ICH Q3c 杂质：残余溶剂的指导原则(中文版)

杂质：残留溶剂的指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则
1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的 可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物， 它们在工艺中 不能完全除尽。 在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常 关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1） ，除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
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表中所列溶剂并非详尽无遗， 其他可能使用的溶剂有待日后补充 列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性 资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资 料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质） 或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者 符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、 赋形剂或制剂中所含残留溶剂． 因此， 当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也 只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性 地测定制剂， 但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制 剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制 剂可考虑不检查残留溶剂， 但如果计算结果高于建议水平则应进行检 测， 以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水 平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、 准赋形剂和准 制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如 30 天或更短） 使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同 的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录 2。
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3．通则 3.1 根据危害程度对残留溶剂分类 “可耐受的日摄人量” （TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于 描述毒性化合物接触限度的术语。 “可接受的日摄人量” （ADI）是 WHO 及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接 触量” （PDE）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄 人量，以避免与同一物质的 ADI 混淆。 本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录 1，根据它们 对人体可能造成的危害分为以下三类； （1）第一类溶剂：应避兔的溶剂 为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 （2）第二类溶剂。应限制的溶剂 非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或 致畸性）的试剂。 可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。 （3）第三类溶剂：低毒性溶剂 对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的 PDE 为 每天 50mg 或 50mg 以上。 3.2 建立接触限度的方法 用于建立残留溶剂的 PDE 方法见附录 3。 用于建立限度的毒理数 据的总结见 Pharmeuropa，Vol . 9，No . l，Suplement，April 1997.
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3.3 第二类溶剂限度的选择方法 制定第二类溶剂的限度时有两种选择。 方法 1: 使用表 2 中以 ppm 为单位的浓度限度，假定日给 药量为 10g，以方程(1)计算。
方程(1)
C(ppm)=
1000 X PilE 剂量
PDE：mg／天
剂量：g／天
这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。因此，这一方法 可用于日剂量未知或未定的情况、 只要在处方中所有的赋形剂和原料 药都符合方法 1 给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。只要日剂 量不超过 10g，就无须进一步计算。服用剂量超过 10g／天，应考虑 用方法 2。 方法 2：制剂中的每一种成分不必符合方法 1 的限度。药物中允 许的残留溶剂限度水平， 可根据表 2 中 PDE mg／天及已知最大日剂 量，用方程（1）来计算。只要证明已降低至实际最低水平，便可以 认为这种限度是可接受的、该限度能说明分析方法的精度、生产能力 和生产工艺的合理变异，并能反映当前生产的标准水平。 应用方法 2 时可将药物制剂的每种成分中残留溶剂叠加起来， 每 天的总溶剂量应低于 PDE 给定的值。
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下面举例说明如何用方法 l 和 2 来考虑制剂中的乙睛限度。乙睛 的允许日接触量是 4.1 mg／天，因此由方法 1 算出限度是 410PPm； 如现在日最大给药量是 5.0g，制剂中含两种赋形剂，制剂中的成分和 计算得到的最大残留乙睛量见下 表： 成分 原料药 辅料一 辅料二 药物制剂 处方量 0.3g 0.9g 3.8g 5.09 乙睛量 800ppm 400ppm 800PPm 728ppm 日（摄人）量 0.24mg 0.36mg 3.04mg 3.64mg
辅料 1 符合方法 1 限度，但原料、辅料 2 和药物制剂不符合方法 1 限度，而制剂符合方法 2 规定的 4.1mg／天，故符合本指导原则的 建议值。 乙睛作为残留溶剂的另一例子，曰最大给药量 5 刀 g，制剂中含 两种赋形剂，各组分及计算得到的最大残留的乙睛最见 下表： 成分 原料药 辅料 1 辅料 药物制剂 处方量 0.3g 0.9g 3.8g 5.0g 乙睛量 800ppm 2000ppm 800ppm 1016ppm 日（摄人）量 0.24mg 1.80mg 3.04mg 5.08mg
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此例制剂中乙睛限度总量既不符合方法 1 也不符合方法 2。生产 厂可先测定制剂，以确定在处方工艺中能否降低已睛水平，如果不能 将乙腈水平降至允许范围，生产厂应采取措施降低制剂中的乙腈量； 若所有措施均不能降低残留溶剂的水平， 厂方应提供其尝试降低残留 溶剂以符合指导原则所做工作的总结报告， 并以利弊分析报告证明允 许该制剂存在的较高水平的残留溶剂。 3.4 分析方法 残留溶剂通常用色谱技术，如用 GC 法测定，如可能，对药典上 规定要检测的残留溶剂，应采用统一了的测定方法。生产厂也可选用 更合适的、经论证的方法来测定。若仅存在第三类溶剂；可用非专属 性的方法如干燥失重来检查。 残留溶剂的方法论证应遵循 ICH 指导原则： “分析方法论证：定 义和术语”及“分析方法论证：方法学” 。 3.5 残留溶剂的报告水平 制剂生产商需要了解有关赋形剂或原料药中残留溶剂量的信息， 以符合本指导原则的标准。 以下阐述了赋形剂或原料药供应商应提供 给制剂牛产商的信息的～些例子。供应商应选择以下一项： ·仅可能存在第三类溶剂，干燥失重小于 0.5％。 ·仅可能存在第 M 类溶剂，X、Y…… 全部应低于方法 1 的限度。 （这里供应商应将第二类溶剂用 X、 Y……来表示） ·仅可能存在第二类溶剂 X、Y……和第三类溶剂，残留的第三
