模式识别受体

脂多糖模式识别受体的研究进展

[收稿日期]2000-10-30;　[修回日期]2000-11-14 [基金项目]国家重点基础研究发展规划资助项目(G1999054203) [作者简介]顾长国(1970-),男,福建建宁县人,助理研究员,硕士,主要从事创伤感染免疫研究。　T el:(023)68757431; E -mail :g ucg @china .com [文章编号]1000-8861(2001)02-0150-03　 脂多糖模式识别受体的研究进展 　 顾长国综述,李　磊审校 (第三军医大学大坪医院外研所一室,重庆400042) [摘　要]　G -细菌的脂多糖(L PS)是重要的病原体相关模式分子。P AM Ps 均可被动物作为外来分子进行识别。LP S 能 激发机体细胞因子IL -1、T N F- 等活性分子的合成,对感染具有十分重要的作用。L PS 是通过什么受体怎样将信号传入免疫细胞并启动免疫反应的,人们一直都不十分清楚。近年来,一种名为T o ll 蛋白的发现,使人们对机体识别LP S 机制的认识向前跨进了一大步。本文试对该模式识别受体的研究进展做一综述。 [关键词]　脂多糖;模式识别受体;T o ll-like receptor s(T L Rs)[中图分类号]　R 392.1 [文献标识码]　A Recent advance in research of pattern recognition receptors for LPS GU Chang-guo (First Dep artment of Institutes of Sur gical Research ,Dap ing H osp ital ,T hird M ilitary M edical University ,Chongqing 400042,China ) [Abstract ]　L ipopolysaccharide (L PS )of G ram -neg ative bacteria is an import ant pat ho gen-associated molecular pat ter ns (P A M Ps).T hey can be detected as ex og eno us molecules.L P S plays an impo rtant role in infection and trig ger innate immune r e-sponse.But it is no t well known how it w or ks.U nv eiling of T oll-like receptors,a t ype Ⅰtransmembrane pr otein,has m ade a gr eat pr ogr ess in understanding t he mechanism of recognitio n of L PS.Here,we try to introduce recent resear ch advances o f this po tential patter n r ecog nition r ecepto rs(PR R). [Key words ]　lipopo lysaccharide(L P S);pattern recognit ion receptor s(P RR );T oll-like r eceptor s(T L Rs) 微生物细胞壁的组成成分是先天性免疫反应的高效活化分子。这些分子如G -细菌的脂多糖(lipopoly sacchar ide,L PS )、G +细菌的肽聚糖(pept idog ly can )、脂磷壁酸(lipot ei-choic acid ,T LA )以及真菌的甘露糖(mannans )等称为病原体相关的模式分子(pathog en-associated m olecular patterns,PA M P s)。与之相对应的模式识别受体(patter n r ecog nition receptor s ,P RR )这一概念最早是由Janew ay 在1992年提出的[1]。P AM Ps 均可被动物作为外来分子进行识别。PA M P s 能激发机体细胞因子如I L -1、T N F- 等以及其他活性分子的合成,对感染具有十分重要的作用。但是细胞因子的过度活化可以引起脓毒症休克,是细菌感染患者死亡的首要原因。因此模式识别受体在先天性免疫中居于重要地位,通过模式识别受体机体能区别病原体与自身组织,这是免疫反应的起点和根本特征。但过去的研究一直都没有发现能识别PA M P s 特别是L P S 并引起上述反应的模式识别受体。近年来发现的T oll-like receptors(T LR s)是在研究L PS 作用机制方面获得的重要进展,对深入了解模式识别受体作用机制, 研究先天性免疫反应的传入途径是一个重大突破。1　LPS 作用机制的研究 L PS 可以说是先天性免疫最强的刺激剂。 70年代人们普遍认为L PS 要发挥作用,必须先插入生物膜脂质双分子层或通过受体作用被吞噬,但这样的猜想一直无法得以证实。Cout inbo 发现C3H/HeJ 小鼠对L PS 无反应性,并将其原因归结为位于常染色体的1个等位基因位点lps 的突变。但是C 3H /HeJ 小鼠对G +细菌的反应却正常,由L PS 介导产生的细胞因子等方面也是正常的。这种表型上的差异可以说是因为对L PS 识别的缺陷造成的。lpsd 动物实验的研究可以得到一个结论:在哺乳动物存在对微生物的天然识别机制,这种机制识别的范围可以粗略的定义为G -细菌。这个天然识别机制的在对感染的耐受方面起重要作用。对lps d 动物的研究使人们认识到对L PS 的识别机制是先天性免疫的重要环节,也必然存在一条信号传导途径能将L PS 的作用引入胞内,而且lps d 纯合子在L PS 作用时信号将完全阻断。可以进一步推 论lps 编码的产物能识别L PS 并引起对G -菌感染的快速反 ?150? 免疫学杂志　第17卷　第2期2001年3月 IM M U NO LO GICA L JO U RN A L Vo l 17N o 2M ar 2001

