吡虫清C．磷化铝D．乙磷铝 7、灭生性触杀型茎叶处理剂为（D）
氯虫苯甲酰胺的使用和注意事项
氯虫苯甲酰胺的使用和注意事项！ 1.商品名：康宽、杜邦普尊、金尊、兴农科得拉、全能王。 2.主要剂型：5%、18.5%、20%、200克/升悬浮剂，35%水分散粒剂，0.4%颗粒剂。 3.毒性：微毒（对鱼中毒，对鸟和蜜蜂低毒，对家蚕剧毒）。 4.作用机理 激活害虫肌肉上的鱼尼丁受体，使肌肉细胞过度释放钙离子，引起肌肉调节衰弱、麻痹，导致害虫停止活动和取食，致使害虫瘫痪死亡。 5.产品特点
①氯虫苯甲酰胺是酰胺类新型内吸杀虫剂。胃毒为主，兼具触杀，是一种高效广谱的鳞翅目、甲虫和粉虱杀虫剂，在低剂量下就有可靠和稳定的防效。 ②持效期长，防雨水冲刷，在作物生长的任何时期提供即刻和长久的保护，是害虫抗性治理、轮换使用的最佳药剂。 ③持效期可以达到15天以上， 对农产品无残留影响，同其他农药混和性能好。 ④该农药属微毒级，对哺乳动物低毒，对施药人员很安全，对有益节肢动物如鸟、鱼和蜜蜂低毒，非常适合害虫综合治理。 ⑤可用于防治黏虫、棉铃虫、小食心虫、天蛾、马铃薯块茎蛾、小菜蛾、粉纹夜蛾、菜青虫、欧洲玉米螟、亚洲玉米螟、甜瓜野螟、瓜绢螟、瓜野螟、烟青虫、夜蛾、甜菜夜蛾等。
⑥氯虫苯甲酰胺常与噻虫嗪、吡蚜酮、高效氟氯氰菊酯、阿维菌素、甲胺基阿维菌素苯甲酸盐等杀虫剂成分进行复配，生产复配杀虫剂。 6.在蔬菜生产上的应用 防治小菜蛾、斜纹夜蛾、甜菜夜蛾，每亩使用20%氯虫苯甲酰胺悬浮剂10毫升，对水30千克喷雾，且只要蔬菜叶子的正面均匀喷到药液，就可以表现高药效，而不像其他农药需要把蔬菜叶子的正反两方面都均匀喷到药液； 防治豆野螟和豆荚螟，每亩用20%氯虫苯甲酰胺悬浮剂5~10毫升喷雾。 7.注意事项 ①禁止在蚕室及桑园附近使用，禁止在河塘等水域中清洗施药器具，蜜源作物花期禁用。
倍内威-溴氰虫酰胺详细介绍
一.概述 杜邦TM倍内威?是含有杜邦TM Cyazypyr TM(溴氰虫酰胺)的杀虫剂，是第二个苯甲酰胺类杀虫剂，同时也是第一个既能防治咀嚼式口器害虫又能防治刺吸式、锉吸式和舐吸式口器害虫的多谱型杀虫剂。杜邦TM倍内威?通过对粉虱、蚜虫、蓟马、木虱、潜叶蝇、甲虫、象甲和鳞翅目幼虫等主要害虫的防治而达到对茎叶和果实杰出的保护。对于刺吸式、锉吸式和舐吸式口器害虫，杜邦TM倍内威?是一种全新作用机理的杀虫剂，可以防治对其它杀虫剂已产生抗药性的害虫，这使得杜邦TM倍内威?为害虫抗性综合治理的有力工具。 杜邦TM倍内威?是可分散油悬浮剂，其剂型的设计增强了对叶片的渗透性和局部内吸传导能力，使该产品能够防治多种不同类型的害虫。杜邦TM倍内威?能够在几分钟内阻止害虫取食，减少害虫对叶片和果实的危害，并降低病毒病的传播，从而有效保证作物的产量和品质。 杜邦TM倍内威?可作用于害虫的不同生育阶段，其对非靶标节肢动物的选择性可以保护天敌。在害虫发生早期施用时，其产品特性能够阻止或推迟高繁殖力害虫种群的增长，如粉虱、蚜虫、蓟马和木虱。 研究表明杜邦TM倍内威?对鸟类、鱼类、哺乳动物、蚯蚓和土壤微生物低毒，在环境中能够快速降解。按推荐剂量使用时，具有非常友好的环境表现和毒理学特性。 适用作物：果蔬类、葫芦类、芸苔属植物、叶菜类、球茎类蔬菜、马铃薯、柑橘类、咖啡树、仁果类、核果类、坚果类、热带水果、棉花、大豆、橄榄、茶树、烟草和水稻。 杜邦TM倍内威?和Cyazypyr TM(溴氰虫酰胺) 在没有获得农药注册许可之前，不得供应、销售或者使用。 二.杰出的作物保护 A. 多谱型杀虫谱 杜邦TM倍内威?通过对咀嚼式、刺吸式、锉吸式和舐吸式口器害虫的选择性防治，可为作物提供杰出的保护。靶标害虫包括粉虱、蚜虫、蓟马、木虱、潜叶蝇、甲虫和鳞翅目幼虫等主要害虫种类。杜邦TM倍内威?独特的杀虫谱特性可简化施药流程，是害虫综合治理的一个有效工具，并对蓟马、烟粉虱和木虱等高繁殖力和难控害虫有优秀的防效。 杜邦TM倍内威?与不同作用机理杀虫剂杀虫活性对比
氟虫双酰胺合成方法浅述_赵东江
专论与综述 第16卷第3期2012年6月 Vol.16No.3Jun 2012 农药研究与应用 AGROCHEMICALS RESEARCH &APPLICATION 氟虫双酰胺合成方法浅述 摘要：简述了氟虫双酰胺的三种合成方法，通过评价3-碘代邻苯二甲酸酐法的四条合成路线，提出了氟虫 双酰胺的最佳合成路线，并详细介绍了其合成工艺。 