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类溶剂低于方法 1 的限度，残留的第三类溶剂低于 0．5％。 如果可能存在第一类溶剂，应进行鉴定并定量。 “可能存在” 系指用于工艺最后一步的溶剂和用于较前几步工艺 的溶剂经论证不能全部除尽。 如果第二类溶剂高于方法 1 的限度或第 三类溶剂高于 0.5％，应鉴定并定量。 4. 残留溶剂的限度 4.1 应避免的溶剂 因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害， 第一类溶剂在原料 药、赋形剂及制剂生产中不应该使用。但是，为了生产一种有特殊疗 效的药品而不得不使用时，除非经过其他论证，否则应按表 1 控制， 1，1，1－三氯乙烷因会造成环境公害列人表 1，其限度 1500ppm 是 基于安全性数据而定的。 表 1 药物制剂中含第一类溶剂的限度（应避免使用） 溶剂 苯 四氯化碳 1,2－二氯乙烷 1,1－二氯乙烯 1,1,1－三氯乙烷 浓度限度（ppm） 2 4 5 8 1500 备注 致癌物 毒性及环境公害 毒性 毒性 环境公害
4.2 应限制的溶剂 列于表 2 的溶剂， 由于其具毒性， 在制剂中应予限制， 规定 PDE
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约 0.1mg／天，浓度约 10ppm。所列值不能反映测定所必需的分析精 度，精度应为方法论证的一部分。 表 2 药品中第二类溶剂
溶剂 乙晴 氯苯 氯仿 环氧乙烷 1,2－二氯乙烯 二氯甲烷 1,2－二甲亚砜 N,N－二甲乙酰胺 N,N－二甲基甲酰胺 1,4－二恶烷 2－乙氧基乙醇 乙二醇 甲酰胺 正己烷 甲醇 2－甲氧基乙醇 甲基丁酮 甲基环己烷 N-甲基吡咯烷酮 硝基甲烷 吡啶 二氧噻吩烷 四氢萘 甲苯 1,1,2-三氯乙烯 二甲苯* PDE（mg/天） 4.1 3.6 0.6 38.8 18.7 6.0 1.0 10.9 8.8 3.8 1.6 6.2 2.2 2.9 30.0 0.5 0.5 11.8 48.4 0.5 2.0 1.6 1.0 8.9 0.8 21.7 浓度限度（ppm） 410 360 60 3880 1870 600 100 1090 880 380 160 620 220 290 3000 50 50 1180 4840 50 200 160 100 890 80 2170
*通常为 60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和 17%乙基苯。
４.３ 低毒溶剂 第三类溶剂（见表３）可能低毒，对人体危害很小。第三类溶剂 包括人们认为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂， 但该类溶 剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究。 急性毒性或短期毒性试验表 明这类溶剂几乎无毒、无遗传毒性。每日 50mg 或更少量无须论证即
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可接受（用方法１计算。即 5000ppm 或 0.5％） 。如果能够反映生产 能力和ＧＭＰ的实际情况，更大的量也可接受。 表３ 在 GＭＰ或其他质量要求中应限制的第三类溶剂 醋酸 丙酮 苯甲醚 1-丁醇 2-丁醇 醋酸丁酯 叔丁基甲基醚 醋酸甲酯 3-甲基-1-丁醇 四氢呋喃 4.4 没有足够毒性资料的溶剂 以下溶剂（表４）在赋形剂、原料药和制剂生产中也许会被生产 商采用，但尚无足够的毒理学数据，故无ＰＤＥ值，生产厂在使用时 应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。 表４ 无足够毒理学数据的溶剂
1,1-二乙氧基丙烷 1,1-二甲基甲烷 2,2-二甲丙烷 异辛烷 异丙醚 甲基异丙酮 甲基四氢呋喃 石油醚 三氯乙酸 三氟乙酸
乙醇 醋酸乙酯 乙醚 甲酸乙酯 甲酸 正庚烷 醋酸异丙酯 2-丙醇 醋酸丙酯
甲乙酮 甲基异丁酮 2-甲基-1-丙醇 戊烷 正丙醇 正戊醇 醋酸异丁酯 异丙基苯 二甲亚砜
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术
语
遗传毒性致癌 指通过影响基因或染色体而致癌。 LOEL：lowest-observed effect level 的缩写。 能观察到反应的最低量（lowest-obserued effect leuel）是在研究 人体或动物接触某种物质时产生任何反应的频率或严重性在生物学 上显著增加的最低剂量。 修正因子 是由毒理学家评定的、由生物测定的结果转换成与人 体安全性相关的系数。 神经毒性 某种物质引起神经系统不良反应的能力。 NOEL：no-observed effect level 的缩写。 不能观察到反应的量（no-obserued effect leuel）某种物质被人体 或动物接触后，任何反应频率或严重性在生物学上无 明显增加的最高剂量。 ＰＤＥ 是 permitted daily exposure 的缩写，指每日摄入药物中 残留溶剂的可接受最大摄入量。 可逆毒性 指接触某种物质时产生毒性反应，不接触时反应即消 失。 深疑为人体致癌物 某种物质没有致癌作用的流行病学表征，但 基因毒性数据阳性，对啮齿动物具致癌作用表征。 致畸作用 怀孕期间服用某一物质而产生的胎儿发育畸形。
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附录 1
溶剂 醋酸 丙酮 乙晴 甲氧基苯 苯
指导原则中所列的溶剂
英文 Acetic acid Acetone Acetonitrile Anisole Benzene 1-Butanol 2-Butanol Butyl acetate tert-Butylmethyl ether Carbon tetrachloride Chlorobenzene Chloroform Cunene Cyclohexane CH2ClCH2Cl H2C=CCl2 ClHC=CHCl CH2Cl2 H3COCH2CH2OCH3 CH3CON(CH3)2 HCON(CH3)2 (CH3)2SO
O O
结构式 CH3COOH CH3COCH3 CH3CN
OCH3
类别 3 3 2 3 1 3 3 3 3 1 2 2 3 2 1 1 2 2 2 2 2 3
正丁醇 2-丁醇 醋酸丁酯 叔丁基甲醚 四氯化碳 氯苯 氯仿 异丙基苯 环己烷
CH3(CH2)3OH CH3CH2CH(OH)CH3 CH3COO(CH2)3CH3 (CH3)3COCH3 CCl4
Cl
CHCl3
CH(CH3) 2
1,2-二氯乙烷 1,2-Dichloroethane 1,1-二氯乙烯 1,1-Dichloroethene 1,2-二氯乙烯 1,2-Dichloroethene 二氯甲烷 Dichioromethane 1,2-二甲氧基乙醚 1,2-Dimethoxyethane N,N-二甲基乙酰胺 N,N-Dimethylacetamide N,N-二甲基甲酰胺 N,N-Dimethylformamide 二甲亚砜 Dimethyl sulfoxide 1,4 二恶烷 乙醇 2-乙氧基乙醇 乙酸乙酯 乙二醇 乙醚 甲酸乙酯 甲酰胺 甲酸 正庚烷 正己烷 异丁基乙酸酯 异丙基乙酸酯 1,4-Dioxane Ethanol 2-Ethoxyethanol Ethylacetate Ethyleneglycol Ethyl ether Ethyl tormate Formamide Formic acid Heptane Hexane Isobutyl acetate Isopropyl acetate
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2 3 CH3CH2OH 2 CH3CH2OCH2CH2OH 3 CH3COOCH2CH3 2 HOCH2CH2OH 3 CH3CH2OCH2CH3 3 HCOOCH2CH3 3 HCONH2 2 HCOOH 3 CH3(CH2)5CH3 2 CH3(CH2)4CH3 CH3COOCH2CH(CH3)2 3 3 CH3COOCH(CH3)2