模式识别受体与肿瘤微环境研究进展_顾炎

中国肿瘤生物治疗杂志http ：//www．biother．org Chin J Cancer Biother ，Apr．2015，Vol．22，No．2 doi ：10．3872/j．issn．1007-385X．2015．02．002 ·院士论坛· 模式识别受体与肿瘤微环境研究进展 顾炎，曹雪涛（第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室，上海200433） ［基金项目］国家重点基础研究发展计划（973计划）资助项目（No．2011CB965202）；国家自然科学基金青年科学基金资助项目（No．31400757）。Project supported by the National Key Basic Ｒesearch Program of China （No．2011CB965202），and the National Natural Science Founda-tion for the Youth （No．31400757 ） 顾炎博士，讲师，任职于第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室。2008年毕业于 第二军医大学临床医学系，同年进入医学免疫学国家重点实验室师从曹雪涛院士，2013年获得医学免疫学博士学位，并留校任教。主要从事肿瘤免疫逃逸的细胞与分子调控研究，研究重点为免疫细胞参与肿瘤负向免疫调控机制。博士课题揭示了肿瘤驯化的B 淋巴细胞对乳腺癌转移的促进功能，揭示了B 细胞及其产生的抗体参与肿瘤免疫逃逸的新的作用机制，并发现预测乳腺癌淋巴结转移以及患者预后判断的重要血清学指标。目前在研课题主要关注天然免疫细胞及Toll 样受体在肿瘤肺转移中新的作用及其机制。获国家自然科学基金青年基金一项，参与多项“973”、“863”、“科技重大专项”等国家级课题项目，研究成果发表在Hepatology 、 J Immunol 、Oncoimmunology 等杂志。E-mail ：guyan_84@163．com 曹雪涛教授，博士生导师， 中国工程院院士。现任中国医学科学院院长、第二军医大学免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任，全球慢性疾病防控联盟主席、亚大地区免疫学联盟主席，中国免疫学会秘书长、国家“863计划”现代医学主题专家组组长、国家“973计划”免疫学项目首席科学家、国务院学位评议委员会学科评议基础医学组召集人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编，Cell Mol Immunol 杂志共同主编，J Mol Med 、Gene Ther 、Cancer Immunol Ｒes 等杂志的副主编，Cell 、Ann Ｒev Immu-nol 、Sci Transl Med 、eLife 等杂志的编委。主要从事天然免疫识别与免疫调节的基础研究和疾病免疫治疗的应用研究，以通信作者身份在Science 、Cell 、Nat Immunol 等杂志发表SCI 论文226篇，论文被SCI 他引6000余次；主编和共同主编学术专著8部，参编11部；获国家发明专利16项。培养的12名博士的学 位论文获评“全国百篇优秀博士学位论文”。E-mail ：caoxt@immunol．org ［摘 要］肿瘤微环境的组成与肿瘤发生发展的关系备受瞩目，免疫系统参与肿瘤微环境形成并在其中发挥重要作用，天然 免疫细胞对肿瘤的免疫监视以及免疫耐受的形成具有双向功能。模式识别受体（pattern recognition receptors ， PＲＲs ）是天然免疫细胞识别病毒、细菌等病原体以启动免疫与炎症过程的受体，在肿瘤免疫中也发挥双向的调控功能，其既能维持宿主寄生菌群平衡、清除死亡或突变细胞以抑制肿瘤发生，又能诱导慢性炎症、形成炎性微环境以促进肿瘤发生；既能识别危险信号启动天然免疫杀伤及后续的获得性免疫应答以抑制肿瘤进程，又能识别肿瘤释放的内源性配体以促进抑制性细胞亚群和细胞因子的产生，进而诱导肿瘤的免疫耐受与免疫抑制。此外，多种肿瘤细胞亦表达多种PＲＲs ，肿瘤细胞本身PＲＲ通路参与了肿瘤的发生、发展。本文将阐述肿瘤微环境中PＲＲs 及其配体表达的特点，重点分析PＲＲs 在肿瘤免疫调控中发挥的双向调控功能，以期为肿瘤免疫微环境形成的认识及肿瘤免疫治疗的设计提供新的视角。［关键词］肿瘤；肿瘤微环境；模式识别受体；天然免疫；免疫调控；免疫治疗［中图分类号］Ｒ730．23；Ｒ730．54；Ｒ392．11 ［文献标志码］A ［文章编号］1007- 385X （2015）02-0143-08Ｒecent progress in the research on pattern recognition receptors and tumor microenvironment Gu Yan ，Cao Xuetao （National Key Laboratory of Medical Immunology ＆Institute of Immunology ，Second Military Medi-cal University ，Shanghai 200433，China ） ［Abstract ］Tumor microenvironment has attracted significant research attentions worldwide．It is now generally accepted · 341·