关键词：氟虫双酰胺；3-碘代邻苯二甲酸酐；合成方法；合成工艺中图分类号：TQ453.2 文献标识码：A Review on the Synthetic Methods of Flubendiamide ZHAO Dong-jiang ，YANG Bin ，WANG Yu ，MAO Chun-hui * （National Engineering Research Centre for Agrochemicals ，Hunan Research Institute of Chemical Industry ，Changsha 410007，China ） Abstract ：Three synthetic methods of flubendiamide were reviewed ，and through the evaluation of four synthetic routes for 3-iodophthalic anhydride method ，the best synthetic route of flubendiamide was proposed.Its synthetic process was introduced in detail. Key words ：flubendiamide ；3-iodophthalic anhydride ；synthetic methods ；synthetic process 赵东江，杨 彬，王 宇，毛春晖* （湖南化工研究院国家农药创制工程技术研究中心，湖南长沙410007） 作者简介：赵东江（1984-），男，研究实习员，主要从事农药及其中间体合成工艺研究。E-mail ：dpqc@https://www.wendangku.net/doc/257805634.html, 通讯作者：毛春晖（1966-），男，博士，研究员，主要从事农药及其中间体合成工艺研究。E-mail ：chmaocn@https://www.wendangku.net/doc/257805634.html, 收稿日期：2012-05-20 1前言氟虫双酰胺（flubendiamide ）是由日本农药株式会社和德国拜耳公司联合开发的新型杀虫剂，主要用于防治蔬菜、水果、水稻和棉花等作物上的鳞翅目害虫，具有高效广谱、速效性好和持效期长等特点，且对节肢类益虫安全。氟虫双酰胺不同于传统杀虫剂，作为鱼尼丁受体抑制剂，能影响鳞翅目害虫的钙离子释放通道，从而导致肌肉收缩，使昆虫肌肉松弛性麻痹，终致死亡。由于作用机理独特，氟虫双酰胺与传统杀虫剂没有交互抗性，对除虫菊酯类、苯甲酰脲类、有机磷类、氨基甲酸酯类已产生抗性的鳞翅目害虫具有优异防效。氟虫双酰胺适宜于害虫综合治理（IPM ）和害虫抗性治理 （IRM ）［1-4］。 2氟虫双酰胺的合成方法 根据起始原料的不同，氟虫双酰胺的合成方法 主要有2-碘苯甲酰氯法、邻苯二甲酸酐法和3-碘代邻苯二甲酸酐法［5，6］3种。 2.12-碘苯甲酰氯法 以2-碘苯甲酰氯为起始原料，与1，1-二甲基- 2-甲硫基乙胺反应生成2-碘-N -（1，1-二甲基-2-甲 硫基乙基）苯甲酰胺，再以CO 2为原料引入羧基，经酰化生成3-碘-N -（1，1-二甲基-2-甲硫基乙基）-2-氨甲酰苯甲酰氯，再与2-甲基-4-七氟异丙基苯胺反应，再经氧化制得氟虫双酰胺。反应式为 ：
近期开发的新农药品种
近期开发的新农药品种 刘长令 沈阳化工研究院
目录 农药市场简介 近5年开发的农药新品种介绍
(Distributor level – average exchange rates - Nominal US$) Year Crop Protection Non -Crop Agrochemicals GM Seed Conventional Seed ($m) ($m) ($m) ($m)199928090 1915 200027830 219514269200125760 27781359720022515042703140130602003267104445370913521200430725467544761452420053119049055095146572010/2009 % +1.2 +0.3 20063042551505855144852007333905365706214648 2008404755655915016870Agrochemicals = $44,195 +1.1% 20093786058601057017185145152010 3831558801206018760Seed= $30,820 +11.0% +14.1 +9.2Market Performance 2010
Regional Crop Protection Market Development 2000400060008000100001200014000199019911992199319941995199619971998199920002001200220032004200520062007200820092010$m NAFTA Europe Asia Latin America Africa / Middle East