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溶剂 甲醇 2-甲氧基乙醇 乙酸酯 3-甲基丁醇 2-己酮 甲基环己酮 2-丁酮 甲基异丁基酮 异丁基乙醇
英文 Methanol 2-Methoxyethanol Methyl acetate 3-Methy-1-butanol Methylbuty ketone Methylcyclohexane Methylethyl ketone Methylisobutyl ketone 2-Methy-1-propanol
结构式 类别 CH3OH 2 CH3OCH2CH2OH 2 CH3COOCH3 3 (CH3)2CHCH2CH2OH 3 CH3(CH2)3COCH3 2
CH3
CH3CH2COCH3 CH3COCH2CH(CH3)2 (CH3)2CHCH2OH
O N CH 3
2 2 3 3 2 2 3 3 3 3 3 2
N-甲基吡咯烷酮 硝基甲烷 戊烷 戊醇 1- 丙醇 2- 丙醇 乙酸丙酯 吡啶
N-Methylpyrrolidone Nitromethane Pentane 1-Pentanol 1-Propanol 2-Propanol Propyl acetate Pyridine
CH3NO2 CH3(CH2)3CH3 CH3(CH2)3CH2OH CH3CH2CH2OH (CH3)2CHOH CH3COOCH2CH2CH3
N
二氧噻吩烷 四氢呋喃 四氢萘 甲苯 三氯乙烷 三氯乙烯 二甲苯*
Sulfolane Tetrahydrofuran Tetralin Toluene 1,1,1-Trichloroethane 1,1,2-Trichloroethene Xylene*
O
S
O
2 3
O
2
CH 3
2 1 2 2
CH3CCl3 HClC=CCl2
CH3 CH3
*一般为 60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和 17%乙基苯。
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附录２ 其他背景 A2.1 有机挥发性溶剂的环境管理几种药物生产中常用的残留溶 剂作为有毒化合物列于环境健康标准（EHC）和危险信息系统大全 （IRCS） 。一些组织如国际化学品安全性纲要（IPCS） 、美国环境保 护机构（EPA）和 FDＡ的目标包括测定可接受的接触水平。目的是 防止长期接触化学品后可能对人体健康和对整个环境造成危害。 评估 最大接触安全限度通常应进行长期试验，当无长期试验数据时，可对 短期研究结果进行修正， 如对短期研究数据用较大的安全因子校正后 使用，其中主要描述的项目与人群长期或一生接触的周围环境有关， 如：周围空气、食品、饮用水或其他介质。 A2.2 药物中的残留溶剂 本指导原则中的接触限度是参考ＥＨＣ和ＩＲＩＳ中的毒性数据和 方法学而建立的。然而，在建立接触限度时，应考虑用于合成和制剂 处方中溶剂残留的一些特定的假设。即： （１）病人（不是一般人群）使用药物是为了治疗疾病或预 防疾病，免受感染。 （２）对大多数药物来说不必假设病人终身服药的接触量， 但作为一种工作假设可能有助于减少对人体健康产生危害。 （３）残留溶剂是药物中不可避免的成分，常常是制剂中的 一部分。 （４）除特殊情况外，残留溶剂不能超过推荐水平。 （５）用于确定残留溶剂可接受水平的毒理学研究数据，应
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该在一些草案中（如 DECD、EPA 和 FDA
Red
BooK）已有收载。
附录３ 建立接触限度的方法 Gaylor-Kodell 危 害 评 估 方 法 (Gaylor,D,W.AndKodell,R.l.:Linear Interpolation algoeithm for low dose assessment of toxic substance. J Environ. Pathology, 4, 305)适用于第一类致癌溶剂， 只有掌握了可信赖 的致癌数据，才可以用数学模型外推来建立接触限度。第一类溶剂接 触限度应根据不产生反应的量（ＮＯＥＬ） 、并使用较大的安全系数 （如 10000~10000）来确定。这些溶剂的检测和定量应该用现代化分 析技术。 本指导原则中第二类溶剂的可接受接触限度是根据药物中接 触限度的规定方法（药典论坛 NOV-Dec1989）和 IPCS 采用的评估化 学品对人体危害的方法（环境健康标准１７０，ＷＨＯ，１９９４） ， 计算ＰＤＥ值而得。这些方法与ＵＳＥＰＡ （ＩＲＩＳ） 和ＵＳＦ ＤA（ＲｅｄＢｏｏｋ）及其他一些方法相似。在此简述本法有助于 更好地了解ＰＤＥ值的由来， 在使用本文件第４节表中的ＰＤＥ值时 不必再进行计算。
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ＰＤＥ由对大多数相关动物研究得到的不产生反应量（ＮＯＥ Ｌ） ，或刚能观察到的反应量（ＬＯＥＬ） ，按下式推导而 得：
ＮＯＥＬ Ｘ 体重调整
ＰＤＥ=
F1×F2×F3×F4×F5
(1)
ＰＤＥ首先由ＮＯＥＬ计算， 如果无ＮＯＥＬ值， 可用ＬＯＥＬ。 此处所用的用于人体的修正系数与ＥＨＣ所用的“未定系数”和“药 典论坛”所用的“校正系数’及“安全系数”相似，无论何种给药途 径均假定为１００％的全身接触来计算。 以下是修正系数： Ｆ1 为考虑种类之间差异的系数。 Ｆ1＝５ 从大鼠剂量推断人用剂量的系数。 F1=１２ 从小鼠剂量推断人用剂量的系数。 Ｆ1=２ 从狗剂量推断人用剂量的系数。 F1=2.5 从兔剂量推断人用剂量的系数。 F1=3 从猴子剂量推断人用剂量的系数。 F1=10 从其他动物剂量推断人用剂量的系数。 F1 考虑相对体表面积：有关动物种类与人的体重比。 体表面积计算式：S=kM
0.67
(2)
其中Ｍ=体重，常数ｋ为１０，方程中所用的体重见表 A3.1. F2=10 ，说明个体间的变异。
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对有机溶剂Ｆ2 系数一般为１０，本指导原则一律用１０。 Ｆ３为短期接触急性毒性研究的可变系数。 Ｆ３=1 研究时间至少为动物寿命一半 （鼠、 兔１年， 猫、 狗、 猴７年） 。 Ｆ３=１ 器官形成的整个过程的生殖研究。 Ｆ３=２ 对啮肯动物６个月研究或非啮齿动物３－５年的研 究。 Ｆ３=５ 对啮肯动物３个月研究或非啮齿动物２年的研究。 Ｆ３=１０ 更短时间的研究。 在所有情况下，对研究时间介于上述时间点之间的研究，应 用较大的系数，如对啮齿类动物９个月毒性研究；其系数用２。 Ｆ４为用于产生严重毒性情况的系数，如：非遗传致癌毒性、 神经毒性或致畸性，研究生殖毒性时，用以下系数： F4=ｌ 与母体毒性有关的胎儿毒性。 F4=５ 无母体毒性的胎儿毒性。 F4=５ 受母体毒性影响的致畸反应。 F4=１０ 无母体毒性影响的致畸反应。 F5=一个可变系数 可用在没有建立不产生反应的量（ＮＯＥ Ｌ）时。 当只有刚产生反应的量（ＬＯＥＬ）时，根据毒性的严重 性，系数可达到１０。 ‘体重调整” 假定一个任意的成人体重 （不论性别） 为５０ｋｇ，
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杂质：残留溶剂的指导原则
相对于常用于这类计算的标准体重为６０ｋｇ或７０ｋｇ的人， 这一 相对低的重量提供了一个附加的安全因素， 应该指出有些成年病人体 重小于５０ｋｇ。对这些病人，应考虑用已建立的用于测定Ｍ的安全 系数进行调节。如果儿童用药的处方中含有溶剂，用较轻的体重进行 调节是合适的。 举例说明方程的应用，小鼠中乙睛毒性研究总结于 Pharmeuropa,Vol. 9, No. 1 增补本，1997 年 4 月第 S24 页。NOEL 为 50.7mg/(kg.d), 乙睛的ＰＤＥ如下计算。
ＰＤＥ=
50.7mg/(Kg.d)×50kg
=4.22mg / d
12×10×5×1×1
本例中， Ｆ1=１２ 说明从小鼠剂量推断到人用剂量的系数。 Ｆ2=１０ 说明不同人体的差异。 Ｆ3=５ 因为研究时间只有１３周。 Ｆ4=ｌ 因为未发现严重的毒性。 Ｆ5=１ 因为不产生反应的量已测得。 表Ａ3.1 本文件中用于计算的值 大鼠体重 怀孕大鼠体重 小鼠体重 怀孕小鼠体重 425g 330g 28g 30g 小鼠呼吸量 兔呼吸量 豚鼠呼吸量 人呼吸量
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43L/天 1440L/天 430L/天 28800L/天