巨噬细胞表面的主要模式识别受体研究进展

族与疾病的相关性;它不但可以被应用于疾病的生物学治疗,还可以用于疾病的早期诊断、风险性评价、预防和治疗等方面。 参考文献 1　K otenko S V.The fam ily of I L 2102related cytokines and their receptors :re 2lated ,but to what extent [J ].Cytokine G rowth Factor Rev ,2002,13(3):2232240. 2　C onti P ,K em puraj D.I L 210sub fam ily members :I L 219,I L 220,I L 222,I L 224 and I L 226[J ].Immunol Lett ,2003,88(3):1712174. 3　Fickenscher H ,Her S ,K upers H ,et al.The interleukin 210fam ily of cyto 2kines[J ].T rends Immunol ,2002,23(3):89296. 4　G allagher G,Dickensheets H.Cloning ,expression and initial characteriza 2tion of interleukin 219(I L 219),a novel hom ologue of human interleukin 210(I L 210)[J ].G enes Immunol ,2000,1(7):4422450. 5　Blumberg H ,C onklin D.Interleukin 20discovery ,receptor identification , and role in epidermal function[J ].Cell ,2001,104(1):9219. 6　Zdanov A.Crystal structure of human interleukin 210at 1.6?res olution and a m odel of a com plex with its s oluble receptor [J ].Protein Sci ,1996,5(10):195521962. 7　Zdanov A.Crystal structure of E pstein 2Barr virus protein BCRF1,a ho 2m olog of cellular interleukin 210[J ].J M ol Biol ,1997,268(2):4602467.8　Chang C ,M agrancheva E ,K ozlov S ,et al.Crystal structure ofinterleukin 219 defines a new sub fam ily of helical cytokine [J ].J Biol Chem ,2003,278(5):330823313. 9　Dum outier L ,Lejeune D ,H or S ,et al.Cloning of a new type II cytokine re 2ceptor activating signal transducer and activator of tran2scription (ST AT )1,ST AT 2and ST AT 3[J ].Biochem J ,2003,370(pt2):3912396. 10　Puliti M ,v on Hunolstein C.Regulatory role of interlukin 210in experimen 2 tal group B streptococcal arthritis[J ].In fect Immun ,2002,70(6):286222868. 11　Asadullah K,Eskdale J ,W iese A ,et al.Interleukin 210prom oter polym or 2 phism in ps oriasis[J ].J Invest Dermatol ,2001,116(6):9752978.12　R omer J ,Hasselager E.E pidermal overexpression of interleukin 219and 2 20mRNA in ps oriatic skin disappears after short 2term treatment with cy 2closporine a or calcipotriol [J ].J Invest Dermatol ,2003,121(6):130621311. 13　Rich BE ,K upper TS.Cytokines :I L 2202a new effector in skin in flamma 2 tion[J ].Curr Biol ,2001,11(13):R5312534. 14　K ing o K,K oks S.P olym orphisms in the interleukin 220gene :relationships to plaque 2type ps oriasis[J ].G enes Immun ,2004,5(2):1172121.15　W ang M ,T an Z.Interleukin 24(M DA 27ΠM OB 25)signals through tw o heterodimeric receptors ,I L 222R1ΠI L 220R2and I L 220R1ΠI L 220R2[J ].J Biol Chem ,2002,277(9):734127347. 16　Sarkar D ,Su ZZ ,Lebedeva IV ,et al.mda 27(I L 224)M ediates selective apoptosis in human melanoma cells by inducing the coordinated over 2ex 2pression of the G ADD fam ily of genes by means of p38M APK[J ].Proc Natl Acad Sci US A ,2002,99(15):10054210059. 17　G oris A ,Heggarty S.Linkage disequilibrium analysis of chrom os ome 12q14215in multiple sclerosis :delineation of a 1182kb interval around interferon 2gamma (IFNG )that is inv olved in male versus female differ 2ential susceptibility[J ].G enes Immun ,2002,3(8):4702476. 18　Vandenbroeck K,Cunningham S.P olym orphisms in the interferon 2gamma Π interleukin 226gene region contribute to sex bias in susceptibility to rheu 2matoid arthritis[J ].Arthritis ,Rheum ,2003,48(10):277322778. (收稿日期:2004-12-18) 巨噬细胞表面的主要模式识别受体研究进展 侯丽娜 摘要　巨噬细胞表面表达一系列受体分子,这些受体分子基本上都属于模式识别受体。它们能够与相应的病原体相关分子模式结合,介导巨噬细胞识别各种内源和外源抗原分子,是巨噬细胞发挥黏附,吞噬,调理,清除,杀伤和递呈功能,参与机先天性和获得性免疫应答的关键性环节。 关键词　病原体相关分子模式;模式识别受体;巨噬细胞 文章编号　1001-103X (2005)04-0249-04 中图分类号　R392.12 文献标识码　A 基金项目:浙江省自然科学基金资助项目(302031) 作者单位:310006杭州,浙江大学医学院生物化学与分子生物学教研室(硕士研究生) 审校者:浙江大学医学院生物化学与分子生物学教研室　赵鲁杭 病原体表面表达自身特定的分子结构,称为病原体相关分子模式(pathogen 2ass ociated m olecular pat 2tern ,PAMP ),最具代表性的PAMP 莫过于细菌的脂多糖(LPS )、脂蛋白(BLP )、肽聚糖(PG N )、脂磷壁酸 (LT A )、未甲基化的C p G DNA 、分枝杆菌的脂阿拉伯 甘露聚糖(LAM )、酵母菌的甘露聚糖[1] 。与之相应 的,在天然免疫中识别PAMP 的受体,即被称为模式 识别受体(pattern recognition receptor ,PRR )[2] 。巨噬细胞是机体先天免疫的重要执行者,是所谓的专职性组织吞噬细胞。在它的表面表达了一系列PRR ,这些PRR 介导巨噬细胞识别那些微生物表面保守的,而在宿主中不存在的PAMP ,通过下游的信号途径,调节各种免疫反应基因的表达从而清除病原体。