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豚鼠体重 罗猴体重
500g 2.5g
猴呼吸量 狗呼吸量 小鼠水消耗量 大鼠水消耗量 大鼠食物消耗量
1150L/天 9000L/天 5ml/天 30ml/天 30g/天
兔体重（无论是否怀孕） 4kg beagle 狗体重 大鼠呼吸量 11.5ｋｇ 290ml/天
理想气体方程：PV＝nRT，用于将吸人研究的气体浓度 ppm 转换为 mg/L 或 mg/m3。例如以大鼠吸入四氯化碳（分子量 153.84）的生殖 毒性研究为例见 Pharmeuropa,Vol. 9, No. 1,增补本，1997 年 4 月。S9 页。
N V
＝
P RT
=
300×10ˉ 大气压×153840mg/mol 0.082 ? 大气压/（K?mol）×298K
6
=
46.15mg 24.45L
=1.89mg / L
1000L=1M3 可用于将单位转换为 mg / m3
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残留溶剂测定法

残留溶剂测定法

残留溶剂测定法 1 简述 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。 本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。 2 仪器和用具 2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。 2.2 计算机，安装工作站软件。 2.3 色谱柱 2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。 2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 3 供试品溶液和对照品溶液的制备 3.1 供试品溶液的制备 3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；

残留溶剂处理及分析

残留溶剂处理及分析 标准滞后目前实行的有关软包装复合产品溶剂残蹈量的国家标准，是制定于10多年前的GB／T10005。该标准规定复合后产品的溶剂残留总量不能超过10mg／m2，既包括印刷时残留的苯类、醇类、酯类、酮类等溶剂，也包括复合时残留的酯类溶剂。而且按气相色谱仪记录，还包括所有溶剂在化学反应过程中产生的气体。同时，GB／们0005还限定苯类溶剂残留量不得超过3mg／m2。若将此推荐性标准升级儿强制性，对提高软包装产品的安全性会起到很大的推动作用。 目前，我国的标准同其他国家相比仍然存在不小差距。据有关方面介绍，欧洲对异丙醇、醋酸乙酯等各类溶剂的限量是5mg／m2，日本是3mg／m2；美国对甲苯的限量是2mg/m2，与我国国内的标准相比，要先进许多。 由于软包装产品一般先采用凹印里印，然后再进行干法复合或流延复合，国家标准只规定’了最终产品溶剂残留量的上限，但没有涉及印刷阶段的溶剂残留量。笔者查阅了表印油墨标准与印油墨标准，其中规定溶剂残留量不超过30mg/m2，与国家标准和行业标准相比，这些油墨标准的确是太滞后了。 出于塑料薄膜的印刷复合生产过程中必然会存在有机溶剂的排放，这就涉及到生产环境的气体浓度许可问题。笔者了解到，目前还在执行的卫生部工业企业设计卫生标准规定，车间空气中有害物质的最高允许浓度为：苯40mg／m3，甲苯100mg／m3，二甲苯1OOmg／m3，乙酸乙酯300mg／m3，乙酸丁酯300rug／m3。据了解，前苏联当年的标准就规定甲苯与二甲苯不超过50mg／m3，乙酸乙酯不超过200mg／m3，乙酸丁酯不超过200mg／m3。美国是按照体积浓度值（ppm）来制定标准的，规定甲苯与二甲苯不超100ppm，丁酮不超过200ppm，乙酸乙酯超过4OOppm，乙酸丁酯不超过150ppm。 根据笔者以前在软包装行业长期工作的经验，环境要求对软包装生产过程中溶剂残留量的控制至关重要。当环境温湿度较高、气压较低时，即使接近临界参数还是比较危险的。有些软包装厂的凹印、干式复合、制袋工序都在一个没有分割的场所中，环境中的气体浓度比较高，废气排放不出去，也是造成此后果的重要原因之一此外，还要说说气相色谱仪检测标准与产品取样送检标准。已经在环境中暴露较长时间的塑料袋与刚刚启封的塑料袋，两者的检测结果差距很大。同样，卷料产品的取样部位与最后的检测数据也有很大关系。笔者曾了解到，可口可乐公司的做法是，在直径600mm的产品膜卷上，沿直径方向用锯子锯去100mm，将外层剥离后取样检测。因此，此次新标准的调整，势必还要影响到其他一系列相关检测标准的制定。 凹印工艺中的几个难点在正常条件下，传统的凹印工艺要达到上述指标要求应该是不难的。但是，由于生产过程中的影响因素较多，给控制溶剂残留带来一定的难度。 1．凹版电子雕刻凹版的网穴一般呈倒棱锥体，网穴深度50—60Um，受形状的影口向，棱锥体网穴底部的油墨在印刷过程中很难转移出来，实际网穴的深度一般在30—40um。久而久之，容易发生堵版现象，特别是高光部位的小网穴更容易发生堵塞，造成印品上小网点丢失。虽然通过调节刮刀位置或干燥箱热风可以缓解或减少此类问题酌发生，但并不是总能奏效。 因此，许多操作人员不得不采取向油墨中添加慢干性溶剂（如二甲苯、丁酮、丁酯等）的做法。这些慢干性溶剂的沸点较高，必须要掌握好添加量，否则就可能埋下溶剂残留酌隐患。

化学药物残留溶剂研究的技术指导原则

指导原则编号： 【H】G P H7-1化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 二OO五年三月

目 录 一、概述 (1) 二、基本内容 (2) (一)残留溶剂研究的基本原则 (2) 1、确定残留溶剂的研究对象 (2) 2、确定残留溶剂时需要考虑的问题 (2) 3、残留溶剂分类及研究原则 (4) (二)研究方法的建立及方法学验证 (6) 1、研究方法的建立 (6) 2、方法学验证 (8) (三)研究结果的分析及质量标准的制定 (9) 1、残留溶剂表示方法 (9) 2、质量标准制定的一般原则及阶段性要求 (10) (四)需要关注的几个问题 (12) 1、附录中无限度规定和未收载的有机溶剂 (12) 2、未知有机挥发物 (12) 3、多种有机溶剂综合影响 (13) 4、中间体的残留溶剂 (13) 5、制剂工艺对制剂残留溶剂的影响 (14) 6、辅料残留溶剂的研究及对制剂的影响 (14) 三、参考文献 (14) 四、附录 (16) 五、著者 (17)

化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 一、概述 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。 本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。本指导原则总结了对残留溶剂问题的一般认识，旨在帮助药物研发者科学合理的进行残留溶剂方面的研究，也为药物评价者提供参考。 考虑到残留溶剂研究涉及的范围比较广泛，本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。药物研发者可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。

欧洲药典2.4.24残留溶剂的鉴定及控制

残留溶剂的鉴定和控制 在本章下描述的测试程序可能适用于以下几种情况： （1）原料药、辅料以及制剂中的大多数未知一类和二类溶剂的鉴定。 （2）原料药、辅料以及制剂中的一类和二类溶剂的限度测试。 （3）对于限度大于1000ppm的二类溶剂以及三类溶剂的定量测试。 一类、二类及三类溶剂在5.4残留溶剂里面都列出来了。 样品配制的三种溶剂以及顶空进样的色谱系统条件都在本章中进行了描述。本章中规定了两个色谱系统，但是系统A是优先推荐的，系统B是用于确证同一性而使用的。样品配制程序的选择主要是根据样品本身的溶解度以及需要控制的溶剂类别来确定的。 下面几种溶剂不适合用顶空进样测定：甲酰胺、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮以及环丁砜。其他合适的程序可以用于这些溶剂的测定。 当一种方法被用于定量控制原料药中的残留溶剂，必须进行验证。 测试程序：使用顶空进样气相色谱法进行测量。 样品制备方法1：该方法主要用于易溶于水系统的残留溶剂的测定。 样品溶液（1）将0.200g样品溶于水中，用水稀释至20ml。 样品制备方法2：该方法主要用于难溶于水系统的残留溶剂的测定。 样品溶液（2）将0.200g样品溶于DMF中，用DMF稀释至20ml。 样品制备方法3：该方法主要用于控制N，N-二甲基乙酰胺以及N，N-二甲基甲酰胺的测定。 样品溶液（3）将0.200g样品溶于1,3-二甲基-咪唑啉酮中，用1,3-二甲基-咪咪唑啉酮稀释至20ml。 某些情况下，以上的几种样品配制方法都不适用的时候，所选择的样品配制方法以及顶空条件必须证明是合适的。 溶剂溶液（a）取1.0ml一类溶剂标准品，加9mlDMSO，用水稀释至100ml。取1.0ml至10.0ml水中。 相关溶液包括以下几种：苯：2ppm，四氯化碳：4ppm，1,2-二氯乙烷：5ppm，1,1-二氯乙烷：8ppm，1,1,1-三氯乙烷：10ppm。

残留溶剂顶空分析报告方法验证方案设计模版2

方案批准 注：在方案批准部分签字表明签字者同意方案中规定的检测项目检测方法和记录要求。在执行本方案的过程中可能会出现影响严格执行本方案的偏差，对较小的偏差将通过偏差报告的形式来解决，对于关键性偏差，如对方法的调整、对参数或接受标准的调整必须制定出增补方案并按照原方案批准程序得到批准才能进行。所有的偏差报告和增补方案必须在提交验证报告供批准时一同提交。

目录 1.概述 (3) 2.参考资料 (4) 3. 职责 (4) 4. 色谱系统及色谱条件 (4) 5. 器材与试剂 (5) 6. 验证试验 (5) 6.1系统适应性 (5) 6.2专属性 (6) 6.3耐用性 (7) 6.4定量限 (8) 6.5检测限 (8) 6.6线性与围 (8) 6.7准确度 (9) 6.8精密度 (11) 7.再验证周期 (12) 8.偏差及纠正措施 (13) 9.最终审核和批准 (13) 药品残留溶剂顶空分析方法草案 (14)

1.概述 1.1根据ICH对药品中残留溶剂含量的要求及盐酸噻氯匹定生产工艺，必须控制盐酸噻氯匹定生产工艺中使用到的溶剂乙醇、丁酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的残留量。限度分别为：乙醇≤5000ppm、丁酮≤5000ppm、甲苯≤890ppm、DMF≤880ppm。 1.2分析方法草案见附件。 1.3本分析方法属于杂质定量分析，因此需要验证的项目有：系统适应性、专属性、线性、 准确度、检测限、定量限、精密度、耐用性，具体参数及接受标准要求见下表：

2.参考资料 ICH Q3C (R3), November 2005. ICH Q2 (R1), November 2005. <467> Residual Solvents, United States Pharmacopoeia 31, November 2007. <20424> Residual Solvents, European Pharmacopoeia 6.0, June 2007. 3. 职责 4.1色谱系统

气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量

验证性实验 实验二十五 气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量 一、目的要求 1.掌握内标法、外标法计算杂质含量。 2.熟悉气相色谱-氢火焰离子化检测器法（GC-FID ）测定原料药中残留有机溶剂的方法。 3.熟悉气相色谱仪的工作原理和操作方法。 4.了解顶空气相色谱仪的作用原理。 二、仪器与试药 气相色谱仪（弱极性或中等极性气相色谱柱，1～5μL 微量注射器） 甲醇 乙腈 二 氯甲烷 三氯甲烷 丙酮 正丙醇 地塞米松磷酸钠原料药 三、实验方法 1.地塞米松磷酸钠（Dexamethasone Sodium Phosphate ）中甲醇和丙酮的检查 （1）色谱条件 色谱柱：3% OV-17 玻璃柱，柱长 2m ，内径 3mm ；检测器：FID ；柱温：50℃；气化室温度：120℃；检测器温度：140 ℃；载气：N 2；流速：30mL/min ；空气：0.5 kg/cm ；灵敏度：102；进样量：2μL 。 （2）溶液制备与测定 精密量取甲醇 10μL （相当于 7.9mg ）与丙酮 100μL （相当于 79mg ）， 置 100mL 量瓶中，精密加 0.1%（mL/mL ）正丙醇（内标物质）溶液 20mL ，加水稀释至 刻度，摇匀，作为对照溶液；另取本品约 0.16g ，精密称定，置10mL 量瓶中，精密加入上述内标溶液 2mL ，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取上述溶液，照气相色谱法，按正丙醇计算的理论板数应大于700。含丙酮不得过 5.0%（g/g ）， 并不得出现甲醇峰。 （3）计算 按下式计算定量校正因子（f ）和检品中丙酮的含量（g/g ）： A /A /C f C 正丙醇正丙醇甲醇甲醇 校正因子（）＝ 2.顶空气相色谱法测定有机溶剂甲醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷 （1）色谱条件 色谱柱：HP-5 毛细管柱（5% phenyl methyl siloxane, 30m×0.25mm ）；柱温：45℃；气化室温度：180℃；检测室温度：200℃ (FID)；氢气流速：40 mL·min －1；空气：450 mL· min －1，氮气：1mL·min －1；分流比：31?；样品液：90℃，加热10min ，（自动）顶空进样。 （2）溶液制备 （ⅰ）取甲醇100μL ，乙腈30μL ，二氯甲烷10μL ，三氯甲烷10μL ，分别加无有机物的水至 100mL ，作为定位溶液。 （ⅱ）另取上述同样量有机溶剂，混合，加无有机物的水至 100.0mL ，作为有机残留溶剂的限度试验对照溶液。取1mL 对照溶液，加水至 100.0 mL ，测定有机溶剂的检测限。 （ⅲ）取某药物约 0.3g ，精密称定，加 3.0mL 无有机物的水使溶解[如果样品在水中不溶，可用适当浓度的二甲基甲酰胺（DMF ）水溶液溶解样品]，作为供试品溶液。 （3）分离度与系统适用性试验 取定位溶液在上述色谱条件下测定，记录色谱图和保留时间。取对照溶液重复进样，计算各成分峰的分离度、柱效及色谱峰面积的相对标准差。另取对照溶液的稀释溶液进样，计算药物中各有机溶剂的检测限。参照下列表格式记录各色谱参数：