动物关键模式识别受体及其抗病毒天然免疫作用研究进展

文章编号　：１００４－０３７４（２０１１）０１－００７７－０４ 收稿日期：2010-06-21；修回日期：2010-08-03基金项目：现代农业产业技术体系建设专项资金(nycytx-45-02) ＊通讯作者：E-mail: lulizhibox@https://www.wendangku.net/doc/248370417.html, 动物关键模式识别受体及其抗病毒天然免疫作用研究进展 李国勤，卢立志＊ (浙江省农业科学院畜牧兽医研究所，杭州 310021) 摘　要：天然免疫系统是动物抵御病原入侵的第一道防线，在机体抗病毒感染过程中发挥重要作用， 模式识别受体(pattern-recognition receptors ，PRRs)是天然免疫系统的重要成分，动物机体的抗病毒免疫机制是由一系列PRRs 对病原体的识别所启动的。近年来识别和感受病原体的一系列动物PRRs 受到广泛关注，成为动物医学领域的研究热点，为揭示动物复杂的抗病毒天然免疫反应提供了新思路。该文简要介绍动物Toll 样受体(Toll-like receptors ，TLRs) 和维甲酸诱导基因Ⅰ样受体(RIG-I like receptors ，RLRs)的分子特征及其介导的抗病毒天然免疫作用研究进展。关键词：动物；模式识别受体；天然免疫；抗病毒中图分类号：S852.42；R392.12 文献标识码：A Research advances on major pattern-recognition receptors and their innate immune responses against virus invasion in animals LI Guo-Qin, LU Li-Zhi* (Institute of Animal Science and Veterinary Medicine, Zhejiang Academy of Agricultural Sciences, Hangzhou 310021, China) Abstract: The innate immune system is responsible for early detection of potentially pathogenic microorganisms and plays an important role in the process of host defence against virus invasion. Pattern-recognition receptors (PRRs) are important components of the innate immune system, enabling early detection of pathogenic infection.In recent years, the various members of the different PRR families are recognized and become currently a hot subject of research in veterinary medicine, which provide important information about the role of PRRs in the complex mechanism of the innate immune against viruses in animals. In the present article, the molecular traits of Toll-like receptors(TLRs) and RIG-I like receptors(RLRs) and their innate immune responses against virus infection in animals are briefly introduced. Key words: animal; pattern-recognition receptor; innate immune; anti-virus response 模式识别受体(pattern-recognition receptors ，PRRs)是一类主要表达于天然免疫细胞表面，非克隆性分布，可识别一种或多种病原相关分子模式(PAMP)的识别分子，在机体抗病毒天然免疫中发挥重要作用。根据病毒进入细胞的方式和PAMPs 在细胞内定位的不同，机体内的PRRs 主要有两类：一类是膜结合受体，如T o l l 样受体(T o l l -l i k e receptors ，TLRs)可识别胞外微生物，然后活化细胞内信号来激发机体的免疫反应；另一类是细胞内的模式识别受体，包括核苷酸寡聚化域样受体 (N LR )和维甲酸诱导基因I 样受体(R I G -I l i k e receptors ，RLRs)[1,2]。这些PRRs 如同天然免疫的“眼睛”，监视与识别P A M P s ，启动细胞内信号转导通路，诱导特异性基因表达，分泌细胞因子/趋化因子，以一种协同的方式，在不同类型的细胞