Q3C：杂质残留溶剂的指导原则

杂质： 残留溶剂的指导原则 页脚内容1

1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。 表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应 页脚内容2

各国溶剂残留限量

usp[467] 有机挥发性杂质 残留溶剂限度 残留溶剂：不得残留 Ⅰ级已知人体实验致癌物质；强烈疑似人体实验致癌物 质；环境危害物质 残留溶剂：应在限度内 Ⅱ级动物实验非生殖毒性（遗传）；动物实验致癌物质或其它可能的非可逆致病因子；产生毒性如神经毒性或致畸性；其它疑似重大但可逆毒性 残留溶剂：低潜在毒性溶剂 Ⅲ级对人体存在低毒性溶剂；无人体摄入量规定（注：Ⅲ级残留溶剂 PDEs上限为≥ 50mg/天） 表 1 Ⅰ级残留溶剂 溶剂浓度限度（ ppm）不良反应 苯2致癌物四氯化碳4中毒和外周脑组织损害1，2- 二氯乙烷5中毒 1，1- 二氯乙烷8中毒 1，1，1- 三氯乙烷1500环境危害 Ⅱ级残留溶剂 表 2 Ⅱ级残留溶剂 溶剂PDE（mg/天）浓度限度（ ppm） 乙腈 4.1410 氯苯 3.6360 氯仿0.660 环己烷38.83880 1，2- 二氯乙烯18.71870 1，2- 二甲氧乙烷 1.0100 N，N-二甲基乙酰胺10.91090 N，N-二甲基甲酰胺8.8880 1，4- 二氧六环 3.8380 2- 乙氧基乙醇 1.6160 乙二醇 6.2620 甲酰胺 2.2220 己烷 2.9290 甲醇30.03000 2- 甲氧基乙醇0.550 甲基丁基（甲）酮 0.550 2- 己酮 甲基环己烷11.81180

二氯甲烷 6.0600 N-甲基吡咯烷酮 5.3530硝酸甲烷0.550 吡啶 2.0200环丁砜 1.6160四氢呋喃7.2720 1，2，3，4- 四氢化萘 1.0100甲苯8.9890三氯乙烯0.880 二甲苯 *21.72170 *通常含有 60%间- 二甲苯， 14%对 - 二甲苯， 9%邻- 二甲苯和 17%乙苯 Ⅲ级残留溶剂 表 3Ⅲ级残留溶剂 （GMP或其它原料药、赋形剂和药物制剂质量标准规定） 醋酸庚烷 丙酮乙酸异丁酯 苯甲醚乙酸异丙酯 正丁醇乙酸甲酯 2- 丁醇3- 甲基 -1- 丁醇 乙酸丁酯甲基乙基酮 叔丁基甲基醚甲基异丁基酮 异丙基苯2- 甲基 -1- 丙醇 二甲基亚砜戊烷 乙醇1- 戊醇 乙酸乙酯1- 丙醇 乙醚2- 丙醇 甲酸乙酯乙酸丙酯 甲酸 表 4其它残留溶剂 （缺乏足够的毒物学方面的资料） 1， 1- 二乙氧基丙烷甲基异丙基酮 1， 1- 二甲氧基甲烷甲基四氢呋喃 2， 2- 二甲氧基丙烷溶剂己烷 异辛烷三氯醋酸 异丙醚三氟醋酸 除另有规定外，样品中残留的有机挥发性杂质不得超过下表中规定限度：有机挥发性杂质限度（μ g/g ） 氯仿60 1，4- 二氧杂环己烷380 二氯甲烷600 三氯乙烷80

残留溶剂分析方法验证方案

***产品残留溶剂分析方法验证方案 20**年**月

验证方案的起草与审批 方案实施日期：

目录 1.验证目的 (4) 2.方法简介与确认范围 (4) 3.标准品、供试品 (4) 4.风险评估 (4) 5.验证的可接受标准 (5) 6.验证步骤 (6) 6.1系统适应性 (6) 6.2专属性 (6) 6.3定量限与检测限 (7) 6.4线性 (7) 6.5准确度 (8) 6.6精密度 (9) 6.7范围 (9) 6.8耐用性 (9) 6.9样品测定 (10) 7.偏差 (10) 8.风险的接收与评审 (10) 9.再验证 (10) 10.确认结果评审和结论 (10) 11.更改历史 (10) 12. 附录 (10)

1.验证目的 根据法规的要求，分析方法应进行验证，证明采用的方法适合于相应的检测要求。 这个验证方案的目的是为验证提供具体方法参数、可接受标准和研究步骤。 2.方法简介与确认范围 ***产品生产过程中用到有机溶剂乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃，为了准确测定溶剂在成品中的残留量，现对该测定方法进行验证，验证包括方法的专属性、检测限与定量限、线性、范围、准确度、精密度及耐用性。 3.标准品、供试品 3.1标准品 3.2供试品 4.风险评估 按照《质量风险管理规程》，质量控制部和质量管理部共同对分析方法进行了风险评

风险评估人： 评估日期： 5.验证的可接受标准

6.验证步骤 6.1系统适应性 精密称取乙醇200mg、丙酮200mg、二氯甲烷24mg、乙酸乙酯200mg、四氢呋喃28.8mg，置于已加入10ml二甲基亚砜的50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，作为对照溶液储备液；精密移取对照液储备液5ml，置于一100ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度；精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。同法配制6份，连续顶空进样，记录色谱图，相邻组份之间的分离度R均应不小于1.5，各组份峰面积的相对标准偏差(RSD A)均应不大于10%。 6.2专属性 a) 空白：精密移取二甲基亚砜5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，确定二甲基亚砜出峰位置，且溶剂对测定应无干扰。 b) 乙醇定位溶液：取乙醇约10mg，置于50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度(含乙醇约200μg/ml)；精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，确定乙醇出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚砜之间的分离度应不小于1.5。 c) 丙酮定位溶液：取丙酮约10mg，置于50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度(含丙酮约200μg/ml)；精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，确定丙酮出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚砜之间的分离度应不小于1.5。 d) 二氯甲烷定位溶液：取二氯甲烷约12mg，置于50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，移取1.0ml，置于10ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度(含二氯甲烷约24μg /ml)；精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，确定二氯甲烷出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚砜之间的分离度应不小于1.5。 e) 乙酸乙酯定位溶液：取乙酸乙酯约10mg，置于50ml量瓶中，加二甲基亚砜溶解并稀释至刻度(含乙酸乙酯约200μg/ml)；精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，确定乙酸乙酯出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚砜之间的分离度应不小于1.5。 f) 四氢呋喃定位溶液：取四氢呋喃约14.4mg，置于50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，移取1.0ml，置于10ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度(含四氢呋喃约28.8μg/ml)；精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，确定四氢呋喃出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚砜之间的分离度应不小于1.5。 i) 对照液：精密称取乙醇200mg、丙酮200mg、二氯甲烷24mg、四氢呋喃28.8mg、

ICH_Q3c_杂质：残余溶剂的指导原则(中文版)纯净版

杂质：残留溶剂的指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则
1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的 可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物， 它们在工艺中 不能完全除尽。 在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常 关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1） ，除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
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杂质：残留溶剂的指导原则
表中所列溶剂并非详尽无遗， 其他可能使用的溶剂有待日后补充 列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性 资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资 料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质） 或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者 符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、 赋形剂或制剂中所含残留溶剂． 因此， 当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也 只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性 地测定制剂， 但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制 剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制 剂可考虑不检查残留溶剂， 但如果计算结果高于建议水平则应进行检 测， 以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水 平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、 准赋形剂和准 制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如 30 天或更短） 使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同 的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录 2。
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残留溶剂的指导原则

杂质：残留溶剂的指导原则 1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。 表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则 （Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录2。 3．通则 3.1 根据危害程度对残留溶剂分类 “可耐受的日摄人量”（TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量”（ADI）是WHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接触量”（PDE）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的ADI混淆。 本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1，根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类； （1）第一类溶剂：应避兔的溶剂 为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 （2）第二类溶剂。应限制的溶剂 非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性）的试剂。 可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。 （3）第三类溶剂：低毒性溶剂 对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的PDE为每天50mg或50mg以上。 3.2 建立接触限度的方法 用于建立残留溶剂的PDE方法见附录3。用于建立限度的毒理数据的总结见Pharmeuropa，Vol . 9，No . l，Suplement，April 1997. 3.3 第二类溶剂限度的选择方法 制定第二类溶剂的限度时有两种选择。 方法1: 使用表 2中以 ppm为单位的浓度限度，假定日给 药量为10g，以方程(1)计算。 方程(1) C(ppm)= PDE：mg／天剂量：g／天 这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。因此，这一方法可用于日剂量未知或未定的情况、只要在处方中所有的赋形剂和原料药都符合方法1给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。只要日剂量不超过10g，就无须进一步计算。服用剂量超过 10g／天，应考虑用方法 2。 方法2：制剂中的每一种成分不必符合方法1的限度。药物中允许的残留溶剂限度水平，可根据表2中 PDE mg／天及已知最大日剂量，用方程（1）来计算。只要证明已降低至实际最低水平，便可以认为这种限度是可接受的、该限度能说明分析方法的精度、生产能力和生产工艺的合理变异，并能反映当前生产的标准水平。 应用方法2时可将药物制剂的每种成分中残留溶剂叠加起来，每天的总溶剂量应低于PDE给定的值。 下面举例说明如何用方法l和2来考虑制剂中的乙睛限度。乙睛的允许日接触量是4.1 mg／天，因此由方法1算出限度是

各国溶剂残留限量剖析

USP[467]有机挥发性杂质 残留溶剂限度 Ⅰ级需避免的溶剂 已知人体实验致癌物质； 强烈疑似人体实验致癌物质；环境危害物质 Ⅱ级需被限制的溶剂 动物实验非生殖毒性（遗传）；动物实验致癌物质或其它可能的非可逆致病因子；产生毒性如神经毒性或致畸性； 其它疑似重大但可逆毒性 Ⅲ级具有低潜在毒性溶剂 对人体存在低毒性溶剂；无人体摄入量规定（注：Ⅲ级残留溶剂PDEs上限为≥50mg/天） 表1 Ⅰ级残留溶剂 溶剂浓度限度（ppm）不良反应 苯 2 致癌物四氯化碳 4 中毒和外周脑组织损害1，2-二氯乙烷 5 中毒 1，1-二氯乙烷8 中毒 1，1，1-三氯乙烷1500 环境危害 Ⅱ级残留溶剂 表2 Ⅱ级残留溶剂 溶剂PDE（mg/天）浓度限度（ppm） 乙腈Acetonitrile 4.1 410 氯苯Chlorobenzene 3.6 360 氯仿Chloroform0.6 60 环己烷Cyclohexane38.8 3880 1，2-二氯乙烯 1,2-Dichloroethene 18.7 1870 1，2-二甲氧乙烷 1.0 100 N，N-二甲基乙酰胺 N,N-Dimethylacetamide 10.9 1090 N，N-二甲基甲酰胺 N,N-Dimethylformamide 8.8 880 1，4-二氧六环 1,4-Dioxane 3.8 380 2-乙氧基乙醇 1.6 160 乙二醇Ethylene glycol 6.2 620 甲酰胺Formamide 2.2 220

己烷Hexane 2.9 290 甲醇Methanol30.0 3000 2-甲氧基乙醇0.5 50 甲基丁基（甲）酮 0.5 50 2-己酮 甲基环己烷11.8 1180 二氯甲烷 6.0 600 N-甲基吡咯烷酮 5.3 530 硝酸甲烷0.5 50 吡啶 2.0 200 环丁砜 1.6 160 四氢呋喃7.2 720 1，2，3，4-四氢化萘 1.0 100 甲苯8.9 890 三氯乙烯0.8 80 二甲苯* 21.7 2170 *通常含有60%间-二甲苯，14%对-二甲苯，9%邻-二甲苯和17%乙苯 Ⅲ级残留溶剂 表3 Ⅲ级残留溶剂 （GMP或其它原料药、赋形剂和药物制剂质量标准规定） 醋酸Acetic acid 庚烷Heptane 丙酮Acetone 乙酸异丁酯 苯甲醚乙酸异丙酯 正丁醇乙酸甲酯 2-丁醇3-甲基-1-丁醇 乙酸丁酯甲基乙基酮 叔丁基甲基醚甲基异丁基酮 异丙基苯2-甲基-1-丙醇 二甲基亚砜戊烷 乙醇1-戊醇 乙酸乙酯1-丙醇 乙醚2-丙醇 甲酸乙酯乙酸丙酯 甲酸 表4 其它残留溶剂 （缺乏足够的毒物学方面的资料） 1，1-二乙氧基丙烷甲基异丙基酮 1，1-二甲氧基甲烷甲基四氢呋喃 2，2-二甲氧基丙烷溶剂己烷 异辛烷三氯醋酸 异丙醚三氟醋酸除另有规定外，样品中残留的有机挥发性杂质不得超过下表中规定限度：

EP残留溶剂

Identification and control residual solvents (残留溶媒的定性与控制) The test procedures described in this general method may be used: 基本方法中描述的步骤可能用的到： 1）当残留溶媒为不可知时，主要是第一类、第二类残留溶媒在(an active substance,excipient or medicinal product)活性中间体（原料药），赋形剂，医药产品中的定性。 2）第一类、第二类溶媒在(an active substance,excipient or medicinal product)活性中间体（原料药），赋形剂，医药产品中的限度检测。3）当第二类溶媒限度超过1000ppm（0.1%）的定量检测，或者当需要时第三类溶媒的定量检测。 第5.4章列出第一、二、三类残留溶媒 3种溶剂用于样品制备和顶空进样条件选择。 2种色谱体系体系A更合适而体系B常用于定性分析。样品制备过程取决于被检测物的溶解性和一定程度上的残溶的控制。 下列残留溶媒不宜用顶空进样检测： 2-乙氧基乙醇（2-ethoxyethanol）、2-甲氧基乙醇（2-methoxyethanol）、乙二醇(ethylene glycol)、甲基吡咯烷酮（NMP）(N-methylpyrrolidone)、环丁砜(sulfolane) 用其他合适的方法来控制这类残留溶媒。 当一种方法用于定量控制某种物质里的残留溶媒，必须对它进行