toll样受体作为模式识别受体在先天免疫中的作用

模式识别受体在先天免疫中的作用：Toll样受体最新研究进 展 Toll样受体作为识别病原保守结构的成分，其发现大大促进了我们对机体是如何感知病原入侵、引起先天免疫反应并启始针对特定病原的适应性免疫反应的认识。尽管TLRs对宿主防御是很关键的，但已经越来越明确，TLR信号传递负性调节的缺失，以及TLRs对宿主自身分子的识别，都与炎症反应和自身免疫疾病的发病机理有密切的关系。而且，现在已经清楚的知道，TLRs和最近证实的胞浆先天免疫感受器的相互作用，对发动有效的免疫反应是至关重要的。本文将阐述TLR在宿主防御和疾病中的生物学作用的最新研究进展。 在过去的十年中，人们对先天性免疫识别细菌成分以及它在宿主抵抗感染中的关键作用的认识，已经取得了极大的进步。早期的观点认为先天性免疫反应非特异性识别细菌;然而，在19世纪90年代中期，TLRs的发现表明：先天性免疫对病原的识别实际上是特异的，它依赖由生殖细胞编码的PRRs，PRRs已经进化为识别涉及病原相关分子模式（PRRs）的外源病原成分。TLRs是I型跨膜蛋白，包括富含亮氨酸重复区的胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区介导PAMPs的识别；胞内区的TIR结构域是信号向下游转导所必需的。截至目前，已经分别在人和小鼠身上发现了10种和12种可以发挥功能的TLRs，其中的TLR1-TLR9 是二者共有的。由于一种逆转录病毒的插入，小鼠的TLR10并不发挥作用，而TLR11、TLR12和TLR13已经在人的基因组中丢失。对每一种TLR缺陷型小鼠的研究表明，它们各自在PAMPs识别和免疫反应中发挥不同的作用。几种TLR胞外区晶体结构的说明为证实一些PAMPs可以充当TLRs的配体提供了结构上的认识。TLRs可以识别来自于细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物的包括脂质、脂蛋白、蛋白和核酸等成分。PAMPs可在细胞的不同部位被TLRs识别，这些部位包括胞浆膜、内噬体、溶酶体和内噬溶酶体。TLRs在细胞上的合适定位，对于配体结合的难易、对诸如核酸之类的自身分子耐受的维持以及下游信号转导都是至关重要的。 自从包含TIR结构域的接头分子My88被发现后，TIR信号转导通路得到了大量的研究。随后其它包含TIR结构域的接头分子的发现表明，不同的TLRs选择性的招募不同的接头分子，针对感染的细菌做出特异性免疫反应。研究表明，特定类型细胞的信号通路决定他们的免疫性能。例如，浆细胞样DC和炎性单核细胞有特定的信号通路控制抗病毒反应，可能其它的细胞就没有。最近，TLR信号传导领域的科学家投入了大量的注意力在转录后修饰、信号分子空间结构调整以及TLR靶基因的特性描述的研究。 TLRs发现后，包括RLRs和NLRs在内的几类细胞浆模式识别受体也先后被发现。RLR 家族主要包括3个成员，RIG-1、Mda5和LGP2，它们主要识别RNA病毒。NLR家族包括超过20个成员，其中的一些可对多种PAMPs、非PAMP粒子和细胞应激做出反应，并引发包括分泌IL-1β的炎性反应。另外，还有一些细胞表达自今未能鉴定的PRRs，它们识别双链DNA，并诱导产生Ⅰ型干扰素。这些PRRs可由包括非免疫细胞在内的许多种细胞表达，并且，有时识别与TLRs相同的PAMPs。这些PRRs和TLRs一起在先天和获得性免疫反应中发挥重要作用。