验证。 方法、步骤（PROCEDURE） 静态顶空气相色谱法检测（2.2.28） 样品制备1. 用于水溶性的物质里的残留溶媒控制。 样品溶液（1）用水(water R)溶解0.200g被测物并用它稀释到20.0ml。 样品制备2. 用于不容于水的物质里的残留溶媒控制。 样品溶液（2）用DMF溶解0.200g被测物并用它稀释到20.0ml。 样品制备 3 用于当确定或怀疑被测物质里含有N,N-二甲基乙酰胺N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种时的残留溶媒的控制。 样品溶液（3）用DMI溶解0.200g被测物并用它稀释到20.0ml。 有时以上所列样品制备方法不太适合，这时选择溶剂用于制备样品溶液和使用静态顶空，一定要验证它的适用性。 溶媒溶液 溶媒溶液（a）取1.0ml第一类残留溶媒（CRS）加9ml二甲亚砜，并用水(water R)稀释到100.0ml，用水稀释上述溶液 1.0ml到100.0ml。再用水稀释上述溶液1.0ml到100.0ml。 对照溶液限度如下： 苯：2ppm 四氯化碳：4ppm 1,2-二氯乙烷：5ppm

药物中常见残留溶剂及其限度

四、附录 16

1、残留溶剂表示方法 1.1允许日接触量 允许日接触量（permitted daily exposure, PDE）是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。某一具体有机溶剂的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。部分有机溶剂的PDE 值见附录。由于国内目前尚未对此有系统的研究，附录中所列出的数据均是参考ICH残留溶剂研究指导原则中的数据。 1.2浓度限度 在PDE 表示方法的基础上，为了更加便于计算，引入了浓度限度（％）表示方法，其计算公式为浓度限度（％）＝PDE（mg/天）9 /（1000×剂量（g/天））×100％，其中剂量初步定为10g/天。部分有机溶剂的浓度限度见附录。 1.3两种表示方法的比较 以上两种表示方法在残留溶剂研究中均可行，但需要指出的是，PDE值是绝对值，也就是说无论原料药、辅料和制剂，只要能明确各成分的溶剂残留量，以PDE值来计算是很精确的；而对于某一具体制剂来说，由于很难确定处方中各活性成分和各辅料的残留溶剂水平，因此以浓度限度来计算更为简便，只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计算。综合以上情况并考虑目前国内的实际情况，由于大多数药物的日摄入量不会超过10g（包括活性成分和辅料），浓度

限度表示方式是目前更为简便可行的。当然，在某些原料、辅料或制剂的残留溶剂不符合浓度限度时，可根据实际测定的各种残留溶剂量及用法用量计算实际日接触量，并与PDE值比较，如符合限量要求则也属可行。 此外，虽然本指导原则采用浓度限度的表示方式，但由于PDE 值的精确性，药物研发者可采用适当的PDE 值的方式进行残留溶剂研究。

残留溶剂的指导原则

残留溶剂的指导原则 1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。 表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录2。 3．通则 3.1 根据危害程度对残留溶剂分类 “可耐受的日摄人量”（TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量”（ADI）是WHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接触量”（PDE）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的ADI混淆。 本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1，根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类； （1）第一类溶剂：应避兔的溶剂 为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 （2）第二类溶剂。应限制的溶剂 非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性）的试剂。 可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。

残留溶剂检查方法研究

原料药或制剂中有机溶剂的残留量一般要求控制在几个至几千个ppm之间，属于微量或痕量测定，与常量测定有着不同的特点。残留溶剂检查方法的选择对测定结果有着重要的影响，有时采用不同的方法测定同一个样品会得到截然不同的结果。 通过对最近一段申报资料的审评，经常发现在残留溶剂的检查方法尚不合理的情况下，若样品的色谱图中未出现溶剂峰，也未经其它系统验证，研究者就简单地作出样品无该溶剂残留的结论，进而不将其残留定入质量标准，药检所也不再进行复核。针对这种情况，从审评的角度出发，就如何评价残留溶剂检查方法的合理性谈自己的一些认识，与各位业内同仁交流。 有机残留溶剂检查一般采用气相色谱法，评价色谱系统的适用性和方法学验证资料遵循与液相色谱方法评价相同的原则，不再赘述。与液相方法不同的是，气相色谱有多种进样方式，残留溶剂检查常用直接进样法或顶空进样法。针对这两种进样方法不同的特点，评价方法合理性的要点应有所不同。对于直接进样法，应着重评价方法的灵敏度和重复性。目前已普遍用毛细管柱取代填充柱，因为毛细管柱的柱效高，其灵敏度也较填充柱大为提高。但由于毛细管柱直接进样的体积小，一般仅几微升，即使提高供试溶液的浓度，对于测定限量极低的溶剂（如：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等）及对FID检测器响应低的溶剂（如：含氯的溶剂），其检测限一般接近或高于限量，灵敏度难以满足测定的需要。测定此类溶剂最好采用顶空进样法，对含卤素的溶剂可改用电子捕获检测器（ECD）。进样量小也易造成进样重复性差，采用内标法较外标法的结果更为准确。 顶空进样法是将大量样品中的残留溶剂富集在顶空瓶上层的气体中，对绝大多数有机溶剂而言，灵敏度较直接进样法大为提高，但顶空进样系统中存在气液两相的平衡问题，对结果准确性的影响因素增多。评价方法是否合理，应着重关注以下三个方面：1）顶空条件：顶空瓶的平衡温度和时间是最重要的参数，根据溶解样品的溶剂和待测溶剂的不同性质，达到气液平衡所需的温度和时间可能不同，应有试验数据作为选择的依据，但在申报资料中一般都未提及。判断顶空条件是否适用，一般的规律是：顶空瓶的平衡温度应低于溶解样品所用溶剂的沸点10℃以下，能满足检测灵敏度即可；对于沸点过高的溶剂，如DMF、DMSO、聚乙二醇等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，不适宜采用顶空法；顶空瓶的平衡时间一般应为30至60分钟，才能保证气液两相达到稳态平衡。 2）供试品和对照品是否平行：由于供试品和对照品的液体部分状态不完全一致而造成的基质效应会直接影响到结果的准确性。采用标准加入法可以消除基质效应，但目前在国内的申报资料中较少见到，其原因可能是方法较为繁琐，且需要消耗大量的样品，对新药研发初期样品量较少的情况或一些贵重的药品不太适用。如果申报资料中提供了回收率数据，就容易判断基质效应的大小，但由于目前对此没有强制要求，大多数资料都未对回收率进行研究。因此在评价方法时，至少应要求对照品和供试品采用相同的溶剂溶解，且液体部分的体积应完全一致。 3）重复性：由于顶空进样法存在气液平衡和气体进样的问题，粗放度较大，中国药典2005年版的要求是：内标法连续五次进样的相对标准偏差小于5％，外标法的相对标准偏差小于10％；欧洲药典则要求相对标准偏差小于15％，因此重复性应密切关注。 此外，无论是直接进样或顶空进样，都应尽量使供试液中的样品完全溶解，否则当残留溶剂被包裹在样品晶格中时就不能被检测出来，可能造成结果与实际情况完全不符。对溶解性差的样品，可采用不挥发性酸或碱的溶液、高沸点的有机溶剂、混合溶剂等来溶解样品，即使样品在加热的条件下可能被破坏，只要待测的残留溶剂不被破坏（如：测定酯类溶剂不